Kurzleitlinien gynäkologisch-onkologische Therapien. Stand März 2012

UniversitätsSpital Zürich u Klinik für Gynäkologie Kurzleitlinien gynäkologisch-onkologische Therapien Stand März 2012 OVARIALKARZINOM Die meisten Ovarialkarzinome werden erst im FIGO-Stadium III diagnostiziert (ca. 50-60%, 5-Jahres-Überlebensrate ca. 30-45%)! Insgesamt werden ca. 45-50% im Stadium IIIC diagnostiziert mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 33%, ca. 10% im Stadium IV (5-Jahres-Überlebensrate ca. 19%). Nur ca. 24% werden im Stadium I diagnostiziert (5-Jahres-Überlebensrate 80-85%)! Ein Screening (TVUS +/- Ca-125) bei nicht BRCA-Mutationsträgerinnen konnte bisher keinen Benefit bzgl. Diagnosestellung im Frühstadium zeigen, war allerdings mit einer hohen Rate an operativen Eingriffen für benigne Histologien assoziiert (ca. 10-15 Operationen bei suspekten sonographischen Befunden um ein Ovarialkarzinom zu finden). BORDERLINETUMOR Staging: Längslaparotomie, Spülzytologie, Adnexektomie bds., abdominale Hysterektomie, Omentektomie bzw. multiple Omentumbiopsien, Peritonealbiopsien, bei muzinösem Borderline Appendektomie Laparoskopisches Vorgehen bei günstigen Verhältnissen und kleinen Adnexbefunden vertretbar Kinderwunsch und inspektorisch IA: einseitige Salpingoophorektomie, Spülzytologie, Omentektomie bzw. - biopsien, Peritonealbiopsien, keine Biopsie kontralaterales Ovar falls unauffälliger Aspekt Adjuvante Therapie Borderline-Tumor: Ohne peritoneale Implants oder mit nicht invasiven Implants: exspektative Invasive peritoneale Implants: Platinhaltige Chemotherapie (vorzugsweise Carboplatin/Taxol) Prof. Dr. Daniel Fink, Dr. Natalie Gabriel Klinik für Gynäkologie UniversitätsSpital Zürich Frauenklinikstrasse 10 8091 Zürich Tel 044 255 52 00 Fax 044 255 44 33 Email gynaekologie@usz.ch

TNM (2010)- und FIGO (2009)-Stadieneinteilung: OVARIALKARZINOM FRÜHES OVARIALKARZINOM (FIGO I und II) Staging: Längslaparotomie, Spülzytologie, Adnexektomie bds., abdominale Hysterektomie, infra- und suprakolische Omentektomie, Peritonealbiopsien, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis Nierenvenenabgang, evtl. Appendektomie (muzinöse Histologie) Kinderwunsch und inspektorisch IA (vorzugsweise G1, d.h. wsh. nur sinnvoll falls keine Chemotherapie notwendig): einseitige Salpingoophorektomie, Spülzytologie, Omentektomie, Peritoneal-biopsien, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie 2

Keine Biopsie kontralaterales Ovar falls unauffälliger Aspekt. Komplettierung (HE und kontralaterale Adnexektomie) nach Abschluss Familienplanung Ad pelvine, paraaortale Lymphonodektomie beim frühen Ovarialkarzinom: In klinischem Stadium I oder II liegt bei genauem operativen Staging in 31% ein höheres Stadium vor ( okkulte Metastasen im Peritoneum, Omentum oder retroperitonealen Lk). In 10-20% Lk-Befall bei vermeintlichem Stadium I, in bis zu 9% isolierte paraaortale Lk-Metastasen! FORTGESCHRITTENES OVARIALKARZINOM Operative Therapie in Analogie zum frühen Ovarialkarzinom mit maximalem Tumordebulking in Abhängigkeit zum Alter und AZ der Patientin. Ziel R0 (= optimale zytoreduktive Therapie)! Systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie nur falls mindestens R1 (= Tumorrest <1cm) erreicht werden kann. Entfernung bulky nodes wsh. immer sinnvoll. Stadium IV und erreichbarer Tumorrest <1cm wird wie Stadium III gehandhabt. Bei Splenektomie postoperativ Impfungen notwendig! Intervalldebulking: Bei inoperablem Situs (Beurteilung durch erfahrenes Operationsteam!): Primäre Chemotherapie mit Carboplatin/Taxol, bei gutem Ansprechen nach 3 Zyklen Intervalldebulking. Erreichen einer R0-Resektion im Intervalldebulking prognostisch wie R0 bei primärer Operation! First-line (= adjuvante) Chemotherapie: Indikation: alle Stadien ausser IA G1, alle hellzelligen Karzinome Standardtherapie: 6 Zyklen Carboplatin 5-6 AUC und Paclitaxel 175mg/m² 3-wöchentlich Beim frühen Ovarialkarzinom ist der Benefit der zusätzlichen Gabe von Paclitaxel zu Carboplatin nicht untersucht. Wird aber bei gutem AZ eher empfohlen. Alternative Carboplatin 6 AUC mono 4-6 Zyklen. Bei schlechtem AZ oder älterer Patientin: Carboplatin mono 4-6 AUC Bei Neurotoxizität Paclitaxel reduzieren, allenfalls Wechsel auf Docetaxel (cave mehr Myelotoxizität). 3

Wöchentliche Gabe von Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin 3-wöchentlich zeigte in einer Studie eine Verbesserung des progression-free survivals von knapp 11 Monaten (28 Monate vs. 17.2 Monate zu Standard-Arm mit 3-wöchentlicher Gabe). Bisher keine Verbesserung des overall survivals. (Katsumata N et al. Lancet 2009; 374: 1331-1338) Bevacizumab (Avastin ) in der first-line Therapie des Ovarialkarzinoms: bisher nicht als Standardtherapie etabliert GOG 218 (Burger RA, N Engl J Med 2011; 365: 2473-2483): Standard-Chemotherapie (Carboplatin und Taxol 3-wöchentlich) kombiniert mit Placebo vs. Chemotherapie mit Bevacizumab 15mg/kg alle 3 Wochen vs. Chemotherapie mit Bevacizumab 15mg/kg alle 3 Wochen gefolgt von Erhaltungstherapie mit Avastin für weitere 16 Zyklen. Verbesserung des progression-free survivals in Arm 3 um 3.8 Monate. (Bisher) keine Verbesserung des overall survivals. ICON 7 (Perren TJ, N Engl J Med 2011; 365: 2484-2496): Standard-Chemotherapie (Carboplatin und Taxol 3-wöchentlich) vs. Standard- Chemotherapie (Carboplatin und Taxol 3-wöchentlich) und Bevacizumab 7.5mg/kg alle 3 Wochen mit Chemotherapie gefolgt von Erhaltungstherapie mit Avastin für weitere 12 Zyklen. Verbesserung des progression-free survivals in Arm 2 um 2.3 Monate. (Bisher) keine Verbesserung des overall survivals. Einsatz Avastin first-line nach Möglichkeit im Rahmen von Studien (aktuell am UniversitätsSpital Zürich: ROSiA-Studie). Falls ausserhalb von Studien Kostengutsprache notwendig (Orphan Drug Status)! 4

