Aus der Urologischen Klinik des Marienhospitals Herne -Universitätsklinikder Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med.

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1 Aus der Urologischen Klinik des Marienhospitals Herne -Universitätsklinikder Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Joachim Noldus Externe Validierung dreier gängiger Vorhersagemodelle für das Prostatakarzinom Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Martin Simon Diedrich aus Adenau 2010

2 Dekan: Prof. Dr. med.gert Muhr Referent: Prof. Dr. med. Joachim Noldus Korreferent: Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel Tag der Mündlichen Prüfung:

3 Diedrich, Martin Simon Externe Validierung dreier gängiger Vorhersagemodelle für das Prostatakarzinom Abstract: Problem: Zur präoperativen Abschätzung des lokalen Tumorstadiums des Prostatakarzinoms existieren verschiedene Vorhersagemodelle, die in Zentren entwickelt wurden und weltweiten Einsatz finden. Drei dieser gängigen Vorhersagemodelle (Partin AW et al.: Urology 2001; 58: , Ohori M et al.: J Urol : , Graefen M et al.: J Urol : ) werden in der hier vorgelegten Arbeit auf ihre Validität an der Herner Prostatektomieserie überprüft. Außerdem wurde eine Validierung der Subgruppen extern entnommen und befundete Biopsien und PSA-Werte sowie der intern entnommen durchgeführt. Methode: Zwischen dem und wurden im Marienhospital Herne, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum, 1276 Patienten bei PCA einer radikalen, retropubischen Prostatektomie unterzogen. Nach Anwendung von Ausschlusskriterien konnten für das Vorhersagemodell nach Partin 1000, für das nach Ohori 1043 und für das Graefen 843 Datensätze in die Auswertung eingeschlossen werden. Die Validierung der Vorhersagemodelle erfolgte durch Berechnung der Area Under the Curve (AUC) der Receiver Operator Characteristic Curve (ROC). Kardinal skalierte Variablen wurden mit Hilfe des T-Tests verglichen, nominal und ordinal skalierte mit dem Chi-Quadrat-Test. Ergebnis: Die AUC des Gesamtkollektivs für das Modell nach Partin für die Vorhersage des organbegrenzten Wachstums (OC) lag bei 0,73 (Eigenbiopsie: 0,72, Fremdbiopsie 0,73), für die der extrakapsulären Ausbreitung (ECE) bei 0,72 (0,71, 0,72) und für die der Samenblaseninvasion bei 0,82 (0,78, 0,84). Die AUC für das Modell nach Ohori (ECE) lag bei 0,85 (0,87, 0,84) und für das Modell nach Graefen (OC) bei 0,72 (0,74, 0,71). Diskussion: Alle untersuchten Vorhersagemodelle erreichten in der hier vorgelegten Arbeit eine AUC von mindestens 0,7 und sind somit als valide anzusehen. Damit ist ein verantwortungsvoller Einsatz der Modelle im Rahmen der präoperativen Planung möglich. Korrespondierend zu den Ergebnissen anderer Autoren erreicht das Nomogramm nach Ohori die höchste prädiktive Genauigkeit.

4 Meiner Familie gewidmet

5 Inhaltsverzeichnis: 1 Einleitung Epidemiologie des Prostatakarzinoms Diagnostik des Prostatakarzinoms Digitorektale Untersuchung (DRU) Prostataspezifisches Antigen (PSA) Transrektale Prostata Sonographie (TPS) Computertomographie/Kernspintomographie (CT/MRT) Histologie des Prostatakarzinoms Gleason-Grading WHO-Grading Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms radikale Prostatovesikulektomie Strahlentherapie Active Surveillance Risikovorhersagemodelle Fragestellung, Material und Methode Fragestellung primäre Fragestellung sekundäre Fragestellung Material und Methode Ergebnisse Patientenkollektiv Ausschlusskriterien präoperative Daten Berechnung der Wahrscheinlichkeiten der jeweils vorhergesagten Ereignisse nach den Vorhersagemodellen Postoperative Daten Vergleich des Gleason-Gradings der Biopsie mit dem der endgültigen Histologie Validierung der Vorhersagemodelle Partin-Tabelle Nomogramm nach Ohori

6 3.2.3 CART-Analyse nach Graefen Diskussion Präoperative Daten postoperative Daten Beantwortung der primären Fragestellung Validierung der Partin-Tabellen Validierung des Ohori-Nomogramms Validierung der CART-Analyse nach Graefen Zusammenfassung der Validierungen Beantwortung der sekundäre Fragestellung Validierung der Partin-Tabellen nach Biopsieherkunft Validierung des Ohori-Nomogramms nach Biopsieherkunft Validierung der CART-Analyse nach Biopsieherkunft Zusammenfassung der Validierungen nach Biopsieherkunft Zusammenfassung Literaturverzeichnis

7 Abkürzungsverzeichnis: AUC CT ct DRU ECE G Gy HDR Area Under the Curve Computertomographie klinischen Stadium nach TNM digitorektale Tastuntersuchung Extracapsular Extention Grading nach TNM Gray Hoch-Dosis-Brachytherapie ICD-10 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems der WHO in der 10. Version LDR max. min. MRT OC PCA pn PSA pt ROC RRP Niedrig-Dosis-Brachytherapie maximal mindestens Magnetresonanztomographie Organ Confined Prostatacarcinom Lymphknotenstatus nach TNM Prostataspezifisches Antigen pathologische Stadium nach TNM Receiver Operating Characteristic radikale retropubische Prostatovesikulektomie SEED radioktive Partikel, die im Zielorgan verbleiben SV TNM TPS Samenblaseninvasion Classification of Malignant Tumours nach UICC transrektale Sonographie der Prostata TUR-P transurethrale Resektion der Prostata WHO World Health Organization 3

8 Tabellenverzeichnis: Tabelle 1: Serum-PSA altersadjustiert...7 Tabelle 2: Grad I-III der WHO-Klassifikation...11 Tabelle 3: TNM-Klassifikation nach UICC Tabelle 4: Ausschlusskriterien für das jeweilige Vorhersagemodell...23 Tabelle 5: Verteilung Eigen-/Fremdbiopsien...23 Tabelle 6: Verteilung Alter und PSA präoperativ...24 Tabelle 7: Verteilung PSA in Gruppen...24 Tabelle 8: Verteilung klinisches Stadium (ct) und Gleason-Score präoperativ...25 Tabelle 9: Verteilung pathologisches Stadium (pt) postoperativ...30 Tabelle 10: Tumorvolumina in ml...30 Tabelle 11: Kapselstatus für Ohori...30 Tabelle 12: Kapselstatus für Graefen...31 Tabelle 13: Vergleich des Gleason-Gradings der Biopsie mit dem der endgültigen Histologie...31 Tabelle 14: AUC Partin...32 Tabelle 15: AUC Ohori...34 Tabelle 16: AUC Graefen...35 Abbildungsverzeichnis: Abbildung 1: Zonale Gliederung der Prostata nach McNeal...9 Abbildung 2: Schematische Darstellung des Gradings nach Gleason des PCA...10 Abbildung 3: Intermediate Model nach Ohori...20 Abbildung 4: CART-Analyse nach Graefen...20 Abbildung 5: Wahrscheinlichkeitsverteilung OC nach Biopsieherkunft Partin...27 Abbildung 6: Wahrscheinlichkeitsverteilung ECE nach Biopsieherkunft Partin...27 Abbildung 7: Wahrscheinlichkeitsverteilung SV nach Biopsieherkunft Partin Abbildung 8: Wahrscheinlichkeitsverteilung für ECE nach Biopsieherkunft Ohori.28 Abbildung 9:Wahrscheinlichkeitsverteilung für OC nach Biopsieherkunft Graefen29 Abbildung 10: ROC-Kurve Partin OC Gesamtkollektiv...32 Abbildung 11:ROC-Kurve Partin ECE Gesamtkollektiv...33 Abbildung 12: ROC-Kurve Partin SV Gesamtkollektiv...33 Abbildung 13: ROC-Kurve Ohori ECE Gesamtkollektiv...34 Abbildung 14: ROC-Kurve Graefen OC Gesamtkollektiv

