NUKLEARMEDIZINISCHE ENTZÜNDUNGSDIAGNOSTIK. Dr. Amir Kurtaran Nuklearmedizinisches Institut Krankenanstalt Rudolfstiftung

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1 NUKLEARMEDIZINISCHE ENTZÜNDUNGSDIAGNOSTIK Dr. Amir Kurtaran Nuklearmedizinisches Institut Krankenanstalt Rudolfstiftung

2 Entzündungszintigrafie Leukozytenszintigraphie mittels 32-P Markiertes Diisopropylfluorophosphat zum Nachweis von Entzündungen an der Hautoberfläche Becker et al. Der Radiologe 2000

3 Entzündungsdiagnostik: Klinische Szenarien Verdacht auf einen entzündlichen Prozeß Lokalisation des Entzündungsherdes (meist granulozytär) Fieber unbekannter Ursache (FUO) Entzündliche oder maligne Ursachen (Ganzkörperevaluierung) Verlaufskontrollen nach Therapie Evaluierung der Floridität einer Entzündung und des Behandlungserfolges z.b Osteomyelitis, septische Prothesenlockerung. Beurteilung der Anflutung Beurteilung der Weichteile Beurteilung des Osteoblastenaktivität

4 Grundlagen der Entzündungsszintigrafie Spezifische und unspezifische Radiopharmaka Auf Basis einer gestörten Barriere 99mTc-Nanokolloid 99m-Tc-HIG Markierung von immunkompetenten Zellen 111In-oder 99mTc-Leukozyten 99m-Tc- markierte Antigranulozyten-AK bzw Antigranulozyten-AK Fragmente Darstellung des Stoffwechsels Ga67-Zitrat (Eisenstoffwechsel) F-18 FDG (Glukose-Stoffwechsel) Tc-99m-Biphosphonate (Knochenstoffwechsel) Sonstige (markierte AB.)

5 99m-Tc-Nanokollid Prinzip Im entzündlichen Gewebe kommt es zur Vasodilatation und vermehrte Kapillarpermeabilität für Proteine. Radioaktiv markierte normalerweise nicht diffusionsfähige kolloidale Substanzen von weniger Nanometergröße bilden die Entzündungzprozesse ab. Nachteile Physiologische Anreicherung auf Basis einer Phagozytosedurch die RES-Zellen(Leber, Milz und Knochenmark). Keine Eignung für den Körperstamm DD zwischen septischer und aseptischer Entzündung ist nicht möglich Vorteile Ergebnis bereits nach 30 min. möglich Nicht aufwendig 60a, f, Knie-Prothese Schmerzen Rö: O.B Kolloid-Scan + (dist. Femur, proc. Tibia) Flivik et al. JNM 1993

6 111In-HIG /99mTc-HIG 99mTc bzw. 111In-markiertes humanes Immunglobulin Unspezifisch wie Nanokolloid(gelangt durch Exsudation an den Ort der Entzündung) Ergebnis frühestens 24h p.i. möglich 24 h p.ibei 99mTc-HIG 48 h p.ibei 111In-HIG

7 Leukozytenszintigrafie Nur mit in vitro Markierung möglich Patienteneigenen Leukozyten werden separiert Sie werden mit 99mTc-HMPAO oder mit 111In-Oxin markiert Reinjektion der markierten Leukozyten Szintigraphische Aufnahmen In-111 Oxin (seit 1976*) gute Sensitivität gut geeignet für renale Infekte ungünstige Strahlenqualität 99mTc-HMPAO (seit 1986**) Ideale Gammaenergie Eignung für Darm-Infekte Aufwändige Logistik und Präparation Notwendigkeit eines geschulten Personals Gefahr einer Infektion Segal*, Peters**