REZIDIV OVARIALKARZINOM Rezidiv-Debulking: Auftreten des Rezidivs frühestens 1 Jahr nach Abschluss Chemotherapie Möglichst isoliertes Rezidiv im CT, kein oder wenig Aszites, kein disseminierter peritonealer oder retroperitonealer Befall Sehr guter AZ (für Radikal-Operation anästhesietauglich) Anstreben einer R0-Resektion! Second-line Chemotherapie: Platinsensitives Rezidiv = Behandlungsfreies Intervall seit der letzten Chemotherapie > 6 Monate: Platinhaltige Kombinationschemotherapie: Carboplatin/Taxol, Carboplatin/Gemzar oder Carboplatin/Caelyx Mittleres progressionsfreies Überleben Taxol/Carboplatin: 29 Monate (50% 1-Jahres-PFS) vs. Carboplatin-Mono: 24 Monate (40% 1-Jahres-PFS) (The ICON and AGO Collaborators, Lancet 2003; 361: 2099-2106) Carboplatin/Gemzar vs. Carboplatin mono: PFS 8.6 Monate vs. 5.8 Monate (Pfistererer J et al. J Clin Oncol 2006; 24: 4699-4707) Caelyx 30mg/m² und Carboplatin 5 AUC alle 4 Wochen vs. Carbo/Taxol zeigt eine leichte Verbesserung des PFS (11.3 Monate vs. 9.4 Monate) bei insgesamt vorteilhafterem Nebenwirkungsprofil. (Pujade-Laurraine E et al. J Clin Oncol 2010; 28 (20): 3323-3329) OCEANS-Studie: Carboplatin/Gemzar/Bevacizumab (15mg/kg KG alle 3 Wochen) gefolgt von Bevacizumab Erhaltungstherapie bis zur Progression vs. Carboplatin/ Gemzar/Placebo: PFS 12.3 Monate (Carboplatin/Gemzar/Bevacizumab) vs. 8.6 Monate (Carboplatin/Gemzar/Placebo) Overall survival: 35.5 Monate vs. 29.9 Monate (nicht signifikant) (Aghajanian C, ASCO Abstract, 2011) Falls ausserhalb Studie angewandt: Kostengutsprache (Orphan drug Status)! 5

Platinresistentes Rezidiv = Behandlungsfreies Intervall seit der letzten Chemotherapie < 6 Monate: Monotherapien: Caelyx, Taxol, Taxotere, Topotecan, Gemzar, Etoposid, Wahl je nach Art der vorgängigen Chemotherapien und AZ der Patientin. Aktuell am UniversitätsSpital Zürich offene Studie: TRINOVA-1 (Taxol und Angiogenesehemmer (AMG 386) vs. Taxol und Placebo) NICHT-EPITHELIALE TUMORE DES OVARS Chirurgisches Staging, FIGO-Klassifikation analog Ovarialkarzinom KEIMZELLTUMOREN DES OVAR Dysgerminom Eigenschaften: 30-40% aller Keimzelltumoren 80% vor dem 30. LJ, häufigster Ovarialtumor im Kindes-, Jugend- und frühen Erwachsenenalter 10-20% bilateral, in ca. 20% nodale Metastasierung, selten peritoneale Metastasierung, 70-80% FIGO I Tumormarker = LDH, z.t. HCG; HCG und AFP nur bei Mischtumoren erhöht ca. 75% der Rezidive im ersten postoperativen Jahr Staging: Komplettes Staging (Längslaparotomie, Peritonealzytologie) Fertilitätserhaltende Operation möglich, d.h. unilaterale Adnexektomie Bei abgeschlossener Familienplanung HE +/+ Stellenwert LND ungeklärt, genaue Exploration und Entfernung bulky nodes Ausbreitung ausserhalb Ovar: Tumordebulking z.b. Omentektonie, keine Darmresektion oder sonstige Organresektionen bei sehr chemotherapiesensiblem Tumor 6

Adjuvante Chemotherapie: Adäquates chirurgisches Staging, histologisch reines Dysgerminom, Stadium IA: keine adjuvante Chemotherapie In allen anderen Stadien und IA mit inkomplettem Staging: adjuvante Chemotherapie Therapie der Wahl: BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin), evtl. Dosisreduktion Etoposid (3d anstelle 5d) FIGO I: 3 Zyklen BEP Inkomplette Resektion: 4 (-6) Zyklen BEP CAVE: Lungenfibrose durch Bleomycin (dosisabhängig)! BEP-Gabe auf medizinischer Onkologie Fertilität nach BEP-Chemotherapie wenig beeinträchtigt Dysgerminom = strahlensensibel, jedoch wegen häufigem Wunsch nach Fertilitätserhaltung nicht Therapie der Wahl Nicht-dysgerminale Keimzelltumoren: Immatures Teratom (Teratokarzinom) <5% bilateraler Befall Klinisch ähnlich wie Ovarialkarzinom mit starker intraperitonealer Ausbreitungstendenz Metastasierung in Lk, Leber und Lunge Histologisch Unterteilung in Grad 1-3 Adjuvante Chemotherapie: Stadium IA, G1 bedarf keiner adjuvanten Chemotherapie Therapie der Wahl: BEP (3-4 Zyklen) Endodermaler Sinustumor (Dottersacktumor) AFP erhöht Alle Patientinnen erhalten postoperativ Chemotherapie (BEP) Embryonales Karzinom und Polyembryom AFP und HCG erhöht Therapie analog Dottersacktumor Chorionkarzinom des Ovars Biologisch gestationsbedingtem Trophoblasttumor HCG erhöht Therapie analog Dottersacktumor ev. anstelle BEP MAC (Methotrexat/Actinomycin/Cyclosphosphamid) 7

