Targeted. pathogene Wirkung antagonisiert wird. Mammakarzinom. Trastuzumab (Herceptin )

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1 Targeted Contrast Targeted Unter targeted therapy verstehen Onkologen Behandlungsansätze, die mittels Pharmakotherapie Strukturelemente von malign entarteten Zellen oder deren Produkte, die für die maligne Entartung möglichst ursächliche Bedeutung haben, so beeinflussen, dass deren pathogene Wirkung antagonisiert wird. Mammakarzinom Trastuzumab (Herceptin ) Mit Trastuzumab (Herceptin ) liegt die erste Substanz der zielgerichteten Therapeutika vor, die als targeted therapy für die Behandlung eines Subtyps des Mammakarzinoms registriert wurde. Trastuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (HER 2 bzw. HER 2/neu bzw. c-erbb2) bindet und 1 österreichische ärztezeitung november 2005

2 DFP-Literaturstudium Monoklonale Antikörper und sogenannte Signaltransduktion-hemmende kleine Moleküle und Tyrosinkinase-Inhibitoren sind nur einige der Substanzen, die unter targeted therapies zum Einsatz kommen. Ein Überblick über den aktuellen Stand der therapeutischen Möglichkeiten. Von Christian Dittrich* sprechrate von 35 Prozent erzielt werden. Trastuzumab führte in der für die Registrierung herangezogenen Schlüssel-Studie in Kombination mit entweder Doxorubicin bzw. Epirubicin und Cyclophosphamid oder mit Paclitaxel zu signifikant längerem Progressionsfreiem Überleben, höherer Ansprechratherapies diesen dadurch inaktiviert bzw. dessen Expression vermindert. Die Bestimmung von HER 2 wird mittlerweile als Prototyp eines validierten Target angesehen. Bei Patientinnen mit HER 2 amplifiziertem/überexprimiertem metastasiertem Brustkrebs ist Trastuzumab unabdingbarer Bestandteil der (Erstlinien-)Therapie geworden. So kann nach Versagen von Anthrazyklinen und Taxanen unter Monotherapie mit Trastuzumab eine Ansprechrate von 15 Prozent, nach Versagen von ausschließlich adjuvanter Chemotherapie eine An- österreichische ärztezeitung november

3 te, längerer Ansprechdauer, längerem Überleben beziehungsweise einem um 20 Prozent verringerten Risiko zu versterben. Der nicht verzögerte, das heißt bereits in der Ersttherapie stattfindende Einsatz von Trastuzumab führte in einer prospektiv randomisierten Phase II-Studie zu besseren Therapieergebnissen. Buzdar et al. zeigten Daten über hohe antitumorale Aktivität von Trastuzumab in der präoperativen Therapie des Mammakarzinoms. Die zusätzliche Gabe von Trastuzumab zu Paclitaxel (vier Zyklen), gefolgt von FEC (Fluorouracil + Epidoxorubicin + Cyclophosphamid), führte in 65 Prozent gegenüber lediglich 26 Prozent ohne Trastuzumab zu pathologisch kompletten Tumorrückbildungen (p<0,016) und erscheint daher bereits jetzt in der Situation der präoperativen Therapie des HER 2-positiven Mammakarzinoms indiziert. Schließlich hat das Meeting der American Society for Clinical Oncology (ASCO) früher als ursprünglich erwartet - zur Präsentation der ersten Ergebnisse zum Einsatz von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie des HER 2-positiven Mammakarzinoms geführt, die jedoch alle noch nicht ausführlich schriftlich publiziert sind. Einerseits wurden die aus den beiden amerikanischen Studien NSABP- B31 und die der Intergroup N 9831 gepoolten Daten vorgestellt und andererseits von M.Piccart erste Ergebnisse der sogenannten HERA-Studie präsentiert. Die Chemotherapie der amerikanischen Studien bestand aus Doxorubicin und Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel, entweder simultan oder sequentiell begleitet von Trastuzumab. Bei einem medianen Follow-up von zwei Jahren konnte nach drei Jahren eine Reduktion der Wiedererkrankung um 52 Prozent (signifikant) beobachtet