9 1 Einleitung Das Prostatakarzinom (PCA) ist in Deutschland die häufigste maligne Erkrankung des Mannes [16]. Dabei ist insbesondere bei der Therapieoption der radikalen Prostatovesikulektomie das genaue Wissen um die lokale Ausbreitung des Tumors von Bedeutung. Mit diesem Wissen kann gegebenenfalls die Indikation zum Erhalt der Nervi erigentes gestellt werden und somit unter Wahrung des onkologischen Ergebnisses ein Beitrag zum Erhalt der Kontinenz [13] und der erektilen Funktion [9] erfolgen. Da das Prostatakarzinom bildgebenden Maßnahmen nur eingeschränkt zugänglich ist, wurden verschiedene Vorhersagemodelle entwickelt, um das Tumorstadium vorherzusagen. Diese kombinieren verschiedene präoperative Parameter und errechnen eine Wahrscheinlichkeit für das lokale Tumorstadium. Drei gängige, auswärts an Zentren entwickelte Vorhersagemodelle sollen in der hier vorgelegten Arbeit auf ihre Validität am Herner Kollektiv überprüft werden. 1.1 Epidemiologie des Prostatakarzinoms In Deutschland stellt das PCA mit 22,3% aller bösartigen Tumoren die häufigste maligne Erkrankung des Mannes dar. Bei den zum Tode führenden Krebserkrankungen liegt das PCA mit 10,4% an dritter Stelle. Die Inzidenz dieser Erkrankung beträgt 120,7/ Individuen, die Mortalität 24,3/ Die Zahl der Neuerkrankungen in Deutschland liegt bei ca pro Jahr. Das mittlere Erkrankungsalter liegt etwas über dem 70 Lebensjahr bei einer 5-Jahres- Überlebensrate von ca. 82% [16]. Dabei ist aufgrund der immer größer werdenden Zahl der Teilnehmer an Früherkennungsuntersuchungen wie der Bestimmung des PSA-Wertes von einer weiteren Steigerung der Inzidenz des Prostatakarzinoms auszugehen [26]. 1.2 Diagnostik des Prostatakarzinoms Digitorektale Untersuchung (DRU) Die digitorektale Untersuchung stellt die wohl einfachste Untersuchungsmethode der Prostata dar. Vorteile dieser Methode sind die sofortige Verfügbarkeit und die geringen Kosten. Als nachteilig ist jedoch die hohe Untersucherabhängigkeit [46] und die Begrenzung der Untersuchung auf die periphere, dem Rectum 5

10 zugewandte Zone zu bewerten. Auch zeigte ein Vergleich des präoperativ durch einen Urologen festgestellten klinischen Stadiums im Sinne eines lokal begrenzten Tumorwachstums vor radikaler Prostatektomie und anschließender histologischen Aufarbeitung durch einen Pathologen eine Diskrepanz hinsichtlich der Tumorausdehnung. So wurde in einer Studie von Epstein [14] bei 565 Männern das Tumorwachstum in der DRU als lokal begrenzt eingeschätzt. In der histopathologischen Aufarbeitung lag in 52% der Fälle tatsächlich ein lokal begrenztes Geschehen vor, während in 31% bereits eine Kapselpenetration und in 17% eine Samenblasen- bzw. Lymphknotenbeteiligung festzustellen war. Trotzdem spielt die DRU eine wesentliche Rolle bei der PCA- Vorsorgeuntersuchung, da bis zu 25% der Männer mit einem bioptisch gesichertem PCA einen PSA-Wert von unter 4 ng/ml aufwiesen [8] und das Karzinom nur über den suspekten Tastbefund aufgefallen war. Auch fließt die Bewertung des Tastbefundes in die Operationsstrategie mit ein, da sie einen, wenn auch subjektiven, Eindruck über das lokale Tumorstadium bietet. In einer Metaanalyse von 14 Studien [24] wurde eine Sensitivität der DRU von 59% (Konfidenzintervall 51-67%), eine Spezifität von 94% (91-96%), ein positiver prädiktiver Wert von 28% (20-36%) und ein negativer prädiktiver Wert von 99% (98-99%) festgestellt. Die Stadieneinteilung erfolgt analog zur in Tabelle 3 aufgeführten UICC- Klassifikation und wird mit einem c vor dem festgestellten Tumorstadium gekennzeichnet. In allen drei hier untersuchten Vorhersagemodellen fließt der Tastbefund mit in die Berechnung ein Prostataspezifisches Antigen (PSA) Dem PSA kommt eine wesentliche Rolle bei der Diagnostik und Therapie des PCA zu. Es handelt sich um eine organspezifische Glykoprotein-Serin-Protease, die in den sekretorischen Prostatadrüsenzellen produziert wird und der Verflüssigung des Ejakulates dient [31]. Zu einem Anstieg der PSA-Konzentration im Serum kommt es beim Durchbruch der Gewebeschranke zwischen Drüsenlumina und Gefäßsystem. Ursächlich hierfür können sowohl ein PCA als auch verschiedene Manipulationen wie z.b. DRU, Katheterisierung oder Prostatabiopsie [47] sein. Daher ist es wichtig, vor 6

11 einer PSA-Bestimmung Manipulationen auszuschließen. Auch ist die Höhe des PSA-Wertes von der Prostatagröße abhängig. Da diese u.a. altersabhängig ist, wurden in Reihenuntersuchungen alterspezifische Grenzwerte für das PSA festgelegt (Tabelle 1) [35]. Tabelle 1: Serum-PSA altersadjustiert Alter in Jahren PSA in ng/ml unter 50 <2,5 50 bis 59 <3,5 60 bis 69 <4,5 70 bis 79 <6,5 Unterschiede zwischen den PSA-Werten ein und desselben Patienten können auch bei der Verwendung verschiedener Analyse-Kits auftreten, so dass ein PSA- Anstieg nur mit konsekutiven Messungen mit demselben Gerät bewertet werden kann. Insgesamt hat die PSA-Bestimmung den höchsten positiven prädiktiven Vorhersagewert für ein PCA, jedoch wird die alleinige PSA-Bestimmung ohne DRU nicht empfohlen, da 25% der Männer mit einem PCA einen PSA-Wert von unter 4 ng/ml aufweisen und der Tumor nur über die DRU auffällt [8]. Der PSA-Wert fließt in die drei hier untersuchten Vorhersagemodelle als Variable mit ein Transrektale Prostata Sonographie (TPS) Der transrektale Ultraschall der Prostata (TPS) stellt eine ergänzende Untersuchung zur DRU und PSA-Bestimmung im Rahmen der PCA-Diagnostik und des klinischen Stagings bei erfolgtem PCA-Nachweis dar. Der TPS alleine besitzt nicht genügend Aussagekraft zur Beurteilung einer Prostata auf PCA. So zeigten sich in einer Studie von Carter, dass die meisten der im TPS gefundenen, suspekten hypoechogenen Areale kein PCA waren. Außerdem konnten über 50% der nicht-palpablen PCA-Läsionen, die mindestens 1 cm groß waren, sonographisch nicht dargestellt werden [7]. Auch wurde in einer prospektiven Studie mit einem selektioniertem Patientengut (auffällige DRU: 17%, erhöhter PSA-Wert 46%, beide Parameter erhöht 35%) und einer Prävalenz von 100 bei 7