KEIMSTRANG-STROMA-TUMOREN Granulosazelltumor Häufigster nicht epithelialer Ovarialtumor In 75% vermehrte Östrogenproduktion (Pseudopubertas praecox, vaginale Blutungsstörung, Amenorrhoe, PMP-Blutung) In mind. 5% vergesellschaftet mit Endometriumkarzinom, bis zu 50% mit Endometriumhyperplasie Selten erhöhte Androgenproduktion (Virilisierung) Nur 2-5% bilateraler Befall Tumormarker: Hormonparameter, β-inhibin 95% adulte Form, 5% juvenile Form strahlensensibel Operative Therapie: Spülzytologie, Peritoneal- und Omentumbiopsie Bei Wunsch nach Fertilitätserhaltung: unilaterale Adnexektomie Abgeschlossene Familienplanung bzw. PMP: HE +/+, Omentektomie LND umstritten (ca. 5% Lymphknotenmetastasen) bzw. wenn, nur bei fortgeschrittenem Stadium Bei Blutungsstörungen bzw. PMP-Blutung zusätzliche HSK und fraktionierte Curettage! Adjuvante Chemotherapie: Nutzen bei FIGO I nicht bewiesen Nutzen bei höheren Stadien und kompletter Tumorresektion umstritten Bei inkompletter Resektion: BEP oder CAP (Cyclophosphamid/Adriamycin/Cispatin) 8

ENDOMETRIUMKARZINOM Präkanzerose: Komplexe Endometriumhyperplasie mit Atypien Therapie der Wahl: Hysterektomie (PMP + Adnexektomie, praemenopausal besprechen), Spülzytologie GOG-Studie: prospektiv 306 Patientinnen mit atypischer komplexer Hyperplasie in Curettage hatten Hysterektomie innerhalb 12 Wochen. Definitive Histologie am Hysterektomiepräparat in 43% mit invasivem Endometriumkarzinom. (Trimble CL: Cancer 2006; 106 (4): 812-819) Bei absolutem Wunsch nach Fertilitätserhaltung: hoch-dosierte Gestagentherapie für 3 Monate (z.b. Farlutal 500mg täglich oder Megestat 160mg) mit regelmässigen Kontrollcurettagen, erstmals nach 3 Monaten. Nach der Schwangerschaft ist die Hysterektomie indiziert, da ein hohes Rezidivrisiko besteht. Gute, dokumentierte Patientinnen-Aufklärung! TNM (2010)- und FIGO (2009)-Stadieneinteilung: ENDOMETRIUMKARZINOM 9

INVASIVES ENDOMETRIUMKARZINOM Chirurgisches Staging: Längslaparotomie, Spülzytologie, Hysterektomie mit Adnexektomie bds., gegebenenfalls pelvine und paraaortale Lymphonodektomie oder laparoskopisches Vorgehen. Laparoskopische Hysterektomie mit Adnexektomie und Lymphonodektomie in geübten Zentren vertretbar. Bei high-risk Karzinomen (FIGO IB, G3) ist eine komplette paraaortale LND notwendig, was laparoskopisch einer hohen Expertise bedarf. Bei extrauterinem Tumor: zusätzlich Omentektomie Kontroverse bzgl. Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom 2 Studien, die keinen Vorteil bzgl. rezidivfreiem Überleben und Gesamtüberleben der pelvinen Lymphonodektomie zeigen konnten. Panici PB et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 1707-1716. Systematic pelvic lymphade-nectomy vs no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomised clinical trial. The writing committee on behalf of the ASTEC study group. Lancet 2009; 373: 125-136. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Allerdings wurde in beiden Studien jeweils nur eine pelvine Lymphonodektomie durchgeführt und in einem beträchtlichen Prozentsatz nicht die geforderte Mindestanzahl an Lymphknoten entfernt. Einschluss von bis zu 49% von low-risk Karzinomen, Anteil an high-risk Karzinomen nur 1% bzw. 7%. Keine standardisierte Nachbehandlung. Komplette pelvine und paraaortale LND zeigte bei 22% (63/281) aller Patientinnen mit Tumorgrösse >2cm oder pt1c oder G3 Lymphknotenmetastasen. 51% davon pelvin und paraaortal, 16% ausschliesslich paraaortal, 33% ausschliesslich pelvin. (Mariani A. Gynecol Oncol 2008; 109: 11-18. Prospectiv assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: A paradigm shift in surgical staging.) Keine randomisierte Studie bisher, die komplette pelvine und paraaortale LND vs. Verzicht auf LND mit standardisierter Nachbehandlung untersucht hat! 10

Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Myometriuminvasion und Grading (Creasman et al. 1998 und 2003, FIGO Statistik, n=2069 bzw. 5823) Myometriumsinvasion Grading Pelvine Lymphknoten Paraaortale Lymphknoten keine G 1 0.4% - 3.4% 0% G 2 0.5% - 3.6% 0.5% - 1.8% G 3 3% - 19% 2% - 10.8% < 50% G 1 1.2% - 5.4% 0.2% - 0.8% G 2 3% - 11% 0.8% - 2.2% G 3 5.5% - 14.4% 2.4% - 7% > 50% G 1 14.8% - 15.4% 3.5% - 5% G 2 15.7% - 16% 4.9% - 6% G 3 23.8% - 28% 10.2% - 10.8% TYP 2 Endometriumkarzinom (= Serös-papilläres und hellzelliges Endometriumkarzinom): Staging: Wie Ovarialkarzinome behandeln, inklusive paraaortaler Lymphonodektomie Hysterektomie mit Adnexektomie, Omentektomie, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie, gegebenenfalls Tumordebulking Adjuvante Chemotherapie: 6 Zyklen Taxol/Carboplatin 11