werden, die Reduktion der Fernmetastasierung belief sich auf 53 Prozent (signifikant); die Überlebenswahrscheinlichkeit konnte im Beobachtungszeitraum von zwei Jahren im Median um 33 Prozent ((noch) nicht signifikant) verbessert werden. Gleichzeitige Gabe von Trastuzumab und Anthrazyklinen, nicht aber deren sequentielle Anwendung, führte in weniger als vier Prozent zu signifikant gesteigerter Kardiotoxizität schweren Ausmaßes (Herzversagen/Herztod). Inhalt der HERA-Studie war es, den zusätzlichen Nutzen von entweder einem oder von zwei Jahren Trastuzumab gegenüber Beobachtung nach Beendigung der routinemäßig durchgeführten Chemotherapie herauszufinden. Nach einem medianen Follow-up von nur einem Jahr zeigte sich für das Krankheits-freie Intervall wie auch für das Fernmetastasen-freie Überleben jeweils ein hoch signifikanter Vorteil für die Gabe von Trastuzumab. Für die Beurteilung des Gesamtüberlebens und für den Vergleich der unterschiedlichen Anwendungsdauern von Trastuzumab war die Nachbeobachtungszeit noch zu kurz. Als Empfehlung kann vorläufig die Gabe von Trastuzumab nach Ende einer Anthrazyklin-hältigen Chemotherapie bis zu zwölf Monaten gegeben werden. Begleitende engmaschige kardiale Kontrolluntersuchungen erscheinen jedenfalls angebracht. Bevacizumab (Avastin ) In einer jüngst vorgestellten Studie der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Daten wurden lediglich präsentiert, aber noch nicht schriftlich publiziert wurden Patientinnen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom, die lediglich adjuvante Vortherapie erhalten hatten, entweder mit Paclitaxel- Monotherapie 90mg/m 2 an den Tagen 1, 8 und 15 oder mit derselben Chemotherapie kombiniert mit Bevacizumab (Avastin ) 10 mg/kg an den Tagen 1 und 15 behandelt. Durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab konnte das mediane Progressions-freie Intervall signifikant von sechs Monaten auf beinahe elf Monate angehoben werden. Somit liegen Daten für den Einsatz von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel) für die First line-therapie des Mammakarzinoms vor. Kolorektalkarzinom Die klinische Entwicklung von targeted therapies mit antitumoraler Wirkung gegen das Kolorektalkarzinom ist bisher ausschließlich durch den Einsatz von monoklonalen Antikörpern geprägt. Cetuximab (Erbitux ) Während die Zulassungsstudie von Cunningham et al. die Zielgruppe strikt auf Epidermal growth factor receptor (EGFR)-positive Patienten beschränkte obwohl es bis heute keine validierte Bestimmungsmethode für EGFR gibt, mehren sich mittlerweile die Hinweise, dass die antitumorale Wirkung weder mit dem Grad der EGFR-Expression noch mit dem Nachweis der Positivität überhaupt zusammenhängen dürfte. Damit liegt für Cetuximab die eigentümliche Konstellation vor, dass aufgrund der studienbedingt primär verfügbaren Daten das Medikament ausschließlich für EGFR-positive Kolorektalkarzinome für die Folgetherapie, das heißt nach Versagen von Irinotecan-hältiger Chemotherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms zugelassen ist. Die Kombination erwies sich bezüglich der objektiven Ansprechrate (22,9 Prozent vs 10,8 Prozent; p = 0,007) und der medianen Progressionsfreien Zeit (4,1 Monate vs 1,5 Monate; p < 0,001) der Monotherapie mit Cetuximab überlegen. Nicht zuletzt aufgrund des im Studiendesign zugelassenen Cross-over nach Versagen von Cetuximab-Monotherapie konnte keine signifikante Verlängerung im Überleben (8,6 Monate vs 6,9 Monate; p = 0,48) erreicht werden. 3 österreichische ärztezeitung november 2005