12 stanzbioptisch gesichertem Prostatakarzinom eine Sensitivität von 75% und eine Spezifität von 40% festgestellt [30]. Eine wesentliche Rolle kommt dem TPS jedoch bei der transrektalen Prostatabiopsie zu, mit der es möglich ist, eine genaue, systematische Biopsiestrategie zu verfolgen um damit eine möglichst hohe Detektionsrate zu erzielen [37] Computertomographie/Kernspintomographie (CT/MRT) Neben der transrektalen Ultraschallsonographie spielen weitere bildgebenden Verfahren eine untergeordnete Rolle in der Beurteilung des lokalen Stadiums des PCA. So ist die Computertomographie für die Diagnostik des lokalisierten PCA und zur Abklärung einer Lymphknotenmetastasierung ungeeignet, da keine karzinomtypischen Schwächungsänderungen von Röntgenstrahlen oder Kontrastmittelanreicherungen bestehen und die Lymphknotengröße ein wenig zuverlässiges Beurteilungskriterium ist [25, 49]. Auch ist eine Differenzierung mittels PET-CT zwischen einem PCA und einer chronischen oder akuten Prostatitis schwierig. Letztere zeigt eine dem PCA vergleichbares Cholin- Speicherverhalten [39]. Das MRT mit endorektaler Spule kann ggf. Hinweise für ein organüberschreitendes Wachstum des PCA geben. Diese aufwändige Methode hat jedoch noch keinen Einzug in die klinische Routine im Rahmen der erweiterten Diagnostik vor operativer Sanierung des PCA gefunden. Eine Sonderform des MRT, die MR-Spektroskopie, scheint Vorteile gegenüber dem normalen MRT zu haben. Bei dieser Untersuchung wird die Konzentration von Citrat und Cholin in der Prostata gemessen. Bei einem PCA sinkt die Citratkonzentaration durch die erhöhte Stoffwechselaktivität, während die Cholinkonzentration als Bestandteil der Zellmembran steigt. Dies führt zu charakteristischen MR-Signalen, die einen Hinweis auf ein PCA und dessen lokale Ausbreitung geben können [11, 42]. 1.3 Histologie des Prostatakarzinoms Das Prostatakarzinom entsteht in 98% der Fälle aus Drüsenepithel und ist damit ein Adenokarzinom. Plattenepithel- und Übergangsepithelkarzinome treten selten auf, haben ihren Ursprung meist im Urothel und infiltrieren in die Prostata. Ebenso 8

13 selten treten Sarkome auf, die ihren Ursprung im fibromuskulären Stroma der Prostata haben. Diese seltenen Tumore sind ebenso aggressiv wie schwer zu behandeln [22]. Das Adenokarzinom der Prostata entsteht meist in der peripheren Zone der Prostata (Abbildung 1). Beim klinischen T1c-Stadium ist in 85% der Fälle die Haupttumormasse in der peripheren Zone lokalisiert. In den restlichen Fällen ist der Tumor meist in der Transitionalzone lokalisiert [15]. Des weiteren liegt das Adenokarzinom der Prostata in etwa 85% der Fälle multifokal vor [6]. In Bezug auf das Grading des Prostatakarzinoms gibt es verschiedene Systeme, von denen sich letztendlich das Gleason-Grading durchgesetzt hat. Abbildung 1: Zonale Gliederung der Prostata nach McNeal (aus Facharztwissen Urologie, Springer Verlag, 1. Auflage, S. 413) Gleason-Grading Dieses Gradingsystem beruht auf der Architektur des Wachstumsmusters der Drüsen und nicht auf zytologischen Kriterien. Dabei werden das erst- und zweitdominante, gelegentlich auch das drittdominante Wachstumsmuster bei Präparaten der radikalen Prostatektomie (RRP) in Grade von 1-5 eingeteilt (Abbildung 2), wobei Grad 1 gut differenzierte, während Grad 5 schlecht differenzierte Wachstumsmuster darstellt. Diese werden dann beispielsweise als Gleason Grad 3+3 angegeben. Summiert man die Grade, ergibt sich die Gleason- Summe, in diesem Beispiel Gleason Summe 6 [17]. 9

14 Abbildung 2: Schematische Darstellung des Gradings nach Gleason des PCA (aus: Campbells Urology, 7th Edition, S 3028) Dieses Gradingsystem unterliegt einer subjektiven Begutachtung, zeigt jedoch trotzdem eine gute Reproduzierbarkeit zwischen uropathologischen Experten, während es bei nicht speziell ausgebildeten Pathologen zu Diskrepanzen hinsichtlich des Gradings kommt [1]. Leider zeigte sich jedoch im Vergleich zwischen den durch Stanzbiopsien gewonnenen Prostatamaterials und der endgültigen Befundung des Prostatektomiepräperates ein Undergrading der Biopsie [4]. Diesem Umstand kann durch eine ausgedehntere Biopsiestrategie mit mindestens zehn Biopsien entgegengewirkt werden [28]. In den drei hier untersuchten Vorhersagemodellen fließt das Gleason-Grading in unterschiedlicher Gewichtung mit ein WHO-Grading Das Grading des Prostatakarzinoms nach WHO-Kriterien wurde von Mostofi entwickelt (Tabelle 2) [33]. 10

15 Tabelle 2: Grad I-III der WHO-Klassifikation mit korrespondierendem Gleason Score nach TNM 2010 Grad I Hochdifferenziertes glanduläres Karzinom mit geringen Gleason 2-4 Kernatypien Grad II Wenig differenziertes glanduläres Karzinom mit mäßigen Gleason 5-6 Kernatypien Grad III Keine Drüsenstruktur mehr erkennbar, hohe Kernaplasie Gleason 7-10 Es bezieht neben der Differenzierung des Karzinoms auch die Kernaplasien mit in das Grading ein. Diese Einteilung hat sich in der Vergangenheit als gut reproduzierbar gezeigt [21]. Für das perioperative Management und die untersuchten Vorhersagemodelle spielt dieses Grading jedoch nur eine untergeordnete Rolle. 1.4 Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms Das Prostatakarzinom wird nach dem TNM-Sytem (Tabelle 3) klassifiziert [50]. Dabei wird zwischen klinischen, präoperativen Stadien und tatsächlichen, postoperativen Stadien unterschieden. Das klinische Stadium wird mit einem c, das pathologische mit einem p vor der jeweiligen Klassifikation gekennzeichnet. Insbesondere der präoperative Tastbefund der DRU wird mit Hilfe dieses Systems verschlüsselt und in die untersuchten Vorhersagemodelle eingebracht. 11

