Antibiotika in der Schwangerschaft Neues und Bewährtes MG Vossen Medizinische Universität Wien Klinik für Innere Medizin I Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin
Conflict of interest Kein Interessenkonflikt
Infektionen in der Schwangerschaft Infektionen in der Schwangerschaft können Spontanabort, fetalen Tod oder Frühgeburt verursachen 17% - 41% aller Schwangeren bekommen Antibiotika verabreicht
Klassische Indikationen Schwangerschafts assoziierte Infektionen z.b. Chorioamnionitis, Endometritis, sept. Abort, Episiotomie Infektion Schwangerschafts komplizierende Infektionen z.b. Pneumonie, Endokarditis, Meningitis, Pyelonephritis, STD, Toxoplasmose Prophylaktische Antibiotikagabe z.b. asymptomatische Bakteriurie
Grundsätzliche Problematik Naturgemäß weniger Erfahrungen mit neueren antimikrobiellen Therapien Keine FDA zugelassene Studien > Nur B (oder C) Grade Empfehlungen Grundsätzlich strenge Indikationsstellung Veränderte Pharmakokinetik bei Schwangeren
Pharmakokinetik bei Schwangeren Ungefähr 50% höheres intravasales Volumen 25-50% höherer renaler Blutfluß, - - Erhöhte Stoffwechselaktivität der Leber (CYP450) Vermindertes Plasmaeiweiß > > Anderson GD. Pregnancy-induced changes in pharmacokinetics: a mechanistic-based approach. Clin Pharmacokinet. 2005;44(10):989 1008.
Pharmakokinetik bei Schwangeren Serumkonzentration von 4 g Piperacillin Deutlich verringerter Spitzenspiegel und AUC Ähnlich auch für andere antimikrobielle Therapien anzunehmen S e r u m k o n z e n t r a t i o n 180 Schwangere 160 Nicht Schwangere 140 120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 S t u n d e n Heikkilä A, Erkkola R. Pharmacokinetics of piperacillin during pregnancy. J. Antimicrob. Chemother. 1991 Sep;28(3):419 23. Heikkilä A, Erkkola R. Review of beta-lactam antibiotics in pregnancy. The need for adjustment of dosage schedules. Clin Pharmacokinet. 1994 Jul;27(1):49 62.
Pharmakodynamik Wirksamkeit prinzipiell abhängig von zwei Faktoren Serumkonzentration Zeit Je nach AB Klasse unterschiedliche Konstellation Zeit oberhalb der MHK Spitzenspiegel oberhalb der MHK Fläche unter der Konzentration-oberhalb-MHK/Zeit - Kurve (AUC/MHK)
Pharmakodynamik Zeit oberhalb der MHK Beta-Lactame, Linezolid, Makrolide, Clindamycin Spitzenspiegel (oberhalb der MHK) Aminoglycoside, Daptomycin, Metronidazol AUC oberhalb der MHK Azithromycin, Fluorchinolone, Vancomycin, Teicoplanin
FDA Grading Kategorie A: Kategorie B: Kategorie C: Kategorie D: Kategorie X: Kein fetales Risiko in kontrollierten Studien Kein Risiko für den Menschen vermutet Fetales Risiko nicht ausgeschlossen, Toxizität im Tierversuch Fetales Risiko vermutet Strenge Indikationsstellung Fetales Risiko bewiesen Kontraindiziert bei Schwangerschaft Kategorie B: Penicilline ± BLI, Cephalosporine, Aztreonam, Meropenem, Ertapenem, Doripenem, Clindamycin, Daptomycin, Fosfomycin, Fidaxomycin, Erythromycin, Azithromycin, Metronidazol, Nitrofurantoin, Quinupristin- Dalfopristin, Acyclovir, Valacyclovir Kategorie C: Imipenem/Cilastatin, Chloramphenicol, Fluorchinolone, Linezolid, Clarithromycin, Polymyxin B, Rifaximin, Trimethoprim/Sulfonamid, Telavancin, Telithromycin, Tinidazol, Vancomycin, Oseltamivir Kategorie D: Tetrazykline, Tigecyclin, Aminoglykoside: Amikacin, Gentamycin
Penicilline (Grade B) Penicillin G und V, Mecillinam, Flucloxacillin, Aminopenicilline (± BLI), Piperacillin (±BLI) Langjährige Erfahrungen Großteils gute Placentagängigkeit, Übergang in die Muttermilch, hohe Harnkonzentrationen Gute Verträglichkeit auch hoher Dosierungen Evtl. erhöhte Inzidenz von Extremitätenfehlbildungen (aor: 3,1) Austria Codex / Rote Liste: PenG, V, AmoxiClav erlaubt in SS und Stillen, PipiTaz: Nein / SI, alle anderen: SI oder NRA Crider KS, Cleves MA, Reefhuis J, Berry RJ, Hobbs CA, Hu DJ. Antibacterial medication use during pregnancy and risk of birth defects: National Birth Defects Prevention Study. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009 Nov;163(11):978 85. Florian Thalhammer. Antibiotika & Antiinfektiva. 6th ed. Vienna: Styria Multi Media Men GmbH & Co KG; 2012.