4 DFP-Literaturstudium Bisher konnte für monoklonale Antikörper gegen EGFR kein validiertes Markersystem etabliert werden, das prädiktive Aussagekraft und damit konsistenten Wert für die Therapiesteuerung hat. Bevacizumab (Avastin ) Die Registrierung des gegen den Vascular endothelial growth factor (VEGF) gerichteten humanisierten monoklonalen Antikörpers Bevacizumab (Avastin ) erfolgte mit einer prospektiv randomisierten Studie, in der Bevacizumab mit einem nicht mehr gebräuchlichen Chemotherapieregime kombiniert wurde und das zu einer signifikanten therapeutischen Überlegenheit gegenüber ausschließlicher Chemotherapie geführt hat. Es konnte für die zusätzlich zur Chemotherapie Bevacizumab 5mg/kg, Wiederholung alle zwei Wochen, beinhaltende Kombination Überlegenheit gegenüber IFL- Chemotherapie, bestehend aus Irinotecan 125 mg/m 2 (I) + 5-FU 500 mg/m? (F) + LV 20 mg/m 2 (L), wöchentlich x vier, Wiederholung alle sechs Wochen, beobachtet werden. Die Ergebnisse fielen in allen Parametern signifikant zugunsten von IFL + Bevacizumab aus: für das mediane Überleben, für das Progressions-freie Intervall, für das Ansprechen und für die mediane Dauer des Ansprechens. Nicht zuletzt erscheint das IFL-Schema, das heißt die Kombination aus Irinotecan und der als Bolus verabreichten Gabe von Fluorouracil und Leucovorin wegen letaler Toxizität derselben als obsolet und anderen Kombinationschemotherapien unterlegen. Weiters wurden unüblicherweise zusätzlich Daten einer prospektiv randomisierten Phase II-Studie, die 5-Fluorouracil (5- FU) 600 mg/m 2 Bolus + Leucovorin 500 mg/m 2, wöchentlich x sechs, Wiederholung alle acht Wochen, mit derselben Chemotherapie + Bevacizumab 5 mg/kg, Wiederholung alle zwei Wochen, verglich, für die Registrierung der Therapie von unvorbehandelten Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom herangezogen. Insbesondere war das Progressions-freie Überleben unter Zusatz von Bevacizumab mit 9,2 Monaten vs 5,5 Monaten signifikant (p = 0,0002) verlängert; die übrigen Ergebnisparameter, das heißt medianes Gesamtüberleben, Ansprechdauer und Ansprechrate waren ebenfalls alle zugunsten der zusätzlichen Applikation von Bevacizumab verbessert. Schließlich konnte die Überlegenheit der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab auch für die Kombination mit dem Oxaliplatin-hältigen FOLFOX-4 Schema eindrucksvoll demonstriert werden. Giantonio präsentierte für die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Daten, die bei Patienten mit vorbehandeltem Kolorektalkarzinom sowohl für das mediane Gesamtüberleben (12,9 Monate vs 10,8 Monate; p < ) als auch das mediane Progressions-freie Überleben (7,2 Monate vs 4,8 Monate; p < ), die antitumorale Wirkung von zusätzlichem Bevacizumab in einer Dosierung von 10 mg/kg, Wiederholung alle zwei Wochen, unter Beweis stellen. Nicht-kleinzelliges Bronchuskarzinom Gefitinib (Iressa ) Gefitinib, ein Vertreter der sogenannten kleinen Moleküle, wurde von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) bereits im Mai 2003 als Monotherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Bronchuskarzinom, die sowohl auf Platin-hältige als auch auf Docetaxel-hältige Chemotherapie progredient wurden, zugelassen. In Japan war die Zulassung bereits im Juli 2002 für Patienten mit inoperablem oder rezidiviertem nicht-kleinzelligem Bronchuskarzinom erfolgt. Die Registrierung der Substanz erfolgte auf der Basis von jeweils einer prospektiv österreichische ärztezeitung november