16 Tabelle 3: TNM-Klassifikation nach UICC 2010 Stadium Bedeutung lokales Tumorstadium T TX nicht zu beurteilen T0 kein Karzinom nachweisbar T1 Karzinom weder tastbar noch in der Bildgebung erkennbar T1a zufällig in entferntem Gewebe gefunden, max. 5% des Gewebes T1b zufällig in entferntem Gewebe gefunden, mind. 5% des Gewebes T1c Nachweis in Stanzbiopsie bei nicht tastbarem Tumor T2 Begrenzt auf die Prostata T2a in höchstens der Hälfte eines Prostatalappens T2b in mehr als der Hälfte eines Prostatalappens T2c in beiden Prostatalappen T3 extraprostatisches Tumorwachstum T3a Durchbruch des Tumors durch die Prostatakapsel einoder beidseitig, mikroskopische Infiltration des Blasenhalses T3b Samenblaseninfiltration T4 Infiltration von Nachbarorganen regionäre Lymphknoten N NX nicht zu beurteilen N0 kein Anhalt für regionäre Lymphknotenmetastasen N1 regionäre Lymphknotenmetastasen vorhanden Fernmetastasen M Fernmetastasen MX nicht zu beurteilen M0 kein Anhalt für Fernmetastasen M1 Nachweis von Fernmetastasen M1a Nachweis von extraregionären Lymphknotenmetastasen M1b ossäre Lymphknotenmetastasen M1c weitere Fernmetastasen 1.5 Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms Die Therapieoptionen des lokal begrenzten Prostatakarzinoms sind im wesentlichen von den Tumorparametern, der Komorbidität des Patienten, seinem Alter, seinem Therapiewunsch sowie der Beratung durch den behandelnden Arzt abhängig. 12

17 1.5.1 radikale Prostatovesikulektomie Die radikale Prostatovesikulektomie gilt als Standardtherapie für das lokal begrenzte PCA bei Männern mit einer Lebenserwartung von mindestens zehn Jahren. Das Ziel dieser Operation ist die komplette Entfernung der Prostata mit den Samenblasen. Anatomische Studien von Walsh und Donkor [52] haben gezeigt, dass eine onkologisch sichere Operation bei entsprechenden Tumorcharakteristika unter Schonung der Nervi erigentes möglich ist. Damit wird ein Erhalt sowohl der präoperativen Potenz [9] als auch eine Verbesserung der Kontinenz [13] und damit der Lebensqualität erzielt. Voraussetzung hierfür ist eine möglichst genaue Vorhersage der Tumorcharakteristika anhand der präoperativ gewonnen Daten, um onkologisch sicher eine nerverhaltende Operation durchführen zu können. Als zur Zeit häufigste operative Technik gilt die retropubische. Weitere Techniken sind die perineale und der laparoskopische mit ihrer Sonderform der roboterassistierten Vorgehensweise Strahlentherapie Eine weitere kurative Therapieoption stellt die Strahlentherapie dar. Diese ist für Patienten geeignet, die z.b. eine Operation nicht wünschen oder Risikofaktoren vorliegen, die eine Narkose und damit die Operation unmöglich machen. Dabei muss zwischen der rein perkutanen Strahlentherapie und der Brachytherapie unterschieden werden. Bei der rein perkutanen Strahlentherapie wird eine Bestrahlung in mehreren Sitzungen mit insgesamt ca. 74 Gy auf das Zielgebiet der Prostata und Samenblasen durchgeführt. Bei der Brachytherapie besteht zum einen die Möglichkeit einer Hoch-Dosis-Brachytherapie (HDR), bei der in einer kurzen Narkose Hohlnadeln perkutan über das Perineum in die Prostata eingeführt werden, um mit einer temporären Strahlenquelle, meist Iridium-192 oder Palladium-103, ca. 50,4 Gy zu applizieren. Anschließend erfolgt eine perkutane Bestrahlung zur Aufsättigung der Dosis. Zum anderen kann eine Brachytherapie in Form der Niedrig-Dosis-Brachytherapie (LDR) durchgeführt werden. Hierbei werden schwach-radioaktive Partikel (z.b. Iod-125) als permanente Strahlenquelle perineal unter Narkose in die Prostata eingebracht und verbleiben dort. 13

18 1.5.3 Active Surveillance Eine weitere Alternative in der Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms stellt das Konzept der Active Surveillance dar. Dabei können Patienten, bei denen in höchstens zwei Biopsien ein PCA mit einem Gleason-Score von maximal 6, einem Tumorbefall vom maximal 50% je Stanze, einem PSA-Wert vom maximal 10ng/ml und einem klinischen T1c- oder T2a-Befund festgestellt wurde, einer engmaschigen PSA-, DRU- und stanzbioptischer Kontrolle zugeführt werden. Bei einem Progress des PCA wird dann eine kurative Therapie eingeleitet [29]. 1.6 Risikovorhersagemodelle Im Hinblick auf die operative Therapie des PCA ist eine genaue präoperative Vorhersage des endgültigen Tumorstadiums notwendig, um eine möglichst genaue individuelle Beratung des Patienten hinsichtlich der für ihn optimalen Operationsstrategie durchführen zu können. Das Ziel der Vorhersagemodelle ist es, eine höhere Aussagequalität hinsichtlich eines definierten Endpunktes (Tumorstadium) zu haben als ein erfahrener klinisch tätiger Arzt [41]. Dabei nutzen Vorhersagemodelle die Einflussvariablen im Gegensatz zum Kliniker durchgehend und bei jeder neuen Entscheidung gleich gewichtet [23]. Aus diesen Gründen übertreffen viele dieser validierten und erprobten Modelle den Kliniker in ihrer Vorhersagegenauigkeit [32]. Für die Vorhersage verschiedener Tumorcharakteristika des Prostatakarzinoms wurden im Laufe der vergangenen Jahre verschiedene Vorhersagemodelle entwickelt. Einen Überblick hierüber gibt die Arbeit von Ross [41], die von Shariat [45] überarbeitet wurde. Gleichzeitig wurden in dieser Arbeit Kriterien beschrieben, die ein Vorhersagemodell aus Sicht der Autoren anwendbar machen: - klinisch sinnvoller Endpunkt - genauere Aussage als ein erfahrener Kliniker - externe Validierung - ggf. Aktualisierungsmöglichkeit In der o.g. Arbeit werden diese weltweit verwendeten Vorhersagemodelle mit verschiedenen Endpunkten wie z.b. für das pathologische Tumorstadium oder ein PSA-Rezidiv nach verschiedenen Therapieformen wie RRP, Radiatio oder Brachytherapie vorgestellt. Dabei wird betont, dass es z.zt. keine Untersuchung darüber gibt, ob die Modelle eine genauere Vorhersage treffen als ein erfahrener 14

19 Kliniker. Auch weisen die Autoren darauf hin, dass Vorhersagemodelle meist in Zentren entwickelt werden und deren Validität oft nur intern überprüft wird. Nur bei einem Teil der untersuchten Modelle erfolgte eine externe, unabhängige Validierung. Da Vorhersagemodelle retrospektiv entwickelt werden, ist aus Sicht der Autoren eine regelmäßige Aktualisierung und Anpassung an neue diagnostische Trends, wie z.b. dem Anstieg der Biopsienzylinderzahl im Rahmen der Prostatastanzbiopsie von sechs in den 90er Jahren auf nun zehn und mehr, erforderlich. Einen Einfluss auf die Vorhersagegenauigkeit scheint die Form des Vorhersagemodells zu haben [44]. In der im Jahre 2008 publizierten Literaturanalyse verglichen die Autoren u.a. Vorhersagemodelle in Form von Nomogrammen, Neuronale Netzwerken, Wahrscheinlichkeitstabellen und Regressionsanalysen. Dabei kamen sie zu dem Schluss, dass Nomogramme die höchste Genauigkeit in der Vorhersage des Endzustandes des PCA besitzen. 15

