Pharmakotherapie in der Intensiv- und Notfallmedizin. Klinik für Anaesthesiologie. Dr. M. Irlbeck Klinik für Anaesthesiologie der Universität München

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1 Pharmakotherapie in der Intensiv- und Notfallmedizin Klinik für Anaesthesiologie Dr. M. Irlbeck Klinik für Anaesthesiologie der Universität München

2 Allgemeine Probleme der Pharmakotherapie beim Notfall- und Intensivpatienten Mangel an Zugangswegen Enterale Verabreichung oft nicht möglich Verändertes Verteilungsvolumen Schwer vorhersehbare Pharmakokinetik Instabile klinische Situation Medikamenteninteraktionen bei multiplen Kombinationen

3 Allgemeine Probleme der Pharmakotherapie beim Notfall- und Intensivpatienten Pharmakodynamik verändert Chemische Inkompatibilitäten bei gleichzeitiger Infusion multipler Medikamente Mangel an aussagekräfigen Studien für die jeweilige klinische Situation Off-Label Indikationen

4 Applikationswege? Instabile klinische Situation Intestinale Motilitätsstörungen Intestinale Resorptionsstörungen Blutungsneigung Kurzwirksame, gut steuerbare Medikamente Primär intravenöse Applikation

5 Applikationsformen (Enteral) Inhalativ

6 Ultraschallvernebler

7 Applikationsformen (Enteral) Inhalativ Bolus i.v. Kurzinfusion Kontinuierliche Infusion Intraossär Rektal Subcutan Intramuskulär Dermal Intrakardial

8 Mangel an Zugangswegen 3-4 Lumen ZVK Katecholaminschenkel Sedierungsschenkel Ernährungs- und Elektrolytschenkel Furosemid Shaldon Katheter CVVHF, CVVHDF Arterielle Druckmessung Pulmonalarterielle Druckmessung Kontinuierliche Blutgasanalyse

9 Chemische Inkompatibilitäten Beispiele: Phosphodiesterasehemmer Furosemid Methohexital NaPO 4 MgSO 4 NaHCO 3

10 Hautemphysem

11 Thorax normal

12 ARDS - Hautemphysem

13 Verordnungspraxis Anaesthesiologische Intensivstation Schriftlicher Verordnungsbogen. Gegliedert nach: Enterale Ernährung Infusionen Parenterale Ernährung Volumen, Hämofiltration Spritzenpumpen Elektrolyte Vasoaktive Substanzen Antibiotika Sedierung und Analgesie Sonstiges Einzelmedikation Intravenöse Med. enterale/sonstige Med. Dokumentationspflichtige Med. Zeitliche Zuordnung durch unterschiedliche Farben

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17 ECMO

18 Verändertes Verteilungsvolumen Hypovolämie oder Hypervolämie durch Hypoalbuminämie, Eiweißmangel Zentralisation, Schock Hyperdynamer Kreislauf Massive Ödembildung Veränderte Proteinbindung durch ph Veränderungen Endothelial Leakage

19 Meningokokkensepsis (Waterhouse-Friderichsen Syndrom)

20 Meningokokkensepsis (Waterhouse-Friderichsen Syndrom)

21 Schwer vorhersehbare Pharmakokinetik Enterale Resorptionsstörungen Leber- Niereninsuffizienz Alter, Vorerkrankungen (Diabetes, Leberzirhose) Enzyminduktion (Rifampicin, Barbiturate)

22 Meningokokkensepsis (Waterhouse-Friderichsen Syndrom)

23 Medikamenteninteraktionen bei multiplen Kombinationen Amiodaron Tacroliumus Rifampicin Digoxin Aminoglycoside Verapamil Cyclosporin Erythromycin Carbamazepin Phenytoin Ciprofloxacin Amphotericin Beta-Blocker Clonidin usw, usw, usw..