8 Prinzip Immunszintigrafie Monoklonale Anti-Granulozyten-AK bzw AK-Fragmente In vivo radioaktiv Markierung 99Tc markierte MAK die gegen Oberflächen-AGvon Granulozytengerichtet sind, gelangen in den Entzündungsherd (erhöhte Kapillarpermeabilität!) undmachen Granulozytendes Patienten sichtbar. Komplette monoklonaleak NCA 95 (AntiCD-66 AK, Joseph et al. 1988) Anti-CD-AK-FabFragment (Immu MN3 Fab ) gegen AG von Granulozyten(NCA 90*) gerichtet ist. (Becker 1994) Vorteile Nicht aufwendig Keine Zell-Isolation notwendig Eignung für Weichteil- und Knocheninfekten *bei Infekten hochreguliert

9 Monoklonale AntiGranulozyten-AK bzw AK- Fragmente Anti CD-66 AK (Mab 250/183, Scintimmun Granulozyt ) HAMA Bildung (4-7 %) : allergische Reaktion bei erneutem Einsatz (Steinstrasser 1996) Ergebnis erst 24 h nach Applikation Hoher Anteil an unspezifischer Speicherung Anti-CD-AK-FabFragment (Leucoscan ): Keine HAMA, keine Nebenwirkungen Ergebnis bereits 1-4 h nach Applikation Hoher Anteil an unspezifischer Speicherung, f(+) Befunde MedUniGöttingen

10 Gallium 67-Zitrat Prinzip Bindung an Transferrin, Laktoferrinund Ferritin die von Leukozyten stammen Eignung zur Darstellung von Tumoren und entzündlichen Prozesse Nachteile Schlechte räumliche Auflösung Szintigraphie erst Stunden p.i Hohe Strahlenbelastung Normalbefund Sarkoidose

11 F18-FDG Prinzip Aktivierte Entzündungszellen überexprimieren Glukose-transporter-Isoformen(Glut-1, und Glut-3) und haben einen erhöhten Glucoseverbrauch. (falsch-positive FDG-PET in Abszessen im Rahmen von Tu-Diagnostik) Vorteile Relativ geringe Strahlenexposition Gute Tracerkinetik von [18F]FDG Sehr gutes Auflösungsvermögen der PET-Technik (CT) Diagnose bereits 1 2 Stunden p.i möglich Nachteile Eingeschränkte Verfügbarkeit Hohe Kosten Unspezifisch 71 a, Kolon-Ca und Lungenmetastase. Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: S. Gratz et al.

12 Tc99m-Biphosphonate Prinzip Darstellung des Knochenstoffwechsels Einbau analog zum Kalzium am Knochengewebe mit erhöhtem Stoffwechsel in Abhängigkeit von: Regionaler Durchblutung Kapillarpermeabilität Osteoblasten-Aktivität Bei Entzündung 3-Phasen-Knochenszintigrafie Ganzkörperknochenszintigrafie Arterielle Durchblutung 1. Min Boodpoolphase 5-10 m p.i Knochenumbau 2-3 h p.i

13 Knochenszintigrafie bei Osteomyelitis Vorzüge Hohe Sensitivität: Ein normaler Befund schließt eine OM aus GK-Scanin einer Sitzung (Detektionvon hämatogenen Streuherde) Möglichkeit einer tomographischen Darstellung (Spect/CT) Gute Eignung zur Therapiekontrolle (Normalisierung der Hyperperfusion = Therapieerfolg) Ubiquitär verfügbar und kostengünstig Pathologische Veränderungen sehr früh detektierbar Nachteile Schlechte Spezifität DD zwischen Entzündung, Trauma und Tumor nicht möglich. Oft ist eine erweiterte Diagnostik (morphologische Bildgebung, Leuko-Scan, Immunszinti, FDG-PET..) nötig

14 Entzündungsszintigrafie: Beispiele Fieber unklarer Genese (FUO) Osteomyelitis Septische Prothesenlockerung

15 FUO: Keine eigenständige Krankheit Symptom verschiedener Erkrankungen Erregerbedingte Veränderungen Abdominelle Abszesse Floride Tuberkulose Bakterielle Kolitiden und Divertikulitis Infizierte vaskuläre Prothesen.. Nicht erregerbedingte Entzündungen Autoimmun entzündliche Prozesse Vaskulitiden Kollagenose und granulomatöse Erkrankungen Okkulte Tumore Kolorektale Karzinome, Lymphome, Sarkome, Pankreaskarzinome, Hypernehphrome usw. Aufgabe der Bildgebung Die Ursache des FUO zu detektieren, um sie mit weiteren Methoden(inkl. Biopsie) abklären zu können!

