Überfunktion von Hypophyse oder Nebennieren Medikamentöse Therapie 22. September 2012
Hypophyse als Steuerzentrale Schilddrüse Wasserhaushalt TSH ADH Wachstum GH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Nebennieren 2
Hypophysenadenome - Funktionelle Klassifikation ACTH GH Prolaktin inaktiv Stalla, Uni-Med 2006 3
Medikamentöse Therapie: Behandlungsziele Normalisierung des Hormonspiegels Rückbildung der Symptome Verkleinerung des Adenoms 4
Prolaktinom Schilddrüse Wasserhaushalt TSH ADH Wachstum GH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Nebennieren 5
Prolaktinom: Fallvorstellung Makroprolaktinom Pat. R.S., w, 50 Jahre Sekundäre Amenorrhoe Estradiol 20 ng/l LH < 0,1 U/l FSH 2,2 U/l Prolaktin 1956 µg/l 6
Prolaktinom - Therapieoptionen 1. Wahl: Medikamentöse Therapie Dopaminagonisten - Senkung Prolaktinspiegel - Tumorverkleinerung Operation bei - Medikamenten-Resistenz - Medikamenten-Unverträglichkeit 7
Hemmung der Prolaktinbildung durch Dopamin Dopamin 8
Prolaktinom Dopaminagonisten 1. Generation: - Bromocriptin ( Pravidel ) - Lisurid ( Dopergin ) 2. Generation: - Cabergolin ( Dostinex ) - Quinagolid ( Norprolac ) 9
Dopaminagonisten - 1. Generation Bromocriptin - Beginn 1,25 mg - nach dem Abendessen / vor Schlafen - nach 1 Woche 2 x 1,25 mg - Prolaktin-Kontrolle nach 1 Monat - ggf. langsame Dosiserhöhung - ED 2 x 5 mg / Tag (bis 15-30 mg / Tag) - bevorzugt bei Kinderwunsch 10
Dopaminagonisten - 2. Generation Cabergolin - Beginn 0,25 mg 2 x / Woche - Einnahme mit dem Essen - ggf. Steigerung nach 1 Monat um 0,5 mg / Woche - ED bis 2-3 x 1,5 mg / Woche 11
Effekt von Bromocriptin % Uptodate 2012 12
Cabergolin wirkt stärker als Bromocriptin 52% 83% Webster et al., NEJM 1994 13
Größenabnahme bei Makroprolaktinom durch Dopaminagonisten % der Patienten Schopohl, Uni-Med 2006 14
Dopaminagonisten Nebenwirkungen NW führen zu Therapieabbruch oder Dosisreduktion in 5 10 % 15
Herzklappenerkrankung durch Cabergolin? Beobachtet bei Morbus Parkinson - hohe Dosen über 3 mg / Tag Risiko dosisabhängig Hyperprolaktinämie / Prolaktinom - keine eindeutigen Hinweise - unklar bei hohen Dosen über lange Zeit Empfehlung: - bei Cabergolin-Dosis über 2 mg / Woche - Herzultraschall alle zwei Jahre Clinical Practice Guideline JCEM 2011 16
Bromocriptin versus Cabergolin Bromocriptin Cabergolin Besser verträglich (weniger Übelkeit) Stärkere Wirkung Einnahme täglich erforderlich kostengünstig längere Erfahrung (Schwangerschaft) Einnahme seltener möglich teuer weniger Erfahrung (Schwangerschaft) Geringere Rezidivrate nach Absetzen 17
Therapiedauer Auslassversuch Langsame Dosisreduktion im Verlauf - Prolaktin bleibt normal unter niedriger Dosis (z.b. Cabergolin 0,25 mg/woche) - stabil über mindestens 2 Jahre Kein Adenom mehr sichtbar (MRT) Auslassversuch möglich Kontrollen - Prolaktin alle drei Monate, dann jährlich - MRT wenn Prolaktin über 100 ng/ml Clinical Practice Guideline JCEM 2011 18
Prolaktinom und Schwangerschaft Bromocriptin ist 1. Wahl Cabergolin weniger Erfahrung Medikation beenden sobald SS bekannt Adenom > 2 cm: Operation vor SS? Makroadenom kann in SS wachsen (MRT) - dann ggf. Bromocriptin oder Operation Stillen möglich, wenn Adenom in SS nicht gewachsen Clinical Practice Guideline JCEM 2011 19
Makroprolaktinom, Pat. w, 50 J Prolaktin ng/ml 2500 2000 Bromocriptin 7,5 mg Prolaktin 1500 1000 500 Bromocriptin 5 mg 0 Jul 06 Sep 06 Nov 06 Jan 07 Mrz 07 Mai 07 Jul 07 Sep 07 20
Makroprolaktinom, Pat. w, 50 J 20.07.2006 03.03.2008 21
Akromegalie Schilddrüse Wasserhaushalt TSH ADH Akromegalie GH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Cortisol 22
Akromegalie Medikamentöse Therapie Dopaminagonist - Cabergolin Somatostatinanaloga - Octreotid - Lanreotid Wachstumshormon-Antagonist - Pegvisomant 23
Cabergolin bei Akromegalie GH-Spiegel < 2 ng/ml 46 % IGF-1 < 300 ng/ml 39 % Cabergolin 750 Abs et al., JCEM 1998 24
Regulation der Wachstumshormonproduktion GHRH GH-Releasing-Hormon - stimuliert die GH-Produktion SMS Somatostatin - hemmt die GH-Produktion Renner U., Uni-Med 2006 25