24 Verändete Pharmakodynamik Elektrolyt- und ph Verschiebungen Wirkungsverlust von Katecholaminen bei Azidose Digitalis-Toxizität bei Hypokaliämie Wirkungsverlust durch unsachgemäße Lagerung (Notfallkoffer) Rezeptor-Downregulation Tachyphylaxie

25 Off-Label Indikationen NO Caspofungin Vasopressin Clonidin

26 Chronologie 1980 Beschreibung des EDRF 1987 NO als ERDF entdeckt 1991 erste NO-Inhalation beim Menschen 1994 erste NO-Inhalation auf der H FDA-Zulassung bei Neugeborenen Therapie des hypoxischen Lungenversagen 2001 europäische Zulassung bei Neugeborenen Therapie der persistierenden pulmonalen Hypertonie

27 Stickstoffmonoxid geruchsarm farblos ungeladen hochreaktiv schwerer als Luft MAK-Wert (USA) 25 ppm NO/8h

28 Synthese L-Arginin NOS Zitrullin NO Lösliche Guanylatzyklase cgmp Relaxation

29 Abbau Zelle NO NO + Häm-Gruppe (Hb) < 6s Methämoglobin MetHb-Reduktase NADPH + NADP + Gluconat-6-P G-6-P-Dehydrogensase Glucose-6-P Hämoglobin

30 Klinischer Effekt Selektive pulmonale Vasodilatation Verbesserung des P a O 2 Reduktion von: - Pulmonalarteriellem Druck - Pulmonalarteriellem Widerstand - Shunt

31 Kontraktionssteuerung an der Herzmuskelzelle Klinik für Anaesthesiologie Katecholamine AMP + Phosphodiesterase - Phosphodiesterase Hemmer + Ca++ Sensitizer Berne, Levy, Physiology, Mosby

32 Synthese körpereigener Katecholamine Klinik für Anaesthesiologie Aus: Irlbeck et al.; Zwissler, Roissaint, Werner, Die Anästhesiologie, Thieme

33 Klinik für Anaesthesiologie Klinisch verwendete Katecholamine - Adrenorezeptoren - Herz: Kontraktion positiv inotrop α 1 Noradrenalin > Adrenalin ß 1 Adrenalin > Noradrenalin ß 2 Adrenalin >> Noradrenalin Herz: Frequenz, Überleitung, Relaxation positv chronotrop, dromotrop, lusitrop Arterielles Gefäßsystem Konstriktion Dilatation

34 Klinik für Anaesthesiologie Isoproterenol ein reiner ß-Agonist intracelluläres Calcium und Kontraktionskraft des Herzmuskels Berne, Levy, Physiology, Mosby

35 Klinik für Anaesthesiologie Adrenozeptor-Agonisten α 1 α 2 β 1 β 2 DA 1 Norfenefrin, Phenylephrin Noradrenalin Dopamin 0 3 µg/kgkg/min µg/kgkg/min >5 µg/kgkg/min Adrenalin Dobutamin Dopexamin Akrinor (R) Etilefrin Isoproterenol Orciprenalin Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin Clonidin

36 Klinik für Anaesthesiologie Klinisch verwendete Katecholamine - relative Rezeptorselektivität - α 1 α 2 β 1 β 2 DA 1 Noradrenalin Dopamin 0 3 µg/kgkg/min µg/kgkg/min >5 µg/kgkg/min Adrenalin (dosisabhängig) Dobutamin

37 Klinik für Anaesthesiologie Klinisch verwendete Katecholamine - absolute Rezeptorselektivität - α 1 Vasokonstriktion Niedriger Dosisbereich Noradrenalin > Adrenalin ß 1 Positive Inotropie Positive Chronotropie Adrenalin > Noradrenalin ß 2 Vasodilatation arteriell Bronchodilatation Adrenalin >> Noradrenalin Mittlerer Dosisbereich Noradrenalin > Adrenalin Hoher Dosisbereich Adrenalin > Noradrenalin Adrenalin > Noradrenalin Adrenalin > Noradrenalin Adrenalin >> Noradrenalin Adrenalin >> Noradrenalin weil: absolute Rezeptoraffinität ( Wirkstärke ): Dobutamin << Noradrenalin < Adrenalin