16 FUO Infektionskrankheiten (20%) Tumoren (10-30%) Kollagenosen, AI-Erkrankungen und Vaskulitiden(15-30%) Seltene Ursachen (15-20%) Bei 40-50% der Fälle bleibt die Ursache unklar

17 Okkulte Sepsis Leukozyten-/ Immunszintigrafie Autor n Sensitivität % Spezifität% Ascher Coleman MacSweeney Cooper Minoja Bearcroft Meller

18 Immunszintigrafie bei Lungenabszess Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: S. Gratz et al.

19 Immunszintigrafie bei granulozytär entzündlichen Geschehen der A. thorakalis Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: S. Gratz et al.

20 Immunszintigrafie 54 a, Z.nBypassder A. iliacare. Klinisch Vd. auf Bypassinfekt. 99mTc-Antigranulozyten Scan: Bypassinfekt Bakteriologisch: S. aureus

21 Leukozyten-/Immunszintigrafie bei FUO Bei Patienten mit FUO liegt bei ca. 20% eine granulozytärepathologie vor. Deshalb finden sich oft falsch negative Befunde. Die prozentuelle Anzahl der Leukozytensszintigrafie, die entscheidend zur endgültigen Diagnose bei FUO: 11 % und 22% Immunentzündungsszintigrafie: Diagnostisch wegweisende Befunde konnten bei 24% bis 33 % der FUO-Patienten erbracht werden Gallium-Szintigrafie: 12-48%

22 18F-FDG PET bei FUO 18F-FDG-PET erlaubt bei FUO-Patientenden positiven Nachweis tumoröserals auch entzündlich infektiöser Ursachen Autor PPV NNV Meller 92% 75% Studienlage der FDG-PET bei FUO Bei % aller untersuchter Patienten ist FDG PET in der Lage, zur endgültigen Diagnose beizutragen Lorenzen 92% 100% Bleekers-Rovers 87% 95% Kjaer 30% 67% Bleekers-Rovers 70% 92% Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: Gratz et al.

23 FUO: PET/CT Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: Gratz et al.

24 Okkulte Sepsis: 18F-FDG Autor n Sensitivität % Spezifität Stumpe Meller Chacko Bleeker Rovers Diagnostische Sicherheit der FDG bei erregerbedingten Veränderungen: 80-90%

25 FUO: 18F-FDG 18F-FDG-PET erlaubt bei FUO-Patientenden positiven Nachweis tumoröserals auch entzündlich infektiöser Ursachen mit hoher diagnostischer Genauigkeit. Mit Hilfe der zusätzlichen CT Untersuchung in Form von PET/CT kann die diagnostische Sicherheit weiter erhöht werden. 18F-FDG-PET-CT ist bei Patienten mit FUO derzeit unter allen radiologischen und nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren die Methode mit der höchsten positiven Nachweiswahrscheinlichkeit der Fieberquelle. Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: S. Gratz et al.

26 Akute Osteomyelitis ohne vorheriges Trauma Drei-Phasen-Knochenszintigrafie: Schon 2 Tage nach Ausbruch der Symptome (+) Sensitivität und Spezifität ~ 90% Methode der Wahl Selten entzündungsspezifische Untersuchungen notwendig Autor Sensitivität % Späzifität % Gilday Majd Maurer Park Howie Unger Schauwecker Gesamt 92 89

27 Akute Osteomyelitis ohne vorheriges Trauma 99mTc-HMPAO Leukozytenszintigrafie 99mTc-Antigranulozytenantkörperszintigrafie

28 Chronische Osteomyelitis Infolge bakterieller Infektion nach Frakturen oder nach knochenchirurgischen Eingriffen Infolge einer erfolglos behandelten akuten Osteomyelitis

29 Chronische Osteomyelitis Die Dreiphasen-Szintigraphie hat auch hier hohen Stellenwert aber Bei einem positiven Befund müssen oft spezifischere entzündungszintigraphischeverfahren eingesetzt werden.

