Kolorektales Karzinom Jahresrückblick 2009 Prof. V. Heinemann Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Großhadern Ludwig-Maximilians Universität München
ACCENT: altersabhängiger Therapieerfolg 6 Studien zur adjuvanten Therapie des Kolon-CA Trial Accrual Period # pts % pts 70 yrs Experimental treatment arm % stage III MOSAIC 1998-01 2246 14 FOLFOX4 60 NSABP C-07 2000-02 2434 16 FLOX 71 CALGB 89803 1999-01 1263 24 IFL 98 PETACC-3 2000-02 3186 13 FOLFIRI 71 NSABP C-06 1997-99 1557 23 Uracil/tegafur 53 X-ACT 1998-01 1983 20 Capecitabine 100 Compared to control arm of intravenous 5-flourouracil (IV 5-FU) and leucovorin (LV) Remaining patients were stage II or unknown McClearly NJ, et al. ASCO 2009
Altersabhängiger Nutzen der Chemotherapie Forest-Plots zum Gesamtüberleben McClearly NJ, et al. ASCO 2009 Oral Oxaliplatin Irinotecan Overall Age < 70 Age >= 70 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 Hazard Ratio
S3-Leitlinie: Update adjuvante Therapie Stadium Empfehlung Regime Hintergrund- Studien I keine - - II ohne RF kann Fluoropyrimidin QUASAR II mit RF sollte Fluoropyrimidin MOSAIC III soll FOLFOX MOSAIC Alter >70 sollte Fluoropyrimidin NSABP C-08 PETACC-8, ACCENT Oxaliplatin nur nach strenger Abwägung Risikofaktoren: pt4, Obstruktion, Perforation, Notfalloperation, (Gefäßinvasion) Schmiegel et al. Dtsch Ärzteblatt 2009
PETACC-3 Studie: 3278 Tumorproben evaluierbar (48%) R FUFA FUFA + Irinotecan MSI potenter prognostischer Faktor im Stadium II, weniger im Stadium III Arnaud Roth, PETACC 3 ASCO 2009
NSABP-C08 Evaluation von Bevacizumab in der adjuvanten Therapie Wolmark N, et al. ASCO 2009 R0, Stadium II/III (n=2,714) mfolfox6 mfolfox6 + Avastin 5mg/kg alle 2 Wochen Beobachtung Avastin 5mg/kg alle 2 Wochen Primärer Endpunkt: DFS nach 3 Jahren Stratifikation: Zahl der Lymphknoten 6 Monate 6 Monate Statistik 90% Power für 25% Reduktion des Progressions-Risikos nach 3Jahren 82% power für 25% Reduktion des Mortalitätsrisikos nach 7 Jahren
NSABP C-08: DFS Wolmark N, et al. ASCO 2009 Nach 12 Monaten einer antiangiogenen Therapie kann man davon ausgehen, dass residuelle Tumorzellen (und Endothelzellen) resistent geworden sind.
Aktuelle Studien zur adjuvanten Therapie Bevacizumab NSABP C-08 AVANT kein Vorteil von Bevacizumab in Evaluation Cetuximab NCCTG N0147 PETACC 8 in Evaluation in Evaluation
9 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis Anti-EGFR-Antikörper Effektivität ausschließlich bei KRAS-Wildtyp EGFR MoAB EGFR PI-3K Mut Src Act Fak PTEN Mut /Inactivaed Ras Mut Raf Mut aktivierende Mutationen Codons 12, 13 (90%) Codons 61, 63 (10%) MEK Survival Pathway Akt Mut Erk Proliferativer Pathway 40% CRC mutiert Nucleus Camp et al, Clin Cancer Res 2005
K-Ras, B-Raf, N-Ras and PIK3CA mutations and cetuximab efficacy Lambrecht D, et al. ASCO 2009 Bedeutung von KRAS, BRAF, NRAS und PIK3CA Mutationen als Resistenzmarker für Cetuximab bei chemorefraktären mcrc-patienten Häufigkeit der Mutationen PFS: HR (WT vs Mutation) P-Wert KRAS 36.5% 0.542 <0.001 BRAF 5% 0.410 <0.001 PI3K (bei KRAS WT) 6% 0.848 0.338 KRAS BRAF PI3K 13% 0.538 <0.001