Penicilline (Grade B) Penicillin G: 3 x 10 Mio E Mecillinam: 3 x 400 mg Flucloxacillin: 3 x 2 g Aminopenicilline (± BLI): 3 x 2g (3 x 3g / 3 x 2,2 g) Piperacillin (±BLI): 3 x 4,5 g Laut Austria Codex keine Gabe in SS und Stillzeit, Rote Liste: Strenge Indikationsstellung Florian Thalhammer. Antibiotika & Antiinfektiva. 6th ed. Vienna: Styria Multi Media Men GmbH & Co KG; 2012.
Cephalosporine (Grade B) 1.Generation: Cefazolin 2.Generation: Cefuroxim 3.Generation: Cefotaxim, Ceftriaxon 4.Generation: Cefepime, Ceftazidim 5.Generation: Ceftarolin Mittelmäßige Placentagängigkeit, hohe Harnkonzentrationen, Übergang in die Muttermilch cave Enterokokken Lücke Teilweise Hinweise auf vermehrte Inzidenz von ASD (aor:1,9) Austria Codex / Rote Liste: SS SI, Stillen Nein / SI Crider KS, Cleves MA, Reefhuis J, Berry RJ, Hobbs CA, Hu DJ. Antibacterial medication use during pregnancy and risk of birth defects: National Birth Defects Prevention Study. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009 Nov;163(11):978 85.
Ceftarolin (Grade B) Cephalosporin der 5. Generation Zugelassen seit 08/2012 wenig Erfahrungen MRSA wirksam Zugelassen nur für CAP und komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen Derzeitige Dosierungsempfehlungen zu niedrig Mindestens 3 x 600 mg notwendig Keine Empfehlungen durch Austria Codex / Rote Liste, keine Erfahrungen mit SS / Stillzeit
Cephalosporine (Grade B) 1.Gen: Cefazolin 3 x 2 g i.v. Cefalexin 3 x 1 g p.o. (PPI vermeiden!) 2.Gen: Cefuroxim 3 x 1,5 g i.v. 3.Gen: Cefotaxim 3 x 2 g i.v. Ceftriaxon 1 x 2-4 g i.v. 4.Gen: Cefepim 3 x 2 g i.v. Ceftazidim 3 x 2 g i.v. 5.Gen: Ceftarolin 3 x 0,6 g (?) i.v. Florian Thalhammer. Antibiotika & Antiinfektiva. 6th ed. Vienna: Styria Multi Media Men GmbH & Co KG; 2012.
Carbapeneme Meropenem, Doripenem, Ertapenem (FDA Grade B) Nicht: Imipenem/Cilastatin (Grade C) Reserveantibiotika Insbesondere Ertapenem für Wochenbettinfekte (1x2g), Meropenem bei Penicillinallergie Placentagängigkeit unklar, vermutl. Übergang in MM Wenig Erfahrungen Austria Codex / Rote Liste: NRA / SI, Doripenem in SS KI, Ertapenem in Stillzeit KI
Clindamycin (Grade B) Hohe Sicherheit Gute Gewebegängigkeit Osteomyelitis, Weichteilinfekte Alternativ Therapie bei gram + Erregern und Penicillinallergie cave: Resistenzen (GBS) Erhöhte Gefahr für C. difficile assoziierte Diarrhoe Austria Codex: SS SI, Stillzeit: Nein Rote Liste: KI in SS und Stillzeit 3 x 900 mg bis 3 x 1200 mg Florian Thalhammer. Antibiotika & Antiinfektiva. 6th ed. Vienna: Styria Multi Media Men GmbH & Co KG; 2012.
Fusidinsäure Keine Berichte über Terratogenität > Kein FDA Grading Bisher erfolgreiche klinische Anwendung Austria Codex: SI, im 3. Trimester, Stillen Ja Rote Liste: SS Ja, Stillen SI Gram positive Keime und Clostridien Sehr gute Gewebegängigkeit, geringe Placentagängigkeit, Übergang in Muttermilch 3 x 0,5 g p.o. Florian Thalhammer. Antibiotika & Antiinfektiva. 6th ed. Vienna: Styria Multi Media Men GmbH & Co KG; 2012.