Typ 1 - Endometriumkarzinom (= endometrioides Endometriumkarzinom): Staging: Stadium IA, G1 G2 Hysterektomie mit Adnexektomie bds., keine Lymphonodektomie. Evtl. Brachytherapie Stadium IA, G3 Hysterektomie mit Adnexektomie bds., in der Regel pelvine und paraaortale Lymphonodektomie Brachytherapie Stadium IB, G1 und 2 Hysterektomie mit Adnexektomie, gegebenenfalls pelvine und paraaortale Lymphonodektomie Falls pn0: keine pelvine RT, Brachytherapie Stadium IB, G3 Hysterektomie mit Adnexektomie bds., pelvine und paraaortale Lymphonodektomie Brachytherapie, evtl. Chemotherapie Stadium II Erweiterte, radikale Hysterektomie mit Adnexektomie bds., pelvine und paraaortale Lymphonodektomie. Je nach individueller Situation adjuvante pelvine RT und/oder adjuvante intravaginale Brachytherapie und/oder adjuvante Chemotherapie oder kombinierte Radiochemotherapie 12

Stadium IIIA (extrauterine, intraabdominale Ausdehnung) und IV B (Ausbreitung ausserhalb des kleinen Beckens ohne Fernmetastasen ausserhalb des Abdomens): Abdominale Hysterektomie mit Adnexektomie bds., Omentektomie, Tumordebulking, gegebenenfalls pelvine und paraaortale Lymphonodektomie. Je nach individueller Situation adjuvante pelvine RT und/oder adjuvante intravaginale Brachytherapie und/oder adjuvante Chemotherapie oder kombinierte Radiochemotherapie Stadium IIIB (Vaginale Ausdehnung): Je nach Befund, lokaler Operabilität und Allgemeinzustand: Abdominale Hysterektomie mit Adnexektomie, partieller/kompletter Kolpektomie, ggf. pelvine und paraaortale Lymphonodektomie oder Hysterektomie, Tumorexzision aus der Scheide. Je nach individueller Situation adjuvante pelvine RT und/oder adjuvante intravaginale Brachytherapie und/oder adjuvante Chemotherapie oder kombinierte Radiochemotherapie Stadium IIIC (regionale Lymphknotenmetastasierung) Abdominale Hysterektomie mit Adnexektomie bds., pelvine und paraaortale Lymphonodektomie. Je nach individueller Situation adjuvante pelvine RT und/oder adjuvante intravaginale Brachytherapie und/oder adjuvante Chemotherapie oder kombinierte Radiochemotherapie Stadium IVA (Tumorausbreitung mit Infiltration von Harnblasen- und/oder Rektumschleimhaut) Bei isoliertem Befall von Blase und/oder Rektum gegebenenfalls vordere und/oder hintere Exenteration, gegebenenfalls pelvine und paraaortale Lymphonodektomie Je nach individueller Situation adjuvante pelvine RT und/oder adjuvante Chemotherapie oder kombinierte Radiochemotherapie 13

Patientinnen mit hohem Risiko für Fernmetastasen profitieren von einer adjuvanten Chemotherapie GOG 122 Studie 422 Patientinnen mit FIGO III und IV 7x Cisplatin 50mg/m 2 und Doxorubicin 60mg/m 2, 3-wöchentlich gefolgt von 1 Zyklus Cisplatin vs. Ganz-Abdomen Radiotherapie Signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (50% vs. 38%) und des Gesamtüberlebens (55% vs. 42%) zu Gunsten des Chemotherapiearmes nach 60 Monaten Follow-up (Randall ME. J Clin Oncol 2006; 24: 36-44) In Analogie der Studien bei fortgeschrittenem/rezidivierendem Endometriumkarzinom und der besseren Verträglichkeit: 6 Zyklen Carboplatin/Taxol Metastasiertes Endometriumkarzinom (nicht zugänglich für Radiotherapie): 1. Bei positiven Progesteronrezeptoren: Megestat 160mg pro Tag 2. Chemotherapie: Paclitaxel/Carboplatin 14

Ansprechraten in randomisiert Phase III Studien beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom Studie Schema N = CR PR ORR p GOG 48 Thigpen (1994) Doxorubicin versus Doxorubicin / Cyclophosphamid 356 5% 13% 17% 17% 22% 32% nicht signifikant GOG 107 Thigpen (2004) Doxorubicin 60 versus Doxo 60 / Cisplatin 50 281 8% 19% 17% 23% 25% 42% 0.004 GOG 163 Fleming (2004) Doxo 60 / Cisplatin 50 versus Doxo 50 / Paclitaxel 150 317 15% 17% 25% 26% 40% 43% nicht signifikant GOG 177 Fleming (2004) Doxo 60 / Cisplatin 50 versus Doxo 45 / Cisplatin 50 / Pacli 160 263 7% 22% 26% 35% 34% 57% <0.001 Weber B. (2003) Doxo 60 / Cisplatin 50 versus Carboplatin AUC5 / Pacli 175 70 - - 27.6% 35.3% nicht signifikant EORTC 55872 Aapro (2003) Doxorubicin 60 versus Doxo 60 / Cisplatin 50 177 9% 14% 8% 29.5% 17% 43.5% < 0.001 CR = Komplette Remission, PR = Partielle Remission, ORR = Gesamtansprechen, Pacli = Paclitaxel, Doxo = Doxorubicin 15

Krankheitsfreies (DFS) und Gesamtüberleben (OS) in randomisierten Phase III Studien beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom Studie Schema N = DFS Median Monate OS Median Monate p GOG 48 Thigpen (1994) Doxorubicin versus Doxorubicin / Cyclophosphamid 356 3.2 3.9 6.7 7.3 nicht signifikant GOG 107 Thigpen (2004) Doxorubicin 60 versus Doxo 60 / Cisplatin 50 281 3.8 5.7 9.2 9 nicht signifikant GOG 163 Fleming (2004) Doxo 60 / Cisplatin 50 versus Doxo 50 / Paclitaxel 150 317 7.2 6 12.6 13.6 nicht signifikant GOG 177 Fleming (2004) Doxo 60 / Cisplatin 50 versus Doxo 45 / Cisplatin 50 / Pacli 160 263 5.3 8.3 12.3 15.3 0.037 Weber B. (2003) Doxo 60 / Cisplatin 50 versus Carboplatin AUC5 / Pacli 175 70 23.5 34.7 27.1 40.5 - EORTC 55872 Aapro (2003) Doxorubicin 60 versus Doxo 60 / Cisplatin 50 177 - - 7 9 0.06 Pacli = Paclitaxel, Doxo = Doxorubicin 16