Somatostatin wirkt durch Bindung an Somatostatin-Rezeptoren (sst-1 - sst-5) Somatostatin sst-1 sst-2 sst-3 sst-4 sst-5 GI-Trakt Leber Pankreas Nebenniere Gehirn Hypophyse Nebenniere GI-Trakt Pankreas Gehirn Hypophyse GI-Trakt Gehirn Herz Pankreas GI-Trakt Lunge Gehirn Hypophyse GI-Trakt GI-Trakt = Gastrointestinaltrakt 26
Somatostatin-Analoga bei Akromegalie Substanz Applikation Biochemische Remission Octreotid s.c. 3 x tgl. 50 60 % - Sandostatin 100-200 µg Octreotid depot i.m. alle 28 d 60 70 % - Sandostatin LAR 20-40 mg Lanreotid s.c. alle 28 d 60 70 % - Somatuline Autogel 60-120 mg Chanson et al.,clin Endocrinol 2000 27
Somatostatinanaloga klinische Effekte Verbesserung von - Weichteilverdickung - Karpaltunnel-Syndrom - Schnarchen - Schlafapnoe - Glukose-Stoffwechsel - LV-Hypertrophie Freda, JCEM 2002 28
Somatostatinanaloga Adenomgröße 20 Patienten mit Makroadenom unter Octreotid Bevan et al.,clin Endocrinol 2002 29
Akromegalie Somatostatinanaloga Nebenwirkungen - Übelkeit - Abdominalbeschwerden - Diarrhoe (initial) - Fettresorption im Darm gestört - Blutzuckeranstieg - Gallensteinbildung (25 %) Freda, JCEM 2002 30
Wachstumshormon Antagonist Pegvisomant (Somavert ) Melmed S.,NEJM 2006 31
Pegvisomant (Somavert ) Dosierung 10 20 mg 1 x tgl. s.c. Normalisierung IGF-1 in 97 % GH-Anstieg ( im Mittel 12,5 µg/l) Größenzunahme HVL-Adenom? (MRT) Anstieg der Leberwerte 32
Übersicht Akromegalie Keine Kontrolle Somatostatin-Analogon - Octreotid - Lanreotid Keine Kontrolle Kombinationstherapie Monotherapie Somatostatinanalogon + Cabergolin Pegvisomant Somatostatinanalogon + Pegvisomant 33
Morbus Cushing Schilddrüse Wasserhaushalt TSH ADH Wachstum GH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Cushing 34
Medikamentöse Therapie Morbus Cushing Zielorgan Hypophyse - Dopaminagonisten (Bromocriptin, Cabergolin) - Senkung Cortisolproduktion in 10-40 % - Somatostatin-Analogon: Pasireotid Zielorgan Nebennieren - Hemmung der Cortisolproduktion (Enzymhemmer / Adrenolytika) 35
Pasireotid (Signifor ) bindet stark an SST-5 36
Effekte von Pasireotid Senkt ACTH- und Cortisolproduktion Bessert klinische Symptome - Körpergewicht nimmt ab - Blutdruck sinkt - Blutfette sinken - Lebensqualität bessert sich Adenomgröße nimmt um 9,1 % - 46,3 % ab Colao et al, NEJM 2012 37
Colao et al, NEJM 2012 38
Pasireotid - Nebenwirkungen Colao et al, NEJM 2012 39
Pasireotid - Dosierung Beginn mit 2 x 600 µg tgl. subcutan Nach 2 Monaten ggf. steigern auf 2 x 900 µg tgl. Bei Nebenwirkungen Senkung auf 2 x 300 µg tgl. Wenn keine Wirkung nach 2 Monaten, Therapie beenden FachInfo Signifor April 2012 40
Hormonsynthese in der Nebennierenrinde www.laborlexikon.de 41
Medikamentöse Therapie Cushing Zielorgane Nebennieren Enzymhemmer hemmen Hormonsynthese in NN-Rinde - Ketoconazol (Nizoral ) effektiv in 70 80 % - Metyrapone (Metopirone ) effektiv in 20 75 % - Etomidate (Hypnomidate ) rasch und gut wirksam intravenöse Verabreichung nur zur Akuttherapie 42
Medikamentöse Therapie Cushing Zielorgane Nebennieren Adrenolytikum Enzymhemmung und direkte Schädigung der NN-Zellen - Mitotane (Lysodren ) effektiv in 80 % bei Cushing nicht besser als Ketoconazol Einsatz v.a. beim NNR-Karzinom Drugmonitoring erforderlich 43
Nebennieren - Hormone Cortisol Aldosteron DHEA Rinde Adrenalin Mark 44
Hyperaldosteronismus (CONN-Syndrom) 1. Wahl: Operation (Adrenalektomie) Hemmung der Hormonwirkung Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten - Spironolacton (Aldactone ) - Eplerenon (Inspra ) Kalium-sparendes Diuretikum - Amilorid 45
Nebennieren - Hormone Cortisol Aldosteron DHEA Rinde Adrenalin Mark 46
NN-Adenom mit Adrenalin-Produktion: Phäochromozytom 1. Wahl: Operation (Adrenalektomie) Medikamentöse Vorbehandlung zwingend! - Senkung Blutdruck - Ausgleich Volumenmangel Alpha-Rezeptor-Blocker - Phenoxybenzamin (Dibenzyran ) Viel trinken, viel Kochsalz Beta-Rezeptor-Blocker 47
Nebennieren - Hormone Cortisol Aldosteron DHEA Rinde Adrenalin Mark 48
La mujer barbuda - Die bärtige Mutter Magdalena Ventura, 52 J Ehemann Felici de Amici Königreich Neapel Gerücht: Bartwuchs in Hochzeitsnacht Historie: Vermännlichung ab 37. LJ Jusepe de Ribera, 1631 49