Fosfomycin (Grade B) Sehr gute Gewebegängigkeit, gut geeignet als Add-on bei Abszessen o.ä., hohe Harnkonzentrationen Gute Placentagängigkeit, Übertritt in Muttermilch Breites antimikrobielles Spektrum (gram + und -) Nur zusammen mit anderen antimikrobiellen Therapeutika (rasche Resistenzentwicklung) Rote Liste, Autria Codex: Strenge Indikationsstellung in SS und Stillzeit, laut Austria Codex in Stillzeit KI 3 x 4 g i.v.
Makrolide Azithromycin (Grade B) 3 x 500 mg i.v. / 1 x 1,5 g i.v. Roxithromycin (Grade B) 2 x 300 mg p.o. Erythromycin (-ethylsuccinat) (Grade B) - obsolet Atypische Keime (Chalmydia, Legionella, Mycoplasma) eingeschränkte Placenta-, gute MM-gängigkeit Wenig Erfahrungen mit den neuen Makroliden Austria Codex: Nein in SS und Stillzeit Rote Liste: Strenge Indikationsstellung Nicht verwenden: Clarithromycin (FDA Grade C)
Daptomycin (Grade B) Alle gram + Bakterien, inkl. MRSA Reserve AB (Rechtsherz)-Endocarditis, csssi Pulmonale Infekte: absolute KI! Gefahr der Rhabdomyolyse, eosinoph. Pneumonie Placenta- und Muttermilchgängigkeit ungeklärt Rote Liste / Austria Codex: Kontraindiziert in Stillzeit, SI / NRA in Schwangerschaft 1 x 6-8mg/kg KG
Linezolid (Grade C) Alle gram + Bakterien, inkl. MRSA Reserve AB Zugelassen für csssi, CAP und NAP Myelotoxizität, irreversible Polyneuropathie Sehr gute Gewebepenetration, keine Daten zu Placenta- oder Muttermilchübergang Rote Liste: Kontraindiziert in SS, SI in Stillzeit, Austria Codex: NRA in Schwangerschaft, KI in Stillzeit 2 x 600 mg p.o. oder i.v.
Glykopeptide (Grade C) Vancomycin, Teicoplanin Alle gram + Bakterien, inkl. MRSA Klassisch bei Endocarditis Schlechte Gewebepenetration Nephrotoxizität, Red Man Syndrome, Drug Fever Gute Placenta- und Muttermilchgängigkeit Strenge Indikationsstellung in SS und Stillzeit für Vancomycin; Teicoplanin KI Dosierung nach Talspiegel (Vanco: 15-20 mg/l)
Trimethoprim (± Sulfmethoxazol) FDA Grade C Assoziiert mit multiplen Fehlbildungen Kardiovaskulär (aor: 3,5) Klumpfuß (aor: 2,6) Fehlbildungen der Harnwege Neuralrohrdefekte Evtl. Induktion von Hyperbilirubinämie Wird zur PCP Therapie dringender gebraucht Genügend weniger kritische Alternativen vorhanden Crider KS, Cleves MA, Reefhuis J, Berry RJ, Hobbs CA, Hu DJ. Antibacterial medication use during pregnancy and risk of birth defects: National Birth Defects Prevention Study. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009 Nov;163(11):978 85.
Fluorchinolone (Grade C) Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin Breites Wirkspektrum, gute Gewebepenetration Gute Placenta- und Muttermilchgängigkeit Knorpelveränderungen Herzfehler Kontraindiziert in SS und Stillzeit
Aminoglykoside (Grade D) Breites Wirkspektrum, schnell wirksam schlechte Gewebegängigkeit (Ausnahme: Niere) Gute Placenta- und Muttermilchgängigkeit Schwere Oto- und Nephrotoxizität! Keine Terratogenität beschrieben Rescue Therapie Strengste Indikationsstellung Wenn, dann einmal tägliche Dosierung 1x15 mg/kg -> geringere Toxizität, gleiche bis höhere Effektivität angestrebter Talspiegel: < 10 mg/l
Tetracykline (Grade D) Doxicyclin, Minocyclin, Tigecyclin Zahnverfärbungen Knochenveränderungen Katarakt Hepato- und nephrotoxische Nebenwirkungen bei der Mutter beschrieben Gute Placenta- und Muttermilchgängigkeit KI in SS und Stillzeit Florian Thalhammer. Antibiotika & Antiinfektiva. 6th ed. Vienna: Styria Multi Media Men GmbH & Co KG; 2012.