KARZINOSARKOM (Malignant Müllerian mixed Tumor, MMMT) Eigenschaften: Pathogenetisch wahrscheinlich epitheliales Karzinom und nicht Sarkom Werden den aggressiven Typen des Endometriumkarzinoms zugeordnet Schlechtere Prognose als undifferenzierte Endometriumkarzinome Durchschnittsalter 70 Jahre Glanduläre Komponente oft serös oder klarzellig, somit auch häufig Lymphknotenmetastasen Glanduläre Komponente ist entscheidend für Prognose Staging analog dem Endometriumkarzinom Chirurgische Therapie: Längslaparotomie, Zytologie, Hysterektomie mit Adnexen, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie, Omentektomie Intraabdominales Tumordebulking. Adjuvante Therapie: Je nach Stadium Radiotherapie und/oder adjuvante Chemotherapie (Platinhaltige Kombinationschemotherapie, Carboplatin /Taxol oder Cisplatin/Ifosfamid) diskutieren. SARKOME DES UTERUS (Leiomysarkom und endometriales Stromasarkom haben seit 2009 eine eigene FIGO- Klassifikation) Low grade Endometriales Stromasarkom Eigenschaften: Lokales Vorwachsen in Lymph-/Blutbahnen Gute Prognose, 5-Jahres Überleben 67-100%, Lokalrezidive bis 50% Lymphknotenmetastasen häufig (bis 33%), jedoch in Literatur keine konsistente Evaluation Rezidive häufig spät (> 5 Jahre), bis 25 Jahre nach Primär-OP beschrieben Hormonempfindlicher Tumor Chirurgische Therapie: Ziel: komplette chirurgische Exzision Längslaparotomie, Zytologie, Hysterektomie, Adnexektomie bds. empfohlen, pelvine/paraaortale Lymphonodektomie umstritten, evtl. intraabdominales Tumordebulking. 17

Adjuvante Therapie: Langsam wachsende Tumore, deshalb adjuvante Chemotherapie oder Radiotherapie nicht indiziert bei R0 Adnexektomie (falls praemenopausal) Adjuvant Aromatasehemmer oder Progesterontherapie (Megestat ) diskutieren, insbesondere falls nicht R0. Keine randomisierten Studien. TNM (2010)- und FIGO (2009)-Stadieneinteilung: LEIOMYOSARKOM UND ENDOMETRIALES STROMASARKOM DES UTERUS High grade endometriales Stromasarkom Eigenschaften: Prognose vergleichbar mit Karzinosarkom und Leiomyosarkom, eher etwas besser 5-Jahres-Überlebensrate 72-80% Rezidivrate auch im Stadium I hoch (55%) Häufig extrauterine Ausbreitung Nicht hormonsensibel 18

Chirurgische Therapie: Längslaparotomie, Zytologie, Hysterektomie mit Adnexen, pelvine/paraaortale Lymphonodektomie umstritten, evtl. intraabdominales Tumordebulking. Adjuvante Therapie: Pelvine Radiotherapie reduziert Lokalrezidivrate Radiotherapie evaluieren, evtl. erst in Rezidivsituation. Leiomyosarkom Eigenschaften: 5-Jahres Überleben im Stadium I 40-70% Selten lymphogene Metastasierung, häufig hämatogen in Lunge Komplettes chirurgisches Debulking verlängert Überleben Einteilung in low grade und high grade Leiomyosarkome in meisten Zentren, jedoch noch nicht von WHO akzeptiert Hormonrezeptorexpression in ca. 40%, jedoch nicht korrelierend mit Ansprechen auf endokrine Therapie Chirurgische Therapie: Längslaparotomie, Zytologie, Hysterektomie mit Adnexen (bei jungen Patientinnen ist das Belassen der Adnexe vertretbar), intraabdominales Tumordebulking Prognosefaktoren multivariat: Extrauterine Ausbreitung Tumordurchmesser >5cm Adjuvante Therapie: Radiotherapie oder Chemotherapie nicht etabliert Radiotherapie senkt zwar Lokalrezidivrisiko, aber hat keinen Einfluss auf progressionsfreies noch Gesamtüberleben, da Rezidive häufig zusammen mit Lungenmetastasen auftreten. Metastasiert: Chemotherapie diskutieren Gemcitabine 900 mg/m 2 d 1 und 8 plus Docetaxel 100 mg d8 3-wöchentlich Weitere wirksame Substanzen: Doxorubicin, Ifosfamid 19

VULVAKARZINOM Therapie: Primärtumor: Exzision 1-2cm im Gesunden (formalinfixiert mind. 8mm) pt1a: Invasion < 1mm, keine Lymphangiosis carcinomatosa: keine inguinale Lymphonodektomie Invasion > 1mm: Inguinofemorale Lymphonodektomie Unilateral: falls Karzinom lateral (> 1cm ab Mittellinie) und klinisch nodal negativ. Bei Befall der ipsilateralen Lk, falls vom Alter und den Ko-Morbiditäten vertretbar, bilaterale Lymphonodektomie Nur 20-30% der Vulvakarzinome zeigen inguinale Lk-Metastasen Falls inguinale Lk nicht befallen, sehr selten (0-4%) pelvine Lk-Metastasen Im Falle von inguinal befallenen Lk in 20-25% auch pelvine Lk-Metastasen Bei befallenen inguinalen Lk ist eine Radiotherapie des kleinen Beckens der pelvinen Lymphonodektomie überlegen Sentinellymphonodektomie: Reduziert Morbidität (Lymphödemrate nach inguinofemoraler LND bis 50%!) deutlich, aber: Lymphknotenrezidiv führt in 95% zum Tode. Sentinellymphonodektomie: In mehreren Studien als sicher nachgewiesen Empfohlen in geübten Zentren und bei selektionierten Patientinnen Plattenepithelkarzinom mit > 1mm Invasionstiefe oder Melanom, < 4cm Tumorgrösse Präoperativ Lymphszintigraphie (Sentinel lymph node biopsy in patients with gynecologic cancers Expert panel statement from the International Sentinel Node Society Meeting, February, 2008. Gynecol Oncol 2009; 114 (2): 151-156) 20