5 randomisierten Phase II-Studie, in der die Gabe von 250 mg Gefitinib mit 500 mg Gefitinib, täglich per os, verglichen wurde. Die für beide Dosierungen kombinierte Gesamtansprechrate lag in Japan bei rund 20 Prozent (IDE- AL-1) und war damit etwa doppelt so hoch wie in den USA mit rund zehn Prozent (IDEAL-2). In der Folge wurden zwei große prospektiv randomisierte Phase III-Studien bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom durchgeführt. In Europa wurde das Standardregime bestehend aus Cisplatin und Gemcitabine mit/ohne Gefitinib getestet (INTACT- 1), in den USA die Kombination von Carboplatin und Paclitaxel mit/ohne Gefitinib (INTACT-2). In keiner der beiden Studien wurde auch nur in einer einzigen Zielgröße ein therapeutischer Vorteil für die zusätzliche Gabe von Iressa gefunden. Retrospektive Analysen der Zulassungsstudien zeigten, dass das Ansprechen in der japanischen Studie beispielsweise für die Subgruppe der japanischen Bevölkerung mit rund 27 Prozent weit über dem der amerikanischen mit rund zehn Prozent lag. Retrospektive Analysen der vorliegenden Studiendaten ließen erkennen, dass Personen, die nie geraucht hatten, Patienten mit bronchoalveolärem Karzinom oder Adenokarzinom mit bronchoalveolärem Anteil, Patienten weiblichen Geschlechts sowie Patienten asiatischer Herkunft in höherem Umfang Ansprechen aufwiesen. Es war das Verdienst von Lynch et al. bewiesen zu haben, dass ganz bestimmte somatische Mutationen des EGFR für ein Ansprechen des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms verantwortlich zeichnen. Damit bleibt es notwendig, in einem nächsten Schritt die Kohorte der Patienten mit genügend attraktivem Ansprechen möglichst genau zu definieren, um in der Folge prospektiv die Bedeutung der Anwendung des neuen zielgerichteten Agens rational und rationell untersuchen zu können. Objektives Ansprechen auf Gefitinib ging in manchen Untersuchungen in 100 Prozent mit einer Verbesserung der klinischen Symptome und Lebensqualität einher; letztere waren unter dieser Therapie jedoch keineswegs auf das Eintreten einer objektiven Response beschränkt; eine Rückbildung von Beschwerden zeichnete sich auch bei lediglich Krankheitsstabilisierung bei bis zu 60 Prozent der Patienten ab. Erlotinib (Tarceva ) Bei Erlotinib handelt es sich um einen weiteren peroral applizierbaren Tyrosin-Kinase-Inhibitor. Während die prospektiv randomisierten Phase III- Studien TALENT und TRIBUTE, die wie die INTACT-1 bzw. INTACT-2 Studien aufgebaut waren, vergleichbar negativ verliefen, konnte in der Studie BR.21, in der Erlotinib bei Patienten, die auf ein bis zwei vorausgegangene Chemotherapien gescheitert waren, mit Placebo verglichen wurde, ein günstiges Ergebnis erzielt werden. Das führte im November 2004 zur Registrierung von Erlotinib für die Zweitund Drittlinientherapie des nichtkleinzelligen Bronchuskarzinoms durch die FDA. Das mediane Überleben konnte durch Erlotinib im Vergleich zu Placebo von 4,7 Monaten auf 6,7 Monate angehoben werden (p = 0,001). Die objektive Responserate lag bei 8,9 Prozent. Unter Therapie wurde signifikante Verbesserung von Krankheitssymptomen beobachtet. Damit erscheint der Einsatz von Erlotinib in der Folgetherapie des nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinoms indiziert. Bevacizumab (Avastin ) Für die Gabe von Bevacizumab zusätzlich zu einer Standard-Chemotherapie gegen nicht-kleinzelliges Bronchuskarzinom konnte ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden, und zwar beim Typ des Nicht-Plattenepi- 5 österreichische ärztezeitung november 2005