30 Erweiterte Diagnostik bei chronischer Osteomyelitis

31 Chronische Osteomyelitis Ivanc evic, V. Nuklearmediziner 2007; 30:

32 18F-FDG PET bei chronischer Osteomyelitis Autor n= Sensitivität % Guhlmann Spezifität Zhuang Kälicke De Winter Meller Schmitz De WinteR Sahlman

33 Gelenksprothesen Relevante klinische Fragen Lockerung? Aseptische Lockerung? Septische Lockerung?

34 Drei-Phasen Knochenszintigrafie bei TEP 3-Phasen Knochenszintigraphie hat einen hohen negativen prädiktiven Aussagewert Ein normaler 3-Phasen-KS schließt eine septische Lockerung und aseptische Lockerung aus!

35 Drei-Phasen Knochenszintigrafie bei TEP 3-Phasen Knochenszintigraphie hat einen hohen negativen prädiktiven Aussagewert Ein normaler 3-Phasen-KS schließt eine septische Lockerung und aseptische Lockerung aus! Problemstellung bei 3-Phasen Knochenszintigrafie: Positiver Befund Septische Lockerung Aseptische Lockerung

36 Positive 3-Phasen Knochenszintigrafie bei TEP Septische Lockerung Gesteigerte Anreicherung in Phase 1, 2 Gesteigerte periprothetische Anreicherung in Phase III Aseptische Lockerung Keine gesteigerte Anreicherung in Phase 1, 2 Gesteigerte Anreicherung in Phase III

37 Positive 3-Phasen Knochenszintigrafie bei TEP Septische Lockerung Gesteigerte Anreicherung in Phase 1, 2 Gesteigerte periprothetische Anreicherung in Phase III Aseptische Lockerung Keine gesteigerte Anreicherung in Phase 1, 2 Gesteigerte Anreicherung in Phase III TEP bds. CRP: 8 mg/dl 5min p.i: Mehranreicherung um den TEP-Schaft rechts. Links : OB 3 h p,i: Anreicherung um den gesamten TEP-Schaftrechts und um die TEP-Pfannelinks. Unauffälliger Schaft links Septische TEP-Schaftlockerung rechts (S.aereus) und Aseptische TEP-Pfannenlockerung li.

38 Positive 3-Phasen Knochenszintigraphie: Problemstellung Eine sichere Differenzierung eine aseptischen Lockerung von einer Entzündung mit der Knochenszintigraphie ist nicht immer möglich (Williamson BR et al. Radiology 1979) Weichteilinfekte die auch zugrunde liegen entgehen der KS Falsch positive Anreicherung infolge postoperativer Veränderungen (ca. 20%) Diagnostische Genauigkeit bei (+) Befund: % (Palestro CJ, 1997)

39 Drei-Phasen Knochenszintigraphie bei TEP Normalbefund Anreicherung im 3-Phasen Scan Keine septische oder aseptische Lockerung Immunszintigraphie Normalbefund Anreicherung Keine granulozytäre Entzündung Granulozytäre Entzündung

40 Leukozytenszintigrafie

41 Immunszintigrafie+ Knochenscan Knochen Scan: Fraktur links V.a Azetabulum-Lockerung re. Gonarthrose bds Immunszintigrafie: (+) Femurli., Hüftgelenk li., re. OS (Weichteile) St p. OS Fraktur vor 18a TEP livor 10 a TEP revor 8 a Beurteilung: Chronisch aktive Entzündung im linken Femurschaft Septische Hüftpfannenlockerung re.. Abszess im re. OS