Problematische Therapien Metronidazol (umstritten karzinogen in Tieren, aber keine Assoziation zu Fehlbildungen in 2,829 Pat.; evtl. Frühgeburten fördernd )* Nitrofurantoin (umstritten Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, aor = 2.1)** Kontraindiziert bei verringerter GFR Beide FDA Grade B, allerdings evtl. Assoziation mit fetalen Fehlbildungen *Koss CA, Baras DC, Lane SD, Aubry R, Marcus M, Markowitz LE, et al. Investigation of Metronidazole Use during Pregnancy and Adverse Birth Outcomes. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2012 Jul 2;56(9):4800 5. **Crider KS. Antibacterial Medication Use During Pregnancy and Risk of Birth Defects, National Birth Defects Prevention Study. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. 2009 Nov 1;163(11):978. Czeizel AE, Rockenbauer M, Sørensen HT, Olsen J. Nitrofurantoin and congenital abnormalities. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2001 Mar;95(1):119 26.
Clostridium difficile ass. Diarrhoe Klassischerweise Therapie mit Metronidazol 3 x 500 mg p.o. Fusidinsäure 3 x 500 mg Vancomycin oral bei Rezidiv (keine Resorption) Erhöht VRE Rate! 4 x 250 mg p.o. Fidaxomycin (Grade B) Kaum Resorption, sehr teuer, keine Erfahrungen in SS 2 x 200 mg p.o.
Antivirale Therapie Herpes simplex, Varicella Zoster Virus Acyclovir / Valacyclovir (FDA Grade B) Übergang in Muttermilch, keine Berichte über Schädigungen 3 x 10 mg/kg KG i.v. / 3 x 500 mg p.o. Influenza (innerhalb von 48h nach Symptombeginn) Oseltamivir (FDA Grade C) Placenta- und muttermilchgängig sorgfältige NRA Muttermilchdosis nicht therapeutisch 2 x 75 mg p.o. über 5 Tage
Antimykotische Therapie Amphotericin B / liposomales Amphotericin B FDA Grade B, keine Daten zur Stillzeit Breites antifungales Spektrum Grundsätzlich schlecht verträglich: Fieber, Hypotension, Übelkeit, Erbrechen, Cephalea, Dyspnoe etc. Nicht-liposomales bevorzugen (mehr Erfahrungen in SS) 1,5 mg/kg KG Fluconazol Grade C / D Einzige unter SI vertretbare Indikation: Vaginalmykose: single Shot 150 mg (Grade C) Sorgfältige Nutzen/Risiko Abschätzung!
Penicillinallergie Welcher Art war die Allergie? (Gesichert?) Erythem? Evtl. Ampicillin Virusexanthem? > Vorsichtige Gabe von Cephalosporinen oder Meropenem) > Hauttest im Intervall Glottisödem? Atemnot? Allergischer Schock? > Keine Beta-Lactame! Dokumentieren!
Penicillinallergie (Erythem) Allergische Reaktion von Seitenkette abhängig Cephalosporine der 2. oder 3, Gen. (5-25% Kreuzreaktivität) Meropenem, (Ertapenem, Doripenem) (3-10% Kreuzreaktivität) Je nach Indikation auch Clindamycin, Daptomycin, Azithromycin (gram +) Aztreonam (gram -) Desensibilisierung in der SS riskant, ist abzuraten
Zusammenfassung Nach Möglichkeit Beta-Lactame verwenden Je älter desto besser! FDA Grade B bietet ausreichend Optionen Bei atypischen Erregern Azithromycin i.v. erwägen Tendenziell höhere Dosierungen wählen Penicillinallergie viele Optionen im gram + Bereich wenig Alternativen im gram Bereich (Aztreonam, Reserve: Meropenem)
Weiterführende Literatur I Resistenzdaten: Deutschland: https://ars.rki.de/commonreports/resistenzuebersicht.aspx Österreich: http://www.analyse.eu/nationales-referenzzentrum/aures.html Schweiz: http://www.search.ifik.unibe.ch/de/index.html#javascript:loadcontent%28 %27#content-data%27,%27include/resistancedataselection.html%27%29; Übersicht über Resistenzverhalten der GBS: Karstens L. Klinische Epidemiologie, Serotypenverteilung und Antibiotikaresistenz von Gruppe B Streptokokken (GBS) in der Schwangerschaft, Dissertationsschrift Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau, 2011; http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8600/
Weiterführende Literatur II Wahl der richtigen antimikrobiellen Therapie jeweils inklusive FDA Rating Florian Thalhammer. Antibiotika & Antiinfektiva. 6th ed. Vienna: Styria Multi Media Men GmbH & Co KG; 2012. ISBN: 978-3-9502982-7-7 David N. Gilbert et. al: The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 42nd ed. 2012 http://www.sanfordguide.com ISBN: 978-1-930808-70-6
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!