CRYSTAL Studie: 88.7% Probenakquise (n=1063) R FOLFIRI n=1198 FOLFIRI + Cetuximab KRAS-Wildtyp FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab N 350 316 P-Wert Ansprechrate 40% 57% <0.0001 Medianes PFS (Mo) 8.4 9.9 0.0012 Medianes OS (Mo) 20.0 23.5 0.0094 KRAS-Mutation FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab P-Wert N 183 214 - Ansprechrate 36% 31% - Medianes PFS (Mo) 7.7 7.4 - Medianes OS (Mo) 16.7 16.3 - Van Cutsem, et al. ESMO/ECCO 2009
COIN Studie R n=2445 XELOX / FOLXOX XELOX / FOLXOX + Cet XELOX / FOLXOX intermittierend Signifikante Verbesserung der ORR ORR 57% 64%, p= 0,049 Keine Verbesserung von PFS und OS! PFS: 8,6 Monate 8,6 Monate, p= 0,60 OS: 17,9 Monate 17,0 Monate, p= 0,68 Maughan et al. ECCO/ESMO Congress 2009
COIN: Interaktion von Cetuximab mit dem Fluoropyrimidin Maughan et al. ECCO/ESMO Congress 2009
Prime Studie R FOLFOX n=1183 FOLFOX + Panitumumab Signifikante Verbesserung des PFS PFS: 8,0 Monate 9,6 Monate, p= 0,02 Nicht sign. Verbesserung von RR und OS RR: 48% 55%, p= 0,068 OS: 19,5 Monate 23,7 Monate, p= n.s. Douillard et al. ECCO/ESMO Congress 2009; oral presentation ²AMGEN Pressemitteilung 05.11.2009
Bevacizumab Wirkmechanismus Hemmung der Tumor-Neoangiogenese Minderung der Gefäßpermeabilität Senkung des intratumoralen Drucks Normalisierung der dysfunktionalen Gefäße Verbesserung des Transports zytotoxischer Medikamente zum Tumor Bisher keine Prädiktoren der Effektivität (VEGF / VEGFR SNP s?) Bevacizumab
Kinetik angiogener Faktoren vor Progression unter FOLFIRI + Bevacizumab Anstieg im Vergleich zur Baseline Faktoren P-Wert Fibroblast growth factor 0.046 Hepatocyte growth factor 0.046 Placental growth factor <0.001 Stromal-derived factor 0.04 Macrophage chemoattractant protein protein 0.001 Scott Kopetz, et al. JCO 2010
MAX-Studie: Medianes Alter 66-68 Jahre R n=435 Capecitabin Capecitabin + Bev Capecitabin + Mito + Bev Keine signifikanten Unterschiede in der Verträglichkeit (nach Kontrolle der Behandlungsdauer), abgesehen von den bekannten Bevacizumab-assoziierten NW C CB CBM CB vs. C CBM vs. C n 142 147 146 ORR (%) 31 38 46 NS p=0.006 PFS (mo) 5.7 8.5 8.4 HR 0.63, p<0.0001 HR 0.59, p<0.0001 OS (mo) 19.1 18.4 16.5 HR 0.86, p=0.2 HR 1.00, p>0.9 Tebutt et al. ASCO 2009
Bevacizumab 1st-line Chemotherapie Studie n ORR (%) PFS (Median) OS (Median) IFL IFL + Bevacizumab 813 35% 45% 6.2 Mo 10.6 Mo* 15.6 Mo 20.3 Mo* XELOX/FOLFOX XELOX/FLOFOX + bevacizumab 1401 38% 38% 8.0 Mo 9.4 Mo* 19.9 Mo 21.3 Mo 5FU/LV 5FU/LV + Bevacizumab 209 15% 26%* 5.5 Mo 9,2 Mo* 12.9 Mo 16.6 Mo Capecitabin Capecitabin + Bevacizumab 313 5.7 Mo 8.5 Mo* 18.9 Mo 18.9 Mo
Kolorektales Karzinom: ASCO 2009 PETACC-3 Studie MSI potenter prognostischer Faktor im Stadium II (weniger im Stadium III) ACCENT-Database Adjuvante Therapie der >70-Jährigen mit Vorsicht! NSABP C-08 Adjuvante Therapie mit Bevacizumab + mff6 nicht besser als mff6 allein EGFR-Signaltransduktion KRAS und B-RAF (nicht aber PI3K) sind Prädiktoren des Ansprechens auf Cetuximab COIN-Studie und PRIME-Studie: Effektivität der Anti-EGFR-Strategie bei KRAS-WT, aber z.t. inkonsistente Datenlage MAX Trial Phase III: Cape + Bev ist einer Capecitabin-Monotherapie überlegen (PFS)