42 Leukozyten-und Immunszintigrafie: Problemstellung Sensitivität der Entzündungszintigrafienimmt mit der Entwicklung zur chronischen Infektion ab (falsch negativer Befund trotz Protheseninfekt) Geringe Sensitivität durch Immunsuppression nach Antibiotika-Therapie DD zwischen einem Infektherd und versprengtem, hematopoetisch aktivem Knochenmark zu differenzieren (f+) Pakos et al. (Metaanalyse): Spezifität: 80%

43 TEP und FDG-PET

44 FDG-PET bei septischer TEP N= 74 Prothesen Sensitivität 90 % Spezifität 89% Diagnostische Genauigkeit 89% Diagnostische Genauigkeit 96% Sensitivität 91 % Spezifität 92% Diagnostische Genauigkeit 91% Sensitivität 88% Spezifität 78%

45 FDG-PET & TEP: Problemstellung Persistierendeunspezifische FDG-Anreicherungum den Prothesenhals bei klinisch unauffälligen Patienten bis 71 Monaten nach der Operation. Differenzierung zwischen Fremdkörperreaktion und bakteriell bedingter Entzündung mit FDG nicht möglich (Schmidt et al.). Für die Differenzierung wurde vorgeschlagen das Verteilungsmuster im FDG-PET heranzuziehen (Chacko et al) Semiquantifizierung mittels SUV ist nur selten hilfreich

46 FDG-PET bei septischer TEP: Problemstellung FDG-PET TEP-Lockerung ohne Infekt 69a, m Deutliche FDG-Anreicherungaufgrund von Polyethylen-Abtrieb. Mikrobiologisch keine Keimbesiedlung

47 FDG-PET bei septischer TEP: Problemstellung Datenlage in der Literatur: Mischkollektive mit überwiegend kleinen Patientenzahl und teilweise unterschiedlichen Studiendesign Nicht bei allen Patienten liegt histopathologischeund mikrobiologische Bestätigung vor.

48 Emfehlungen zum Einsatz entzündungsaffiner Radiopharmaka

49 Fieber unklarer Genese (FUO) F-18-FDG Ga-67 Zitrat 99mTc Antigranuluzytenantikörper oder 99mTc-Leukozyten 111In-oxin markierte Leukozyten NosokomialesFieber, okkulte Sepsis oder FUO nach Operationen innerhalb der letzten 6 Monate Tc-99m-markierte Antigranulozytenantikörperoder Tc-99m-markierte Leukozyten F-18-FDG In-111-Oxin-markierte Leukozyten Reihenfolge nach Nützlichkeit

50 Osteomyelitis peripherer unverletzter Knochen (akute Form) Dreiphasen-Skelettszintigraphie Tc-99m-markierte Antigranulozytenantikörperoder Tc-99m-markierte Leukozyten Osteomyelitisnach Trauma oder nach OP bzw. chronische Verlaufsformen, Z.n Knie und Hüft-TEP) Tc-99m-markierte Antigranulozytenantikörperoder Tc-99m-markierte Leukozyten (jeweils in Kombination mit der Dreiphasen-Skelettszintigraphie) oder FDG-PET 111-Oxin-markierte autologeleukozyten Ga-67-Zitrat

51 Gefäßprotheseninfektion, Endokarditis, Entzündliche Darmerkrankungen Tc-99m-markierte Leukozyten Tc-99m-markierte Antigranulozytenantikörper

52 NUKLEARMEDIZINISCHE ENTZÜNDUNGSDIAGNOSTIK Trotzt aller Forschritte stellt die Entzündungsdiagnostik nach wie vor eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar Ein Alleskönner Entzündungstracer gibt es leider nicht! Auswahl eines Radiopharmakons richtet sich: Nach den wissenschaftlichen Daten Verfügbarkeit des Radiopharmakons Zulassungsrechtliche Aspekte Strahlenhygienische Aspekte Kosteneffektivität.