Adjuvante Therapie: Indikation adjuvante Radiotherapie: 2 inguinofemorale Lymphknoten befallen Pelvine und inguinale Radiotherapie mit Cisplatin 40mg/m 2 wöchentlich in Analogie zur Radiotherapie des Zervixkarzinomes TNM (2010)- und FIGO (2009)-Stadieneinteilung: VULVAKARZINOM 21

ZERVIXKARZINOM Präoperatives Staging (Narkoseuntersuch) Stadium IA1 ohne LVSI Konisation bzw. einfache HE (Familienplanung abgeschlossen) Nach abgeschlossener Familienplanung Hysterektomie empfehlen Stadium IA1 mit LVSI Bei nicht abgeschlossener Familienplanung: Konisation evtl. Trachelektomie ansonsten einfache HE, evtl. eingeschränkt radikale HE Pelvine Lymphonodektomie erwägen (ca. 7% Lk-Metastasen) Stadium IA2 mit oder ohne LVSI Konisation bzw. Trachelektomie und pelvine Lymphonodektomie oder (eingeschränkt radikale) Hysterektomie und pelvine Lymphonodektomie (Familienplanung abgeschlossen) Stadium IB1 und IIA1 Radikale Hysterektomie (Piver II falls Tumor <2cm) und pelvine evtl. paraaortale LND Adenokarzinome IB1, IB2, IIA Radikale Hysterektomie Piver III Adnexektomie diskutieren Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie Stadium IB2 mit LVSI Primäre Radio-Chemotherapie, Adjuvante einfache (Salvage-) Hysterektomie 6 Wochen nach RT (bei niedrigem OP- Risiko) 22

TNM (2010)- und FIGO (2009)-Stadieneinteilung: ZERVIXKARZINOM Intraoperatives Staging Befallene pelvine Lymphknoten: Pelvine Lymphonodektomie vervollständigen, paraaortale Lymphonodekomie durchführen Falls Parametrien zart: radikale Hysterektomie Piver II Postoperative Chemo-Radiotherapie indiziert Knotig infiltriertes Parametrium Pelvine Lymphonodektomie vervollständigen, Postoperative Chemo-Radiotherapie indiziert (Hacker NF et al. In J Gynecol Cancer 1995; 5: 250-256) 23

Risikoabschätzung nach radikaler Hysterektomie: GOG Risikoklassen (Delgado G, Bundy B, Zaino R, Sevin BU, Creasman WT, Major F. Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1990; 38: 352-7) GOG Studie in 2.5 Jahren von 33 Zentren: Nur Plattenepithelkarzinome, IB N=645 ohne extrauterinen Tumor, Ohne bulky pelvine Lymphknotenmetastasen und histologisch negative paraaortale Lymphknoten. Nur 23% waren > 3cm 3 multivariat signifikante Prädiktoren für Rezidiv: Tumordurchmesser, Lymph-Vascular Space Invasion (LVSI), Invasionstiefe Tumordurchmesser Okkulter Tumor 1 RR 1 cm 1.6 2 cm 1.9 3 cm 2.4 4 cm 2.9 6 cm 4.4 8 cm 6.6 LVSI keine 1 vorhanden 1.7 Invasionstiefe erstes Zervixstromadrittel RR Invasionstiefe mittleres Zervixstromadrittel RR Invasionstiefe äusseres Zervixstromadrittel bis 3 mm 1 5 mm 20 7 mm 28 4 mm 3 6 mm 22 8 mm 30 5 mm 7.2 7 mm 23 10 mm 34 6 mm 14 8 mm 25 12 mm 37 7 mm 21 10 mm 28 14 mm 41 8 mm 26 12 mm 32 16 mm 45 10 mm 21 14 mm 36 18 mm 49 RR 20 mm 54 24

RR Tumordurchmesser x RR LVSI x RR Invasionstiefe RR 7.5 40: RR 40 120: RR > 120: low risk intermediate risk high risk RR N Reccurrence (%) 7.5 90 1 (1%) 7.6-40.0 133 9 (6.3%) 40.1-70 107 21 (16.4%) 70.1-120 108 22 (17%) > 120 83 58 (41%) In bulky IB2 ist LVSI wichtigster Prognosefaktor: 86 Patientinnen mit Stadium IB2 alle radikal hysterektomiert (Piver Type III) mit pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie 1990-2000 9 Adenokarzinome 34% hatten Radiotherapie alle nodal positiven und mit Parametriuminfiltration hatten LVSI (Kamelle SA, et al. Gynecol Oncol 2004; 94: 249-255) 25

871 Patientinnen mit Stadium IA2-IB2, Toronto 1984-2000 prospektiv ein Teil mit adjuvanter Radiotherapie 247 Adenokarzinome Multivariat signifikante Variabeln Score Tumordurchmesser Grading G1 0 G2/G3 1 Invasionstiefe < 10mm 0 > 10 mm 1 Pelviner Lymphknotenbefall LVSI 1 1 5 Jahres krankheitsfreies Überleben: Score 0 Score 1 Score 2 Score 3 97% (3.2% mit RT) 86% (15.6% mit RT) 80% (33.6% mit RT) 65% (66.7% mit RT) (Grisaru DA, et al. Histopathologic score predicts recurrence free survival after radical surgery in patients with stage IA2-IB1-2 cervical carcinoma. Cancer 2003; 97: 1904-1908) 26

Behandlungserfolg bei primär durch Operation (n=3450) behandelten Patientinnen mit primärem Zervixkarzinom (Benedet et al., 1998) Stadium Patientinnen (n) Mittleres Alter (Jahre) 5-Jahres-Gesamt- Überlebensrate (%) Hazards Ratio (95% Konfidenzintervall) IA1 417 43.6 96.8 0.30 (0.18-0.51) IA2 295 44.5 96.2 0.27 (0.15-0.49) IB 1860 46.5 86.6 1.00 IIA 257 49.5 74.5 2.16 (1.63-2.87) IIB 402 50.2 59.2 4.15 (3.35-5.14) IIIA 26 47.8 44.5 6.54 (3.67-11.7) IIIB 152 47.3 49.7 6.01 (4.52-7.99) IVA 41 55.5 26.0 9.67 (6.42-14.6) Eine präoperative Bestrahlung in Verbindung mit anschliessender radikaler Hysterektomie, zeigte im randomisierten Vergleich mit primär bestrahlten Patientinnen im FIGO Stadium IB oder IIA, keine verbesserte tumorfreie 5-Jahres-Überlebensrate. (Perez et al., 1987) Eine kurative Behandlung bei paraaortaler Metastasierung ist möglich. Die 5-Jahres- Überlebensrate bei Patientinnen mit histologisch nachgewiesenen positiven paraaortalen Lymphknoten im Stadium IB und IIA (n = 36) lag in der Studie von Lovecchio bei 50 %, wenn die paraaortale Region mit 45 Gy nachbestrahlt wurde. (Lovecchio et al. 1989) Andere Autoren berichten von 5-Jahres-Überlebensraten von 29 und 40 %. (Goodman et al. 1986) 27