20 2 Fragestellung, Material und Methode Auswärts erstellte und validierte Vorhersagemodelle für das Prostatakarzinom finden mehr und mehr Zugang in die tägliche klinische Routine. In dieser retrospektiven Arbeit werden prospektiv erhobene Daten von Patienten, die in der Urologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum am Marienhospital Herne einer radikalen retropubischen Prostatektomie unterzogen wurden, retrospektiv analysiert. Besondere Schwerpunkte wurden auf die folgenden Fragestellungen gelegt. 2.1 Fragestellung primäre Fragestellung Primäres Ziel der hier vorgelegten Arbeit ist die externe Validierung der drei gängigen Vorhersagemodelle von Partin, Ohori und Graefen [18, 36, 38] am Herner Kollektiv. Das Vorhersagemodell nach Partin trifft eine Wahrscheinlichkeitsangabe für das Eintreten des organbegrenzten Wachstums (OC), der extrakapsulären Ausbreitung (ECE), der Samenblaseninvasion (SV) und des Lymphknotenbefalls (LN), das nach Ohori für die extrakapsuläre Ausbreitung (ECE) und das Modell nach Graefen das organbegrenzte Wachstum (OC). Dies geschieht vor dem Hintergrund der präoperativen Planung der Operationsstrategie, ob eine nerverhaltende Operationstechnik onkologisch sicher durchgeführt werden kann. Dabei treffen die Modelle nach Ohori [36] und Graefen [18] eine Aussage über die Wahrscheinlichkeit gegen oder für ein lokal begrenztes Wachstum für jeden Prostatalappen einzeln, während das Modell nach Partin [38] diese Aussagen für die gesamte Prostata macht. Das Modell nach Partin [38] trifft außerdem eine Aussage über die Wahrscheinlichkeit der Samenblaseninvasion sowie die der lymphogenen Metastasierung in die pelvinen Lymphknoten der Fossa obturatoria. Die Validierung des Vorhersagemodells in Bezug auf die lymphogene Filialisierung wurde von der Untersuchung ausgeschlossen, da die Durchführung der pelvinen Lymphadenektomie abhängig von Gleason-Grading der Biopsie und PSA vorgenommen wurde und somit ein für diese Fragestellung negativ selektioniertes Patientengut vorlag. 16

21 2.1.2 sekundäre Fragestellung Sekundäres Ziel dieser Arbeit ist der Vergleich der Aussagekraft der validierten Vorhersagemodelle zwischen internen, in der Urologischen Klinik der Ruhr- Universität Bochum gewonnenen Prostatastanzbiopsien und PSA-Werten und externen, von niedergelassenen Urologen entnommenen Biopsien und PSA- Werten. Diese Subgruppenanalyse soll zeigen, ob die drei untersuchten Vorhersagemodelle trotz unterschiedlicher PSA-Essays, Biopsiestrategien und bewertenden Pathologen valide sind. Dabei werden die internen Biopsien nach einem festgelegten Schema und Anzahl entnommen und im Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum am Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil befundet. Die extern entnommenen Biopsien werden weder nach einem standardisierten Biopsieschema entnommen noch zentral von einer Institution ausgewertet. Auch ist die PSA-Bestimmung nicht einheitlich. Somit soll in dieser Arbeit gezeigt werden, ob die präoperativen Parameter beider Subgruppen in den verschiedenen Vorhersagemodellen eingesetzt werden können. 2.2 Material und Methode Dieser retrospektiven Arbeit liegen die während des stationären Aufenthaltes erfassten Daten von 1276 Patienten zugrunde, die sich im Marienhospital Herne zwischen dem und dem einer retropubischen radikalen Prostatovesikulektomie bei histologisch gesichertem Prostatakarzinom (ICD-10: C61) unterzogen haben. Die Erfassung der Daten erfolgte prospektiv in der klinikinternen Datenbank PAT- URO der Firma Datis. Dabei wurden u.a. folgende, für diese Arbeit relevanten, Daten erfasst: Präoperativ: -Alter des Patienten -PSA vor Biopsie in ng/ml -klinisches Stadium -Anzahl der entnommenen Stanzbiopsien -seitengetrennte Anzahl der entnommenen Stanzbiopsien 17

22 -seitengetrennte Anzahl der positiven Stanzbiopsien -Gleason-Grading der Stanzbiopsien -Voroperationen an der Prostata -Antiandrogene Therapie Postoperativ: -Tumorklassifikation nach dem TNM-System -Gleason-Grading des PCA -Tumorvolumen Dabei wurde als präoperativer PSA-Wert der vor Durchführung der Prostatabiopsie bestimmte Wert gewählt. Dieser wurde bei externen Biopsien vom niedergelassenen Urologen, bei eigenen Biopsien durch das Labor des Marienhospital Herne (Gerät: Architect ci 8200 der Firma Abbott) bestimmt. Das klinische Stadium wurde durch den Patienten aufnehmenden Stationsarzt ermittelt, das Gleason Grading bei externen Biopsien durch den vom Zuweiser ausgewählten Pathologen, bei internen Biopsien durch das Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum am Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil. Ebenso wurden alle Prostatektomiepräparate durch das Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum am Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil befundet. Ausschlusskriterien für einzelne Patientendatensätze waren vorausgegangene Prostataoperationen wie transurethrale Resektion der Prostata (TUR-P) und transvesicale Anenomenukleation der Prostata (TVP), da diese sowohl den PSA- Wert durch Reduzierung des Prostatavolumens als auch die digitorektale Tastuntersuchung durch z.b. Vernarbungen beeinflussen. Ebenso wurden Patienten mit antiandrogener Vorbehandlung oder laufender LH-RH-Therapie ausgeschlossen, da hier die Bestimmung des Gleason-Gradings am endgültigen histologischen Präparat durch die Regression der Tumorzellen nicht möglich ist. Auch ist hier ein pathologisches Downstaging durch die Regression der Tumorzellen möglich, so dass das endgültige Tumorstadium nicht sicher beurteilt werden kann. Unvollständige Datensätze wurden von der Validierung ausgeschlossen. Auch Patienten mit einem ct3-stadium des PCA wurden nicht in die Auswertungen für die Vorhersagemodelle nach Partin und Graefen einbezogen, da diese Modelle von einem klinisch lokal begrenztem 18