6 DFP-Literaturstudium thelzell-karzinoms. Durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab (15 mg/kg alle drei Wochen) zu Paclitaxel 200 mg/m 2 + Carboplatin AUC6, Wiederholung alle drei Wochen, sechs Mal insgesamt beziehungsweise Bevacizumab bis zur Krankheitsprogression konnte ein signifikant verlängertes medianes Überleben erzielt werden (p = 0,0075). Darüber hinaus waren auch die Responserate, das Progressions-freie Intervall sowie das Überleben nach zwei Jahren zugunsten der zusätzlichen Anwendung von Bevacizumab verändert. Nierenzellkarzinom Trotz unbefriedigender antitumoraler Wirkung, besonders in Bezug auf die Verlängerung der Überlebenszeit, hält sich Zytokin-Monotherapie in Form von Interferon-alpha und/oder Interleukin-2 in der Literatur bei manchen Autoren hartnäckig als Standard. Am weitesten in der Entwicklung eines der Gruppen der Signaltransduktion-hemmenden Moleküle angehörigen Wirkstoffes ist Sorafenib (BAY ). Dieser sowohl die Raf-Kinase als auch den Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) hemmende peroral zu verabreichende Wirkstoff hat in einer prospektiv randomisierten Studie an mit einer Systemtherapie vorbehandelten Patienten einen signifikanten Vorteil in bezug auf das Studien-Nebenziel Progressionsfreies Überleben von zwölf Wochen für Placebo auf 24 Wochen für Sorafenib (HR = 0,44, p < 0,00001) erkennen lassen. Die Rate an zwölf-wochen Progressions-freien Patienten betrug 79 Prozent für Sorafenib gegenüber lediglich 50 Prozent für Placebo. Im Verhältnis zum bereits heute geübten Einsatz von diversen Zytokinen erscheint der Einsatz von Sorafenib bereits aufgrund der bisher vorliegenden Daten für das Progressions-freie Überleben in der Zweittherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms gerechtfertigt. Aus Sicht des Autors hängt der klinische Einsatz von Sorafenib demnach von der Verfügbarkeit/Zulassung der Substanz ab. Für Bevacizumab (10 mg/kg) wurden bereits früher Daten mit signifikant längerem Progressions-freiem Überleben (4,8 Monate für Bevacizumab vs 2,5 Monate für Placebo; p < 0,001) berichtet, jedoch lediglich auf der Basis einer prospektiv randomisierten Phase II-Studie, weshalb für eine endgültige Einschätzung offene laufende Phase III-Studien (CALGB 90206; BO 17705) abzuwarten bleiben. Pankreaskarzinom Erlotinib (Tarceva ) In einer prospektiv randomisierten Phase III-Studie wurden Patienten, die lediglich simultan zu einer Strahlentherapie mit Chemotherapie vorbehandelt sein durften, entweder mit Gemcitabine (vereinfacht 1000 mg/m 2 wöchentlich) Monotherapie plus Placebo oder mit derselben Chemotherapie plus Erlotinib 100 mg p.o. täglich behandelt. Erlotinib führte zu einer signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 5,91 Monaten auf 6,37 Monate (HR = 0,81; p = 0,025), des Ein-Jahresüberlebens von 17 Prozent auf 25 Prozent und des Progressionsfreien Überlebens von 3,55 Monaten auf 3,75 Monate (HR = 0,76; p = 0,0003). Die Tumorkontrollraten (CR+PR+SD) bzw. die objektiven Ansprechraten (CR+PR) lagen bei 49 Prozent (CR+PR = acht Prozent) beziehungsweise 57 Prozent (CR+PR = neun Prozent). Obwohl der klinische Vorteil bescheiden ist, stellt die Studie den ersten Beweis für die Überlegenheit der Kombination eines Tyrosinkinase-Hemmstoffes mit Chemotherapie dar. Die Anwendung dieser Kombinationstherapie erscheint insofern gerechtfertigt, als durch die zusätzliche Gabe von Erlotinib keine schweren Toxizitäten auftraten. Fachkurzinformation siehe Seite 78 österreichische ärztezeitung november

7 Prostatakarzinom Bisher hat sich erst sehr rezent der Einsatz von zytotoxischer Chemotherapie mit Docetaxel entweder in Kombination mit Prednison oder mit Estramustin, das heißt mit Therapien, die erstmals in der Geschichte der Behandlung des Hormon-refraktären Prostatakarzinoms mit Überlebensgewinn einhergingen, etablieren lassen. Der klinisch vermutlich am weitesten fortgeschrittene Ansatz einer sog. targeted therapy ist die Kombination des gegen Bcl-2 gerichteten Antisense- Oligonukleotids Oblimersen (Genasense) mit Docetaxel, die in Form einer prospektiv randomisierten Phase II- Studie gegenüber Docetaxel-Monotherapie geprüft wird. In fortgeschrittenen Hormon