38 Klinik für Anaesthesiologie Klinisch verwendete Katecholamine - Dosierungsbereiche - Dosierung: Infusion Dosierung: Bolus Plasmahalbwertszeit [t 1/2 N] Noradrenalin 0,01 2 (5) µg/kgkg/min 0,05-5 mg/h 0,1 1,5 µg/kgkg 1 3 min Dopamin Adrenalin 1 15 µg/kgkg/min 5-60 mg/h 0,01 2 (5) µg/kgkg/min 0,05-5 mg/h µg/kgkg 1 3 min 0,1 15 µg/kgkg 1 3 min Dobutamin 1 30 µg/kgkg/min mg/h Nicht sinnvoll 2 3 min

39 Klinik für Anaesthesiologie Noradrenalin Physiologischer Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems Ausgewogene Wirkung Steigert den Blutdruck: Vasokonstriktion (α-rezeptoren) Herz-Kontraktilität (ß1-Rezeptoren, α-rezeptoren) Herzfrequenz wenig verändert (Barorezeptorenreflex) CO steigt leicht trotz Nachlast-Steigerung

40 Klinik für Anaesthesiologie Adrenalin Katecholamin Hormon aus Nebennierenmark Flucht- und Kampfhormon Niedrige Dosierung: Vasodilatation (ß2-Rezeptoren) Steigert den Blutdruck: Vasokonstriktion in hoher Dosierung (α-rezeptoren) Herz-Kontraktilität (ß1-Rezeptoren, α-rezeptoren) Herzfrequenz nimmt dosisabhängig zu (ß1-Rezeptoren); Cave Tachykardie CO steigt dosisabhängig In hohen Dosen ausgeprägte Vasokonstriktion (cave intestinal!)

41 Dobutamin Klinik für Anaesthesiologie Synthetischer Adrenorezeptor-Agonist Deutlich schwächer wirksam als Adrenalin Steigert CO: Herz-Kontraktilität (ß1-Rezeptoren) Herzfrequenz nimmt dosisabhängig zu (ß1-Rezeptoren); Cave Tachykardie Nicht mit Adrenalin kombinieren Kombination mit Noradrenalin im septischen Schock

42 Phosphodiesterase Hemmer Calcium- Sensitizer Klinik für Anaesthesiologie Milrinon: Phosphodiesterase-Hemmer 0,5 2 mg/h i.v. Levosimendan: Ca++ Sensitizer in Deutschland nicht zugelassen Steigern CO: Herz-Kontraktilität ohne Zunahme des O2 Verbrauchs Nachlast-Senkung -> Ino-Dilatoren

43 Klinik für AnaesthesiologieVasopressin Arginin-Vasopressin ausgeprägte, dosisabhängige arterielle Vasokonstriktion über V1- Rezeptor ph- unabhängige Wirkung -> weniger pulmonale Vasokonstriktion als Noradrenalin (?) Blutdruck und Nachlast im großen Kreislauf steigen, Herzfrequenz unbeinflusst 0,5 2 IE/h i.v. Die Empfehlung zur Reanimation der American Heart Association beurteilt 40 U Vasopressin i.v. und 1 mg Adrenalin i.v. als gleich effektiv für die Behandlung von Erwachsenen mit Herzstillstand unabhängig vom EKG-Rhythmus. Eine Empfehlung des European Resuscitation Council zum Einsatz von Vasopressin bei pulslosen Patienten mit Kammerflimmern existiert nicht mehr

44 Klinik für Anaesthesiologie Pat. männl, 59y, Stress-Kardiomyopathie Noradrenalin: 2,8 mg/h Adrenalin 0 mg/h linker Ventrikel, TEE, kurze Achse

45 Klinik für Anaesthesiologie Pat. männl, 59y, Stress-Kardiomyopathie Noradrenalin: 2,3 mg/h Adrenalin 0,5 mg/h linker Ventrikel, TEE, kurze Achse

46 Vielen Dank!