23 Tumorwachstum ausgehen. Die Anzahl der ausgeschlossenen Datensätze ist in Tabelle 4 dargestellt. Als zu validierende Vorhersagemodelle wurden die drei folgenden, klinisch am häufigsten verwendete und etablierten Modelle gewählt: 1. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD: Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. [38] 2. Ohori, M, Kattan MW, Koh H,Maru N et al.: Predicting the presence and side of extracapsular extension: a nomogram for staging prostate cancer. [36] 3. Graefen M, Haese A, Pichlmeier U et al.: A validated strategy for side specific prediction of organ confined prostate cancer : A tool to select for nerve sparing radical prostatectomy. [18] Diese drei Vorhersagemodelle werden in dieser Arbeit mit dem Namen der Erstautoren Partin, Ohori und Graefen abgekürzt. Das Vorhersagemodell nach Partin [38] ist in Form von Tabellen aufgebaut, in denen nach PSA-Werten, Gleason-Grading und klinischem Tastbefund unterschieden wird, um zu einer Wahrscheinlichkeit in Prozent für das jeweils vorhergesagte Ereignis zu kommen. Das hier untersuchte Intermediate Model nach Ohori (Abbildung 3) [36] ist als Nomogramm aufgebaut. Hierbei bekommen die Faktoren PSA-Wert, klinischer Tastbefund, Gleason-Grading und Prozentsatz der von PCA befallenen Biopsiezylinder jeweils eine Punktzahl, die zu einer Summe addiert wird. Aus dieser Summe berechnet sich dann die Wahrscheinlichkeit für das extrakapsuläre Wachstum. 19

24 Abbildung 3: Intermediate Model nach Ohori Die CART-Analyse nach Graefen (Abbildung 4) [18] ist als Entscheidungsbaum aufgebaut. Hierbei werden einzelne Wahrscheinlichkeitsgruppen für das vorhergesagte Ereignis der Organbegrenztheit definiert, indem zunächst nach Anzahl der positiven Biopsien und des Gleason-Gradings 4 und 5, bei weiterer Verzweigung dann nach dem PSA-Wert und der Anzahl der positiven Biopsien differenziert wird. Abbildung 4: CART-Analyse nach Graefen 20

25 Anhand dieser drei Modelle wurden die Wahrscheinlichkeiten in Prozent für die in den Vorhersagemodellen getroffenen Aussagen berechnet. Dabei beziehen sich die Vorhersagen des von Partin et al. entwickelten Modells auf die gesamte Prostata und die Samenblasen, während die Vorhersagemodelle von Ohori et al. und Graefen et al. sich auf jeweils einen Prostataseitenlappen beziehen. Anschließend wurden die so erzielten Aussagen für die Wahrscheinlichkeit des organbegrenzten Wachstums (OC), der extrakapsuläre Ausbreitung (ECE) und der Samenblaseninvasion (SV, Partin) sowie die der seitengetrennten Wahrscheinlichkeit für ein extrakapsuläres Wachstum (Ohori) und die der seitengetrennten Wahrscheinlichkeit für ein organbegrenztes Wachstum (Graefen) der o.g. Arbeiten mit den endgültigen histologischen Auswertungen der Prostatektomiepräparate verglichen und validiert. Kardinal skalierte Variablen wurden mit Hilfe des T-Tests verglichen, nominal und ordinal skalierte mit dem Chi-Quadrat-Test. Die Validierung der Vorhersagemodelle erfolgte durch die Bestimmung der Area Under the Curve (AUC) der Receiver Operator Characteristic Curve (ROC). Bei der ROC-Kurve wird die Sensitivität gegen 1-Spezifität aufgetragen. Je größer dabei die AUC (Fläche unter der Kurve), desto aussagekräftiger ist der Test. So ergibt sich eine AUC von 0,5 bei einem Test ohne Diskriminierungsfähigkeit ( Münzwurf ). Bei einem guten Test wird eine AUC von mindestens 0,7 erwartet, bei einem als exzellent zu bezeichnenden Test liegt eine AUC von mindestens 0,85 vor [5, 20]. Zur statistischen Auswertung wurden die Programme Microsoft Excel 2000 und SPSS 16.0 verwendet. 21

26 3 Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv Insgesamt wurden in der Urologischen Abteilung des Marienhospitals Herne 1276 Patienten zwischen dem und dem einer retropubischen radikalen Prostatovesikulektomie bei histologisch gesichertem Prostatakarzinom (ICD-10: C61) unterzogen Ausschlusskriterien Von der Auswertung ausgeschlossen wurden Patienten mit neoadjuvanter Hormontherapie (n=3) ebenso wie Patienten nach SEED-Therapie (n=1), da hier aufgrund der Vortherapie keine Vergleichbarkeit der prä- und postoperativen Parameter wie des Gleason-Gradings möglich ist. Des weiteren wurden Patienten mit einem inzidenten PCA in der TUR-P (n=21) nicht berücksichtigt. Bei den Vorhersagemodellen nach Partin und Graefen wurden außerdem die klinisch lokal fortgeschrittenen Tumore (ct3) ausgeschlossen (n=119). Ein Patient mit einer Wahrscheinlichkeit für ein extrakapsuläres Wachstum des PCA von über 92% nach Ohori musste ausgeschlossen werden, da dies vom Vorhersagemodell nicht mehr exakt abgebildet wurde. Auch wurden die für das jeweilige Vorhersagemodell unvollständigen Datensätze ausgeschlossen (Tabelle 4). 22

27 Tabelle 4: Ausschlusskriterien für das jeweilige Vorhersagemodell (Mehrfachnennung bei unvollständigen Datensätzen) Grund Partin n Ohori n Graefen n fehlendes ct fehlende Seitentrennung ct ct ct4 1 1 inz. PCA nach TUR-P fehlender präoperativer PSA-Wert fehlender präoperativer Gleason-Score fehlende Seitentrennung oder fehlende Anzahl der Biopsien fehlende quantitative Auswertung der Biopsie 120 Biopsieentnahme eigen/extern nicht zuzuordnen fehlende Histologie der Biopsie fehlendes pt fehlende Anzahl pos. Biopsien 218 Hormontherapie vor Biopsie SEED vor Biopsie über 92% Wahrscheinlichkeit für ECE präoperative Daten Für die Validierung standen die folgende Anzahl an Patientendatensätze zur Verfügung: Partin n=1000, Ohori n=1043 und Graefen n=843. Diese verteilten sich, wie in Tabelle 5 beschrieben, auf Eigen- und Fremdbiopsien. Tabelle 5: Verteilung Eigen-/Fremdbiopsien Partin Ohori Graefen eigen extern total eigen extern total eigen extern total n % 36,2 63,8 100,0 36,9 63,1 100,0 40,1 59,9 100,0 Weiterhin wurden für die Vorhersagemodelle nach Ohori und Graefen getrennte Analysen für die einzelnen Prostataseitenlappen durchgeführt, so dass hier insgesamt n=2086 (Ohori) bzw. n=1162 (Graefen) Datensätze miteinbezogen werden konnten. Die somit gewonnenen Patientendatensätze wurden nochmals zwischen extern entnommenen Biopsien und PSA-Werten und denen im Marienhospital Herne entnommenen Biopsien und PSA-Werten unterteilt. 23