refraktären Prostatakarzinomen ist sowohl Frequenz als auch Intensität der Bcl-2 Protein Überexpression gegenüber Hormon-sensitiven Erkrankungsfällen substantiell gesteigert. Ovarialkarzinom Bisher konnte keine Therapie, die im weitesten Sinn als targeted angesehen werden könnte, mit Ergebnissen, die konventioneller Chemotherapie überlegen sind, etabliert werden. Besonders Studien, die den zusätzlichen Einsatz von Erlotinib (Tarceva ) oder Bevacizumab (Avastin ) zum Inhalt haben, sind geplant bzw. haben begonnen. Tumoren des Kopf- Halsbereiches Cetuximab (Erbitux ) 2004 konnte im Rahmen einer Phase III-Studie etabliert werden, dass die zusätzliche Gabe von Cetuximab zu hochdosierter Strahlentherapie das Überleben von Patienten mit lokoregional fortgeschrittenen Plattenepithel- Karzinomen des Kopf-Halsbereiches von median 28 Monaten auf median 54 Monate anhebt. Die entsprechenden Überlebensraten nach zwei Jahren lagen bei 62 Prozent vs 55 Prozent (p = 0,02), jene nach drei Jahren bei 57 Prozent vs 44 Prozent. Die Gabe von Cetuximab zusätzlich zur Bestrahlung führte zu einer gesteigerten Rate an Organerhaltung des Larynx bei Larynx- und Hypopharynx- Karzinomen nach zwei Jahren (92 Prozent vs 83 Prozent) und nach drei Jahren (88 Prozent vs 80 Prozent). In einer prospektiv randomisierten Phase III-Studie, die Cisplatin-Monotherapie mit Cisplatin + Cetuximab verglich, führte die zusätzliche Gabe von Cetuximab nicht zur Verlängerung des medianen Progressions-freien Überlebens; die Studie war dafür vermutlich aufgrund der zu geringen Fallzahl prinzipiell aber auch nicht in der Lage. Das Überleben nach einem Jahr konnte von 27 Prozent auf 37 Prozent angehoben werden, jenes nach zwei Jahren von 17 Prozent auf 29 Prozent. Das mediane Gesamtüberleben betrug acht Monate für den Kontrollarm und 9,2 Monate für den Arm mit Cisplatin und Cetuximab (p = 0,21). Die Responserate konnte durch das zusätzliche Cetuximab jedenfalls von zwölf Prozent auf 41 Prozent (p = 0,027) gesteigert werden. Eine Studie (EXTRE- ME), die den Einsatz von Cetuximab in der Ersttherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals- Bereiches prüft, ist derzeit multizentrisch im Gang. Für Patienten, die auf eine Platinhältige Ersttherapie nicht ansprachen, konnten Vermorken et al. in einer retrospektiven Auswertung eine Ansprechrate von 13 Prozent für Cetuximab bei einem medianen Überleben von 5,9 Monaten feststellen. Damit kann der Einsatz der Cetuximab-Monotherapie in dieser klinischen Situation bereits jetzt als indiziert erachtet werden. 7 österreichische ärztezeitung november 2005

8 DFP-Literaturstudium Gastrointestinale Stromatumoren (GISTs) Imatinib mesylat (Glivec ) Die EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) und eine sogenannte Collaborative GIST Study Group erzielten bei der Therapie von GISTs mittels Imatinibmesylat (Glivec ) mit 59 Prozent beziehungsweise 69 Prozent partiellem Ansprechen dermaßen eindrucksvolle Ergebnisse im Verhältnis zu den aus historischen Kontrollen bekannten Behandlungsergebnissen von rund fünf Prozent Ansprechrate unter Anthrazyklin-Monotherapie, dass dies sowohl in den USA als auch in Europa zu einer Registrierung für KIT (CD 117)-positive, nicht operable und/oder metastasierte Patienten mit GIST geführt hat. Trotz dieser Erfolgsstory wurde klinisch bald klar, dass unter der Therapie mit Imatinib nur selten komplette Tumorrückbildungen eintraten und selbst wenn diese komplett waren, kam es spätestens nach mehreren Monaten zum Rezidiv. Lediglich fünf Prozent der Patienten wiesen primär kein Ansprechen auf. Mittlerweile wurde die molekulare Diagnostik verfeinert und etabliert, dass Patienten mit KIT-Mutationen im Exon 11 sowohl