Mikrobiom und chronische Erkrankungen Von der Sequenzierung zur Funktion

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1 Technische Universität München Mikrobiom und chronische Erkrankungen Von der Sequenzierung zur Funktion Prof. Dr. Dirk Haller Lehrstuhl für Ernährung und Immunologie ZIEL Institute for Food & Health (Director) Chair of Nutrition and Immunology ZIEL Institute for Food & Health

2 Gesucht wird die Bedeutung des Jeder Mikrobiologe nimmt sachdienliche Hinweise entgegen Intestinales Mikrobiom beschreibt das komplexe mikrobielle Ökosystem des Intestinaltraktes (Intestinale Mikrobiota) einschließlich seines kollektiven Genoms (Intestinales Metagenom)

3 Wir scheiden Teile davon aus Magen CFU/ml Jejunum CFU/ml Ileum < 10 8 CFU/ml Anzahl Colon CFU/ml ~ 120g/Tag ~40% Bakterien ~ 2 kg Gewicht ~1500 Spezies ~ 9 Mio Gene (450-mal mehr als sein Wirt)

4 Hochdurchsatzsequenzierung als Platform Komposition o OTU NCBI 2552 genomes Funktion o Gene Phylum Class Order Family Genus Species (OTU) Strain Cox,, Moffatt 2013 Human Mol. Genetics

5 PC2 Richness Beschreibung mikrobieller Ökosysteme a-diversität Yatsunenko et al Nature b-diversität PC1 Huttenhower et al Nature

6 Saccharin (E 954) o Fahlberg und Remsen 1879 o Entdeckung als Süßstoff o 1894 erste Fabrik mit 33t pro Jahr o Max. Tagesdosis 5 mg/kg KG o Metanalyse zu Krebsrisiko negativ o Einsatz speziell bei Diabetikern

7 Mikroben als Umweltfaktor bei chronischen Erkrankungen Inflammatory Bowel Diseases Irritable Bowel Syndrome, Colorectal Cancer Immune-mediated diseases Multiple Sclerosis Autism Asthma Atopic Disease Metabolically-driven diseases Type 1 diabetes Cardiovascular Disease, Type 2 diabetes, Obesity Renz,, Haller 2011 Nature Immunology

8 und die ersten Schritte hin zur biologischen Interpretation Gut microbiota or microbiome in PubMed 20-fold 349 Reviews 200 Infections 177 Obesity and Metabolic Disease 147 Inflammatory Bowel Disease 101 Cancer 96 Diabetes 42 Cardiovascular disease 38 Type 2 diabetes 37 Brain Disorders 29 Autoimmune Disease 27 Irritable Bowel Syndrome 142 Immunity 112 Liver 63 Brain

9 Entwicklung der Mikrobiota nach Geburt Cilieborg et al, 2012

10 Mikrobielle Kolonisierung in den ersten 200 Tagen Palmer,, Brown 2007 PLoS Biol.

11 Welchen Einfluss hat die Mikrobiota in Lebensphasen? Spor,, Ley 2011 Nat. Rev. Microbiol.

12 Mikrobiota und chronische Entzündung Ananthakrishnan 2015 Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.

13 Incidence (%) Umwelt-Gen-Interaktionen bei komplexen Erkrankungen Umwelt Microbiom Darm Immunsystem Multiple Sclerosis Crohn s disease Type 1 Diabetes Asthma Gene Hörmannsperger,, Haller 2011 JACI Bach 2002 N. Engl. J. Med.

14 Bakterien und Entzündungslokalisation Crohn s disease (CD) Stomach CFU/ml Duodenum CFU/ml Jejunum CFU/ml Ileum < 10 8 CFU/ml Colon CFU/ml Ulcerative colitis (UC) Density

15 Mikrobiota und chronische Darmentzündung Diversity Phylum Class Order Family Genus Species Strain Proteobacteria Clostridiales Faecalibacterium prausnitzii lbd subset Normal Frank,, Pace 2007 PNAS Gevers,, Xavier 2014 Cell Host Microbe

16 Krank Wie lässt sich eine krankheitsassoziierte Mikrobiota charakterisieren? Dysbiose = krankheitsassoziierte Änderung der Mikrobiota Genetische Prädisposition Mikrobielle Diversität Dysbiose Gesund

17 und was soll das jetzt heißen? N=11 N=11 + +

18 Von der Sequenzierung zur Funktion Mikrobiota und Kausalität der Erkrankung

19 Mausmodell für Morbus Crohn WT TNF DARE

20 Unterschiede in der Mikrobiota entlang der Pathogenese Schaubeck,, Haller 2015 Gut

21 Transfer einer dysbiotischen Mikrobiota als kausaler Faktor time Schaubeck,, Haller 2015 Gut

22 Identifizierung krankheitsrelevanter Bakterien Analysis of Operational Taxonomic Units: Sequencial abundance Schaubeck,, Haller 2015 Gut

23 Identifizierung bakterieller Strukturen Partial inhibition of colitis Enterococcal polysaccharide antigen Reduced mucus penetration Inhibition of colitis Cell surface lipoproteins Loss of innate immune activation Steck 2012 Gastroenterology; Schillde 2012 Cell Host Microbe, Öcvirk 2015 PLOS Pathogens

24 Stuhltransplantation als neue Therapieform Moayyedi et al Gastroenterology UC patients in remission o 24 % (FMT) o 5% (Placebo) But no mucosal healing Rossen et al Gastroenterology UC with active disease o No significance Smits etal Gastroenterology

25 Resilienz e PC2 Richness Beschreibung mikrobieller Ökosysteme Lebensstil a-diversität o Ernährung o Antibiotika o Blaser 2011 Nature Mikrobiota Funktionalität Alternative states b-diversität PC1 o Therapie o Diagnostic o Dysbiosis Suszeptibilität

26 Mikrobiom Ernährung Struktur - Funktion Darmepithel Wirt Entzündung Tumorgenese Erkrankung

27 Forschungsstrukturen an der TUM

28 Forschungsstrukturen in Deutschland

29 Technische Universität München Cleveland University Fabio Cominelli U Alberta Richard Fedorak Chapel Hill R. Balfour Sartor Barcelona Julian Panes Norwich and Wageningen Michael Müller, Mark v. Boekshoten Paris Matthieu Allez Munich Hannelore Daniel, Klaus-Peter Janssen, Mathias Heikenwälder, Philippe Schmitt-Kopplin Nutrition and Immunology, TUM Thomas Clavel, Ilias Lagkouvardos, Ingrid Schmöller, Sigrid Kisling, Gabriele Hörmannsperger, Ludovica Butto, Irina Sava-Piroddi, Eva Rath, Olivia Kober, Emanuel Berger, Elena Lobner, Soo Ham, Sevana Khaloian, Monika Schaubeck, Valentina Schüppel, Monika Bazanella, Isabella Lengfelder, Jelena Calasan, Amira Metwaly, Hongsup Yoon, Sarah Just, Nico Gebhardt, Silvia Pitariu, Melanie Klein, Sandra Hennig, Thomas Korbica, Eda Öztürk, Simone Daxauer, Alexandra Buse, Caroline Ziegler DFG Chair of Nutrition and Immunology ZIEL Institute for Food & Health