28 Das somit zur Auswertung geeignete Kollektiv wies damit in Bezug auf das Alter und die PSA-Verteilung die in Tabelle 6 und Tabelle 7 aufgeführten Charakteristika auf. Hinsichtlich dieser Parameter konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen eigenen und extern entnommenen Patienten nachgewiesen werden (p>0,05). Tabelle 6: Verteilung Alter und PSA präoperativ Vorhersagemodell Partin Ohori Graefen Biopsie eigen extern total eigen extern total eigen extern total Alter in Jahren min max Median Durchschnitt 64,1 63,3 63,6 64,3 63,6 63,8 63,9 63,4 63,6 PSA ng/ml p=0,050 p=0,085 p=0,277 min. 1,2 0,6 0,6 1,2 0,6 0,6 1,2 0,6 0,6 max Median 6,9 6,7 6,8 7 6,9 6,9 6,9 6,7 6,8 Durchschnitt 9,2 8,5 8,7 9,8 9 9,3 8,9 8,5 8,7 p=0,155 p=0,165 p=0,395 Tabelle 7: Verteilung PSA in Gruppen PSA ng/ml Partin Ohori Graefen eigen extern total eigen extern total eigen extern total n % n % n % n % n % n % n % n % n % 0-3,9 32 8,8 55 8,6 87 8,7 34 8,8 59 9,0 93 8,9 27 8,0 45 8,9 72 8,5 4-9, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,9 ab ,7 37 5,7 54 5,4 24 6,2 45 6,8 69 6,6 13 3,8 27 5,3 40 4,7 gesamt , , , , , , , , ,0 Bezüglich des klinischen Tumorstadiums (ct) und des Gleason-Scores der Biopsie wurden die in Tabelle 8 aufgeführten Informationen erhoben. Dabei zeigten sich in allen drei Kohorten für die jeweiligen Vorhersagemodelle ein statistisch signifikanter Unterschied (p<0,05) hinsichtlich des Gleason-Scores 24

29 zwischen Eigen- und Fremdbiopsien. Betreffend des klinischen Stadiums zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede (p>0,05). Tabelle 8: Verteilung klinisches Stadium (ct) und Gleason-Score präoperativ Partin Ohori Graefen eigen extern total eigen extern total eigen extern total n % n % n % n % n % n % n % n % n % ct ct1c , , ,1 ct2a , , ,5 ct2b 2 0,6 12 1,9 14 1,4 2 0,5 12 1,8 14 1,3 2 0,6 12 2,4 14 1,7 ct2c , , ,8 ct3 34 8,8 62 9,4 96 9,2 Gesamt p=0,134 p=0,271 p=0,057 Gleason ,3 3 0,5 4 0, ,3 2 0,2 1 0,3 2 0,4 3 0, ,2 1 0, ,2 1 0, ,2 1 0, ,4 15 1, ,8 12 1, , ,6 62 9,7 64 6,4 2 0,5 61 9, ,6 50 9,9 52 6, ,4 15 2, ,3 14 2,1 19 1,8 4 1,2 11 2,2 15 1, , , , , , , ,6 7 1,1 9 0,9 2 0,5 8 1, ,6 4 0,8 6 0, ,2 1 0, ,2 1 0, ,2 1 0, ,4 52 8,2 75 7,5 31 8,1 57 8,7 88 8,4 19 4,4 39 7,7 58 6, ,2 17 2,7 36 3,6 24 6,2 25 3,8 49 4,7 15 1,8 11 2,2 26 3, ,9 4 0,6 11 1,1 7 1,8 6 0,9 13 1,2 6 1,8 4 0,8 10 1, ,3 2 0,2 1 0,3 4 0,6 5 0, ,4 2 0, ,3 2 0,3 3 0,3 2 0,5 2 0,3 4 0,4 1 0,3 2 0,4 3 0, , ,1 1 0, ,1 1 0, ,1 Gesamt p<0,005 p<0,005 p<0,005 Anschließend wurde retrospektiv aus den geeigneten Datensätzen für die Vorhersagemodelle nach Ohori und Graefen die benötigten Parameter seitengetrennt für jeden einzelnen Prostataseitenlappen ermittelt. Dabei wurde zusätzlich zu den o.g. Daten für das Modell nach Ohori der Prozentsatz der positiven Biopsien pro Prostataseitenlappen und für das Modell nach Graefen die absolute Anzahl der positiven Biopsien verifiziert. Daraus resultierten für das Modell nach Ohori insgesamt n=2086 auswertbare Prostataseitenlappen, davon n=1316 (63,1%) Fremd- und n=770 (36,9%) Eigenbiopsien. Für das Modell nach Graefen konnten n=1162 geeignete Prostataseitenlappen identifiziert werden, davon n=703 (60,4%) Fremd- und n=459 (39,6%) Eigenbiopsien. Für das Modell nach Partin standen insgesamt n=1000 Datensätze zur Verfügung, davon n=638 (63,8%) Fremd- und n=362 (36,2%) Eigenbiopsien. 25

30 3.1.3 Berechnung der Wahrscheinlichkeiten der jeweils vorhergesagten Ereignisse nach den Vorhersagemodellen Mit den vorliegenden Daten wurde die Wahrscheinlichkeit für das vorhergesagte Ereignis des extrakapsulären Wachstums (ECE) nach Ohori bzw. die des organbegrenzten Wachstums (OC) nach Graefen berechnet. Mit Hilfe des Modells nach Partin wurden die Wahrscheinlichkeiten für ein organbegrenztes Wachstum (OC), der extrakapsulären Ausbreitung (ECE) und der Samenblaseninvasion (SV) für die gesamte Prostata ermittelt. In den folgenden Abbildungen (Abbildung 5 bis Abbildung 9) werden die berechneten Wahrscheinlichkeiten für des jeweils vorhergesagte Ereignis dargestellt. Dabei wird in Abbildung 5 bis Abbildung 7 die Anzahl der Datensätze für die extern und intern gewonnen Biopsien gegen die Wahrscheinlichkeiten für ein organbegrenztes Wachstum, für ein extrakapsuläres Wachstum und für eine Samenblaseninvasion des PCA nach Partin dargestellt. Es zeigten sich dabei keine signifikanten Unterscheide in der Verteilung der vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten zwischen Eigen- und Fremdbiopsien (OC: p=0,555, ECE: p=0,592, SV: p=0,888). In Abbildung 8 und Abbildung 9 sind die vorhergesagten Ereignisse für Ohori und Graefen dargestellt. Auch hier zeigten sich keine signifikanten Unterscheide in der Verteilung zwischen Eigen- und Fremdbiopsien (Ohori ECE: p=0,619 und Graefen OC p=0,289). 26

31 Abbildung 5: Wahrscheinlichkeitsverteilung OC nach Biopsieherkunft für Partin Abbildung 6: Wahrscheinlichkeitsverteilung für ECE nach Biopsieherkunft für Partin 27

32 Abbildung 7: Wahrscheinlichkeitsverteilung für SV nach Biopsieherkunft für Partin Abbildung 8: Wahrscheinlichkeitsverteilung für ECE nach Biopsieherkunft für Ohori 28

33 Abbildung 9: Wahrscheinlichkeitsverteilung für OC nach Biopsieherkunft für Graefen Postoperative Daten Nach erfolgter radikaler retropubischer Prostatovesikulektomie wurden die Präparate durch das Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum am Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil nach der TNM- Klassifikation von 2002 befundet (Tabelle 3). Die Ergebnisse der Befundung sind in Tabelle 9 dargestellt. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Verteilung der pt-befunde zwischen den eigen- und fremdbiopsierten Präparaten (p>0,05). 29