höheres Ansprechen als auch längeres Überleben als Patienten mit KIT-Mutationen im Exon 9 oder solche ohne Mutationen aufweisen. Für den multi-targeted Tyrosinkinase-Inhibitor SU (Sumatinib), der sowohl anti-angiogen als auch anti-proliferativ wirkt, konnte substantielle klinische antitumorale Wirkung bei Imatinib-resistenten GISTs festgestellt werden. Chronisch Myeloische Leukämie (CML) Imatinibmesylat (Glivec, Gleevec ) Imatinibmesylat (Glivec ) ist ein Musterbeispiel für eine targeted therapy beziehungsweise für die erfolgreiche Hemmung einer pathologischen Signaltransduktion. Das BCR-ABL- Fusionsprotein ist bei der überwiegenden Mehrzahl an Patienten mit CML nachweisbar und stellt die krankheitsunterhaltende Ursache für CML dar. Imatinib hemmt neben wenigen anderen Protein-Tyrosinkinasen speziell BCR-ABL. Innerhalb kürzester Zeit wurde die signifikante therapeutische Überlegenheit von Imatinib in Bezug auf hämatologische und zytogenetische Response, bezüglich des Eintretens der akzelerierten Phase und bezüglich des Auftretens der Blastenkrise gegenüber dem alten Standard aus Interferon alpha + Cytarabin bestehend erkannt und Imatinib zur neuen Standardtherapie für alle drei Erkrankungsphasen erhoben. Die Wirksamkeit von Imatinib gegen CML wird wie bei allen anderen Substanzen und Malignomen auch häufig durch Eintreten sekundärer Resistenz limitiert. Klinisch ist dieselbe vor allem durch Mutationen bedingt; wesentlich seltener durch Amplifikationen von BCR-ABL. Non-Hodgkin Lymphome (NHL) Rituximab (Mabthera ) Im Dezember 1997 wurde Rituximab, ein chimärer gegen anti-cd 20 gerichteter monoklonaler Antikörper, zunächst durch die FDA und nur wenig später auch in Europa für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem chemoresistentem oder rezidiviertem follikulärem Non-Hodgkin Lymphom (NHL) zugelassen. Später wurde die Zulassung auch auf die Behandlung von aggressiven Lymphomen in Kombination mit Standard-Chemotherapie erweitert. Nachdem ausschließlich Patienten ab 60 Jahren in die erste Studie zu aggressiven Lymphomen zugelassen waren, war das positive therapeutische Ergebnis anfänglich nur auf diese Altersgruppe anwendbar. Mittlerweile werden ähnlich günstige Therapieergebnisse auch für jüngere Patienten, insbesondere für die mit günstigem prognostischem Index, berichtet. Auch konnten durch zusätzliche Gabe von Rituximab zur First line- Standard-Chemotherapie auch beim indolenten NHL eindeutig therapeutische Vorteile, insbesondere in Form der signifikanten Verlängerung des Intervalls bis zum Therapieversagen, nachgewiesen werden. Neueste Daten von Van Oers weisen einen signifikanten Überlebensvorteil für die Erhaltungstherapie beim indolenten Lymphom gegenüber Beobachtung nach. Literatur beim Verfasser Univ. Prof. Dr. Christian Dittrich, Kaiser Franz-Josef-Spital/3. Medizinische Abteilung mit Onkologie, Kundratstraße 3, 1100 Wien; Tel. 01/60 191/23 01 oder 23 03; Fax-DW 23 89; christian.dittrich@wienkav.at, Angewandte Krebsforschung Institution für Translationale Forschung Wien (ACR-ITR VIEnna); Ludwig Boltzmann-Institut für Angewandte Krebsforschung (LBI-ACR VIEnna) Herausgeber: 3. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie/Kaiser Franz Josef-Spital Wien Lecture board: Univ. Prof. Dr. Günther Gastl, Vorstand der Klin. Abt. f. Hämatologie und Onkologie der Universität Innsbruck Prim. Univ.-Prof. Dr. Klaus Geissler, Vorstand der onkologischen Abteilung des Krankenhauses der Stadt Wien, Lainz Prim. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Hinterberger, Vorstand der onkologischen Abteilung des Donauspitals im SMZ-Ost der Stadt Wien Diesen Artikel finden Sie auch im Web unter österreichische ärztezeitung november