Tabelle mit Phase III Studien zur kombinierten Chemo-Radiotherapie bei lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom Hy: Hydroxyurea; CDDP: Cisplatin; Mis: Misonidazole; 5-FU: Fluorouracil; # pts: Number of patients; PR: partial response; CR: complete response; n.a.: not available; RT: radiotherapy. 28

Komplikationen nach Therapie des Zervixkarzinoms Nach radikaler Hysterektomie: vesikovaginale Fisteln: 1% ureterovaginale Fisteln 2% Blasenatonie 4% Darmobstruktion (operationsbedürftig) 1% drainagebedürftige Lymphozelen 3% Lungenembolie 1% Komplikationen nach radikaler Hysterektomie plus Radiotherapie versus radikaler Hysterektomie Komplikationen (GOG Score) Radikale Hysterektomie + Radiotherapie Radikale Hysterektomie Hämatologische G3/4 3 (2.3%) 1 (0.7%) Gastrointestinal G3/4 4 (3.1%) 2 Fisteln 0 Blase/Ureter G3/4 4 (3.1%) 2 (1.4%) Neurologisch G3/4 1 (0.8%) 0 (Sedlis A. Gynecol Oncol 1999; 73 (2): 177-83) 29

Komplikationen nach radikaler Hysterektomie plus Radiotherapie versus alleiniger Radiotherapie Komplikationen Radikale Hysterektomie + Radiotherapie (N=176) Alleinige Radiotherapie (N=329) Zystitis 18.2% 7% Proktitis 10.8% 6.1% Fistelbildung 7.4% 0.6% (Kucera H, Gynaekol Geburtshilfliche Rundsch 1998; 38 (1): 3-9) Komplikationen nach Chemo-Radiotherapie Akut: Gastrointestinal Grad 3 und 4: 2x höher wie nur RT Hämatologisch Grad 3 und 4: 2-3x höher wie nur RT Langzeitkomplikationen: Statistisch kein Unterschied (Kirwan JM. Radiother Oncol 2003; 68 (3): 217-226) 30

Akute Nebenwirkungen der radikalen Hysterektomie: Multizenterstudie, prospektiv 234 Patientinnen Spät-Nebenwirkungen: (Trimbos JB, Eur J Cancer, 2004; 40 (3): 375-8) Langzeitkomplikationen nach Radiotherapie (Maduro JH. Cancer Treat Rev 2003; 29 (6): 471-488) 31

Fernmetastasen beim Zervixkarzinom oder lokal fortgeschrittener Krankheit Therapie: Chemotherapie: Cisplatin 50mg/m 2 und Paclitaxel 135mg/m 2 alle 3 Wochen n = 264 bezüglich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben (4.8 Monate vs. 2.8 Monate!) besser als Cisplatin Monotherapie bei gleicher Lebensqualität Kein Unterschied im Gesamtüberleben Mehr Grad 3 und 4 Anämien und Neutropenien (Moore DH, et al. J Clin Oncol 2004; 22 (15): 3113-3119) Objective Response by Treatment Group Cisplatin Cisplatin + Paclitaxel Total response 26 (19%) 47 (36%) 73 complete 8 (6%) 20 (15%) 28 partial 18 (13%) 27 (21%) 45 non-responders 180 (81%) 83 (64%) 91 32

TROPHOBLASTTUMOREN Staging: CT Thorax und Abdomen MRI Schädel Score der Prognose Faktoren nach FIGO Score 0 1 2 4 Alter < 40 > 40 - - Vorherige Schwangerschaft Intervall in Monaten seit Indexschwangerschaft Mole Abort Termingeburt < 4 4 - < 7 7 - < 13 > 13 hcg (IU/L) vor Therapie < 10 000 10'000 - < 100 000 100'000 - < 1'000 000 > 1'000 000 Grösster Tumordurchmesser - 3 - < 5 cm > 5 cm - Ort der Metastasen Lunge Niere/ Milz Gastrointestinal Leber/Hirn Zahl der Metastasen - 1-4 5-8 > 8 Vorausgegangene frustrane Chemotherapien - - Monochemo Polychemo 33

TNM (2010)- und FIGO (2009)-Stadieneinteilung: TROPHOBLASTTUMOREN Low-risk: FIGO Score 0-6: Hysterektomie bei abgeschlossener Familienplanung Methotrexat/Folsäure nach Goldmann-Schema: Methotrexat i.m. Tag 1,3,5,7 (1mg/kg KG/Tag) Folsäure oral 15mg Tag 2,4,6,8 30 Stunden nach MTX Wiederholung alle 14 Tage Methotrexat Resistenz (ca. 10%) Daktinomycin 0.5mg i.v. täglich Tag 1,2,3,4,5 Wiederholung alle 14 Tage Daktinomycin-Resistenz (selten): Nochmalige Metastasensuche Hysterektomie nochmals erwägen falls keine Fernmetastasen Wechsel auf EMA-CO (Etoposid, Methotrexat, Actinomycin D, Cyclophosphamid, Vincristin) High-risk: FIGO Score > 6: EMA-CO (Etoposid, Methotrexat, Actinomycin D, Cyclophosphamid, Vincristin) 34

