Schlaganfall und Psyche Stress und Gefäßfunktion Matthias Endres Berlin 10.11.12
Interessenskonflikte DFG, BMBF, VW-Stiftung, EU Astra Zeneca, Bayer, Berlin Chemie, Bristol-Myers Squibb, Boehringer-Ingelheim, Desitin, Eisei, Ever, Glaxo Smith Kline, MSD, Novartis, Pfizer, Sanofi, Takeda, Trommsdorff. zudem regelmäßig Stress
Herzinfarkte im Raum München während der WM 2006 Kardiovaskuläre Ereignisse/Tag Wilbert-Lampen et al., NEJM 2008
Herzinfarktrisiko und Psychosozialer Index Lancet 2004; 364:953-962
Stress und Schlaganfall -Psychologischer Stress -Depression -Ängststörungen sind Risikofaktoren für Schlaganfälle WARUM?
Stress und Schlaganfall Mausmodell für chronischen Stress Zirkeltraining 1.Exposure to rat 2.Restraint stress 3.Tail suspension Je für 3-7 Tage, insgesamt 28 Tage
Chronischer Stress im Mausmodell tail suspension 800 Heart rate [bpm] 750 700 650 600 550 500 450 400 350 control ivabradine 300-125 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 time [min] 220 Custodis et al. Stroke, 2011
Tail suspension Herzfrequenz Blutdruck Heart rate [bpm] 800 750 700 650 600 550 500 450 400 350 A 300 60-125 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100110 220-125 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 220 time [min] time [min] MABP [mmhg] 180 160 140 120 100 80 B tail suspension control ivabradine Custodis et al. Stroke, 2011
Restraint stress Herzfrequenz Blutdruck Heart rate [bpm] 800 750 700 650 600 550 500 450 400 350-50 0 50 100 150 200 250 300 350 time [min] MABP [mmhg] 180 160 140 120 100 80 restraint stress control ivabradine 60-50 0 50 100 150 200 250 300 350 time [min] Custodis et al. Stroke, 2011
Exposure to rat Herzfrequenz Blutdruck Heart rate [bpm] 800 750 700 650 600 550 500 450 400 350 0 500 1000 1500 2000 time [min] MABP [mmhg] 180 160 140 120 100 80 60 0 500 1000 1500 2000 time [min] exposure to rat control ivabradine Custodis et al. Stroke, 2011
Endotheliale Dysfunktion Relaxation [% of max. phenylephrine-induced] 35 30 25 20 15 10 5 0 naive naive iva stress iva stress 0.001 0.01 0.1 1 10 100 Carbachol µmol/l Custodis et al. Stroke, 2011
Endotheliale Dysfunktion Lipid Hydroperoxides [nmol/mg] 400 300 200 100 0 naive naive iva stress stress iva Custodis et al. Stroke, 2011
Endotheliale Dysfunktion 300 200 100 NADPH Oxidase Aktivität NADPH Oxidase Activity [% control] 0 naive naive iva stress stress iva Custodis et al. Stroke, 2011
Endotheliale Dysfunktion 150 100 50 Expression endotheliale NO Synthase enos mrna expression [% control] 0 naive naive iva stress stress iva Custodis et al. Stroke, 2011
Endotheliale Dysfunktion Expression des AT-1 Rezeptors 200 150 100 50 AT1-R mrna expression [% control] 0 naive naive iva stress stress iva Custodis et al. Stroke, 2011
naive naive + iva stress stress + iva
Größere Infarkte bei chronischem Stress Schlaganfallvolumen [mm³] 10 40 35 30 25 20 15 5 0 naive naive iva stress stress iva Custodis et al. Stroke, 2011
Zusammenfassung I Chronischer Stress. -verschlechtert die Endothelfunktion und -führt zu größeren ischämischen Hirninfarkten -Die Herzfrequenzreduktion durch Ivabradin schützt vor zerebraler Ischämie (vermittelt über eine Verbesserung der Endothelfunktion und Verminderung von oxidativem Stress -Die Steigerung der Herzfrequenz ist ein entscheidender Pathomechanismus für die erhöhte Schlaganfallsuszeptibilität nach chronischem Stress
Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- System (HPA- System) Streß führt zu einer Aktivierung des HPA-Systems Depression geht mit einer Aktivierung des HPA-Systems einher
Rolle der HPA Achse Corticosteron [ng/ml] 300 250 200 150 100 50 0 # Naive Vehicle Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife Balkaya et al. Stroke, 2011
Rolle der HPA Achse Gewicht NNR/Körpergewicht [mg/g] 0,25 0,2 # 0,15 0,1 0,05 0 Naive Vehicle Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife Balkaya et al. Stroke, 2011
Endotheliale Dysfunktion 30 20 10 0 Relaxation [% of max. phenylephrine-induced] 0.001 0.01 0.1 1 10 100 Relaxation [% of max. phenylephrine-induced] Carbachol # # naive stress stress + mife naive + mife Balkaya et al. Stroke, 2011
Endotheliale Dysfunktion C Produktion von Superoxid in der Aorta 1500 1000 500 Aortic superoxide production [L012-Assay RLU/mg/min] 0 L012-Assay Aorta (n=6-8) Naive Vehicle Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife Balkaya et al. Stroke, 2011
Endotheliale Dysfunktion enos Expression in der Aorta 150 100 50 enos mrna aorta [% control] 0 Naive Vehicle Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife Balkaya et al. Stroke, 2011
Endotheliale Dysfunktion enos Expression im Gehirn 150 100 50 enos mrna brain [% control] 0 Naive Vehicle Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife Balkaya et al. Stroke, 2011
Größere Infarkte bei chronischem Stress 60 50 40 30 20 10 direct lesion size mm3 0 Schlaganfallvolumen [mm³] Naive Vehicle # Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife
Niedriger CBF bei chronischem Stress
Zusammenfassung II Chronischer Stress -Ist zudem mit eine Aktivierung der HPA-Achse assoziiert - Die Gabe eines Glukocorticoidrezeptorantagonist (Mifepriston) hebt die ungünstigen Effekt vom chronischem Stress auf die Endothelfunktion, oxidativen Stress auf -Die Hemmung der HPA-Achse schützt somit vor den negativen Folgen von chronischem Stress auf das Schlaganfalloutcome (hat jedoch für sich genommen ungünstige Nebenwirkungen)
Böhm et al. Eur Heart J, Aug 26, 2012
Böhm et al. Eur Heart J, Aug 26, 2012
Böhm et al. Eur Heart J, Aug 26, 2012
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