34 Tabelle 9: Verteilung pathologisches Stadium (pt) postoperativ Partin Ohori Graefen eigen extern total eigen extern total eigen extern total n % n % n % n % n % n % n % % n % pt2a 32 8,8 42 6,6 74 7,4 31 8,1 43 6,5 74 7,1 31 9,2 31 6,1 62 7,4 pt2b 3 0,8 13 2,0 16 1,6 4 1,0 11 1,7 15 1,4 4 1,2 9 1,8 13 1,5 pt2c , , , , , , , , ,4 pt3a 26 7,2 56 8,8 82 8,2 32 8, , ,7 24 7,1 42 8,3 66 7,8 pt3b 22 6,1 39 6,1 61 6,1 29 7,5 54 8,2 83 8,0 19 5,6 31 6,1 50 5,9 pt4 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 0,2 1 0,1 0 0,0 0 0,0 0 0,0 gesamt , , , , , , , , ,0 p 0,351 0,620 0,479 In Bezug auf die Tumorvolumina traten die in Tabelle 10 aufgeführten Ergebnisse auf. Auch hier zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Biopsiegruppen (p>0,05). Tabelle 10: Tumorvolumina in ml Vorhersagemodell Partin Ohori Graefen Biopsie eigen extern total eigen extern total eigen extern total min. 0,26 0,002 0,002 0,26 0,002 0,002 0,30 0,002 0,002 max. 24,90 27,60 27,60 18,00 56,00 56,00 18,00 27,60 27,60 Median 2,30 2,37 2,33 2,34 2,56 2,74 2,30 2,40 2,34 Durchschnitt 3,06 2,98 3,01 3,03 3,44 3,39 2,95 3,03 2,99 p=0,672 p=0,055 p=0,696 Der seitengetrennte Status der Kapselperforation durch das PCA sind für Ohori in Tabelle 11, für Graefen in Tabelle 12 dargelegt. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Biopsiegruppen bezüglich ECE bzw. OC traten weder in der Ohori- noch in der Graefen-Kohorte auf (p>0,05). Tabelle 11: Kapselstatus für Ohori eigen extern total n % n % n % ECE 72 9, ,8 nicht ECE ,2 gesamt p=0,619 30

35 Tabelle 12: Kapselstatus für Graefen eigen extern total n % n % n % OC ,8 nicht OC ,2 gesamt p=0, Vergleich des Gleason-Gradings der Biopsie mit dem der endgültigen Histologie Schließlich wurde das Gleason-Grading der Biopsie mit dem der endgültigen histologischen Befundung verglichen und in die in Tabelle 13 aufgeführten Kategorien unterteilt. Tabelle 13: Vergleich des Gleason-Gradings der Biopsie mit dem der endgültigen Histologie Partin Ohori Graefen eigen extern total eigen extern total eigen extern total n % n % n % n % n % n % n % n % n % Upgrading 93 25, , , , , , , , ,3 Downgrading 21 5,8 54 8,5 75 7,0 21 5,4 55 8,4 76 7,3 18 5,3 49 9,7 67 7,9 gleich , , , , , , , , ,8 3.2 Validierung der Vorhersagemodelle Anschließend wurden mit den gewonnenen Daten die Area Under the Curve (AUC) der Receiver Operator Characteristics Curve (ROC) erstellt und damit die Validierung durchgeführt Partin-Tabelle Die Tabelle 14 stellt die aus der ROC berechnete AUC für OC, ECE und SV des Vorhersagemodells nach Partin dar, die Abbildung 10 bis Abbildung 12 die zugehörige ROC- Kurve für das Gesamtkollektiv (total). 31

36 Tabelle 14: AUC Partin Biopsieherkunft OC ECE SV eigen 0,72 0,71 0,78 fremd 0,73 0,72 0,84 total 0,73 0,72 0,82 Abbildung 10: ROC-Kurve Partin OC Gesamtkollektiv 32

37 Abbildung 11:ROC-Kurve Partin ECE Gesamtkollektiv Abbildung 12: ROC-Kurve Partin SV Gesamtkollektiv 33

38 3.2.2 Nomogramm nach Ohori Die Tabelle 15 stellt die aus der ROC berechnete AUC für das Vorhersagemodell nach Ohori dar, die Abbildung 13 die zugehörige ROC-Kurve für das Gesamtkollektiv (total). Tabelle 15: AUC Ohori Biopsieherkunft ECE eigen 0,87 fremd 0,84 total 0,85 Abbildung 13: ROC-Kurve Ohori ECE Gesamtkollektiv 34

39 3.2.3 CART-Analyse nach Graefen Die Tabelle 16 stellt die aus der ROC berechnete AUC für das Vorhersagemodell nach Graefen dar, Abbildung 14 die zugehörige ROC-Kurve für das Gesamtkollektiv (total). Tabelle 16: AUC Graefen Biopsieherkunft OC eigen 0,74 fremd 0,71 total 0,72 Abbildung 14: ROC-Kurve Graefen OC Gesamtkollektiv 35

40 4 Diskussion Durch die Weiterentwicklung der Operationsmethoden des klinisch lokal begrenzten Prostatakarzinoms, beruhend auf den anatomischen Studien von Walsh und Donkor [52] im Sinne einer nerverhaltenden Operationstechnik, wurde neben dem onkologischen Aspekt ein Erhalt der Funktion (Kontinenz und Potenz) ermöglicht [9, 13]. Daher ist der behandelnde Arzt mehr denn je gefragt, die individuelle Beratung des Patienten mit lokal begrenztem PCA vor dem Hintergrund einer onkologisch möglichst sicheren und zugleich lebensqualitätserhaltenden Operation zu gestalten. Dabei konnte in der Vergangenheit gezeigt werden, dass sowohl ein einseitiger wie beidseitiger Erhalt der Nervi erigentes die postoperative Erektionsfähigkeit und Kontinenz positiv beeinflussen können [34]. Hierzu benötigt der Arzt zur Therapieplanung möglichst genaue Informationen über das erwartete pathologische Tumorstadium des Patienten. Dies ist vonnöten, da eine nerverhaltende radikale Prostatektomie aufgrund der Tumoreigenschaften des PCA nur bei pt2-tumoren sinnvoll ist. Kapselpenetrierende (pt3) Tumore zeigten in einer Untersuchung der Stanford- Arbeitsgruppe eine Penetration entlang der Perineuralspalten in der Hälfte der Fälle [51]. Da die meisten Vorhersagemodelle in Zentren entwickelt wurden, ist vor der Anwendung in auswärtigen Abteilungen eine externe Validierung, wie von Ross [41] gefordert, zu empfehlen. Dies ist in Deutschland insbesondere der Tatsache geschuldet, dass die Erstdiagnose des PCA häufig von einem niedergelassenen Urologen gestellt wird, weil dieser bei erhöhtem PSA und/oder suspektem Tastbefund die Prostatabiopsie vornimmt und an meist ebenfalls niedergelassene Pathologen zur Befundung versendet. Somit sind zunächst weder das PSA-Essay, das Biopsieschema oder die pathologische Befundung als einheitlich zu werten und dienen trotzdem als Grundlage für die präoperative Vorhesagemodelle in der operierenden Klinik. Des weiteren wurden zwei der drei hier untersuchten, etablierten Vorhersagemodelle in den USA entwickelt (Partin/Ohori), so dass Unterschiede in der ethnischen Zusammensetzung der Population von Bedeutung sein können [40]. Schließlich sind die Patientenkohorten, aus denen die drei hier untersuchten Vorhersagemodelle entwickelt wurden, größtenteils aus den neunziger Jahren (Partin: , Ohori , Graefen ). 36