FEBRILE NEUTROPENIE 35

Primärprophylaxe mit Granulozytenkoloniestimulierenden Faktoren (G-CSF) Filgrastim (Neupogen ) 5 μgr/kg KG täglich (unterschiedliche Dosisintervalle) oder Perfilgrastim (Neulasta ) 6mg einmalig Bei Chemotherapieschemen mit einem febrielen Neutropenierisiko >20% Bei älteren Patientinnen (>65 Jahren) und/oder St. n. vorausgeganger Radiotherapie des Mediastinums, des Paraaortalfeldes und/oder des Beckens schon bei Schemen mit Neutropenierisiko von 10-20% erwägen Sekundärprophylaxe (Filgrastim (Neupogen )) Afebrile Neutropenie Grad 3 (Neutropenie <1000/mm 3 ): Keine G-CSF Gabe Afebrile Neutropenie Grad 4 (Neutropenie <500/mm 3 ): Antibiotische Therapie mit Ciprofloxacin 2x500 mg per os, G-CSF Gabe erwägen je nach Dynamik des Blutbildes, evtl. auch zur Einhaltung des Chemotherapie-Intervalles. Kurzfristige klinische und laborchemische Kontrollen. Empirische Therapie febrile Neutropenie Definition: Neutrophile Granulozyten < 500/mm 3 und/oder Leukozyten < 1000/mm 3 plus febrile Episode = Temperatur axillär 2x > 38.0 C (2. Messung innert einer Stunde) oder 1x > 38.2 C Abklärung: Blutkulturen Thoraxröntgen Urinstatus und Urinkultur BB mit Diff., CRP, Nieren- und Leberparameter, Elektrolyte, Gerinnung 36

Antibiose: 1. Wahl: Maxipime 2-3x 2g i.v. (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz) 2. Wahl: Meronem 3 x 1g i.v. Diflucan 50mg Tbl. 1x/d G-CSF: Neupogen, individuell entscheiden, grosszügig geben Bei therapierefraktärem Fieber > 72 Stunden oder Lungeninfiltrat (Verdacht auf Aspergillose): Infektiologisches Konsilium Munddesinfektion, Stomatitisbehandlung Niedermolekulares prophylaktisches Heparin falls keine Thrombozytopenie Grundsätzliches zur G-CSF Gabe: G-CSF Gabe frühestens 24h nach Chemotherapie Von der letzten täglichen G-CSG Gabe (Filgrastim) bis zur nächsten Chemotherapie müssen mind. 48h vergangen sein Therapieziel der täglichen G-CSF Gabe bei Neutropenie ist eine absolute Anzahl Neutrophile von minimal 3000/mm 3 Minimale Dauer der therapeutischen G-CSF Gabe 3-5 Tage Perfilgrastim (Neulasta ) nur für primäre Prophylaxe am Tag nach Chemotherapie, keine therapeutische Indikation! Therapeutischer Einsatz von G-CSF (Neupogen ) nach Perfilgrastim-Gabe im gleichen Chemotherapiezyklus ist auch bei Neutropenie Grad 4 oder febriler Neutropenie nicht indiziert Bei wöchentlichen Chemotherapie-Schemen ist die Gabe von Perfilgrastim kontraindiziert Bei Chemotherapieschemen mit Applikationen d1 und d8 alle 3 Wochen kann eine Perfilgrastim-Gabe am d9 erfolgen Bei Chemotherapieschemen mit Applikationen d1 und d15 kann allenfalls eine Perfilgrastim-Gabe am d2 und 16 erfolgen Akute NW G-CSG: Knochenschmerzen 37

E. Petru, Universität Graz; W. Jonat, Universitätsfrauenklinik Schleswig-Holstein, Kiel; D. Fink, Universitätsspital Zürich; O.R. Köchli, Privatklinik Zürich-Bethanien, Zürich (Eds.) Praxisbuch Gynäkologische Onkologie Mit dieser gründlich aktualisierten dritten Auflage des Praxisbuch Gynäkologische Onkologie gelingt es den Herausgebern erneut, aus ihrem reichen klinischen Erfahrungsschatz zu schöpfen und ihr Expertenwissen unter Einbeziehung der S3-Leitlinien der AGO strukturiert und übersichtlich zu vermitteln. Ärzte in Klinik und Praxis, die Patientinnen mit bösartigen Tumoren des Genitales und der Mamma behandeln, erhalten umsetzbare Handlungsanweisungen zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen sowie Hilfestellungen für die optimale Versorgung der Patientinnen.Weiterhin enthalten sind Übersichtskapitel zu Chemotherapie, supportiver Therapie, medikamentöser Schmerztherapie, Ernährungstherapie und psychologischer Betreuung.NEU- Neue Autoren bringen ihr Fachwissen ein - Neues Kapitel: Maligne Tumoren der Mamma Fertilität und Kontrazeption... more on http://springer.com/978-3-642-17075-1 2011. 300 S. Geb. Erfahrene Herausgeber geben aktuelle Standards in Diagnostik und Therapie weiterpraxisnah und klinisch fundiertneues Kapitel: Maligne Tumoren der Mamma - Fertilität und Kontrazeption 74,95 (D) ISBN 978-3-642-17075-1 Bestellen Sie jetzt! Ja, ich bestelle Exemplare "Praxisbuch Gynäkologische Onkologie" ISBN 978-3-642-17075-1 Bezahlung gegen Rechnung Bezahlung mit Kreditkarte: Nummer: Eurocard/Access/Mastercard Bitte bestellen Sie bei Ihrem Buchhändler oder bei: Visa/Barclay AmEx Gültig bis: Name Straße, Nr. Springer Customer Service Center GmbH Haberstrasse 7 69126 Heidelberg Germany 7 Call: + 49 (0) 6221-345-4301 7 Fax: +49 (0) 6221-345-4229 7 Email: orders-hd-individuals@springer.com 7 Web: springer.de PLZ, Ort Land Email Datum Unterschrift (D) sind gebundene Ladenpreise in Deutschland und enthalten 7% MwSt; (A) sind gebundene Ladenpreise in Österreich und enthalten 10% MwSt. Die mit * gekennzeichneten Preise für Bücher und die mit ** gekennzeichneten Preise für elektronische Produkte sind unverbindliche Preisempfehlungen und enthalten die landesübliche MwSt. Programm- und Preisänderungen (auch bei Irrtümern) vorbehalten. Es gelten unsere Allgemeinen Liefer- und Zahlungsbedingungen. Springer-Verlag GmbH, Handelsregistersitz: Berlin-Charlottenburg, HR B 91022. Geschäftsführung: Haank, Mos, Hendriks