Technische Universität München Mikrobiom und chronische Erkrankungen Von der Sequenzierung zur Funktion Prof. Dr. Dirk Haller Lehrstuhl für Ernährung und Immunologie ZIEL Institute for Food & Health (Director) www.nutrition-immunology.de Chair of Nutrition and Immunology ZIEL Institute for Food & Health
Gesucht wird die Bedeutung des Jeder Mikrobiologe nimmt sachdienliche Hinweise entgegen Intestinales Mikrobiom beschreibt das komplexe mikrobielle Ökosystem des Intestinaltraktes (Intestinale Mikrobiota) einschließlich seines kollektiven Genoms (Intestinales Metagenom)
Wir scheiden Teile davon aus Magen 10 1 10 3 CFU/ml Jejunum 10 4 10 5 CFU/ml Ileum < 10 8 CFU/ml Anzahl Colon 10 12 CFU/ml ~ 120g/Tag ~40% Bakterien ~ 2 kg Gewicht ~1500 Spezies ~ 9 Mio Gene (450-mal mehr als sein Wirt)
Hochdurchsatzsequenzierung als Platform Komposition o OTU NCBI 2552 genomes Funktion o Gene Phylum Class Order Family Genus Species (OTU) Strain Cox,, Moffatt 2013 Human Mol. Genetics
PC2 Richness Beschreibung mikrobieller Ökosysteme a-diversität Yatsunenko et al. 2012 Nature b-diversität PC1 Huttenhower et al. 2012 Nature
Saccharin (E 954) o Fahlberg und Remsen 1879 o Entdeckung als Süßstoff o 1894 erste Fabrik mit 33t pro Jahr o Max. Tagesdosis 5 mg/kg KG o Metanalyse zu Krebsrisiko negativ o Einsatz speziell bei Diabetikern
Mikroben als Umweltfaktor bei chronischen Erkrankungen Inflammatory Bowel Diseases Irritable Bowel Syndrome, Colorectal Cancer Immune-mediated diseases Multiple Sclerosis Autism Asthma Atopic Disease Metabolically-driven diseases Type 1 diabetes Cardiovascular Disease, Type 2 diabetes, Obesity Renz,, Haller 2011 Nature Immunology
und die ersten Schritte hin zur biologischen Interpretation 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Gut microbiota or microbiome in PubMed 20-fold 349 Reviews 200 Infections 177 Obesity and Metabolic Disease 147 Inflammatory Bowel Disease 101 Cancer 96 Diabetes 42 Cardiovascular disease 38 Type 2 diabetes 37 Brain Disorders 29 Autoimmune Disease 27 Irritable Bowel Syndrome 142 Immunity 112 Liver 63 Brain 2005 2013
Entwicklung der Mikrobiota nach Geburt Cilieborg et al, 2012
Mikrobielle Kolonisierung in den ersten 200 Tagen Palmer,, Brown 2007 PLoS Biol.
Welchen Einfluss hat die Mikrobiota in Lebensphasen? Spor,, Ley 2011 Nat. Rev. Microbiol.
Mikrobiota und chronische Entzündung Ananthakrishnan 2015 Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
Incidence (%) Umwelt-Gen-Interaktionen bei komplexen Erkrankungen Umwelt Microbiom Darm Immunsystem Multiple Sclerosis Crohn s disease Type 1 Diabetes Asthma Gene Hörmannsperger,, Haller 2011 JACI Bach 2002 N. Engl. J. Med.
Bakterien und Entzündungslokalisation Crohn s disease (CD) Stomach 10 1 10 3 CFU/ml Duodenum 10 2 10 3 CFU/ml Jejunum 10 4 10 5 CFU/ml Ileum < 10 8 CFU/ml Colon 10 12 CFU/ml Ulcerative colitis (UC) Density
Mikrobiota und chronische Darmentzündung Diversity Phylum Class Order Family Genus Species Strain Proteobacteria Clostridiales Faecalibacterium prausnitzii lbd subset Normal Frank,, Pace 2007 PNAS Gevers,, Xavier 2014 Cell Host Microbe
Krank Wie lässt sich eine krankheitsassoziierte Mikrobiota charakterisieren? Dysbiose = krankheitsassoziierte Änderung der Mikrobiota Genetische Prädisposition Mikrobielle Diversität Dysbiose Gesund
und was soll das jetzt heißen? N=11 N=11 + +
Von der Sequenzierung zur Funktion Mikrobiota und Kausalität der Erkrankung
Mausmodell für Morbus Crohn WT TNF DARE
Unterschiede in der Mikrobiota entlang der Pathogenese Schaubeck,, Haller 2015 Gut
Transfer einer dysbiotischen Mikrobiota als kausaler Faktor time Schaubeck,, Haller 2015 Gut
Identifizierung krankheitsrelevanter Bakterien Analysis of Operational Taxonomic Units: Sequencial abundance Schaubeck,, Haller 2015 Gut
Identifizierung bakterieller Strukturen Partial inhibition of colitis Enterococcal polysaccharide antigen Reduced mucus penetration Inhibition of colitis Cell surface lipoproteins Loss of innate immune activation Steck 2012 Gastroenterology; Schillde 2012 Cell Host Microbe, Öcvirk 2015 PLOS Pathogens
Stuhltransplantation als neue Therapieform Moayyedi et al. 2015 Gastroenterology UC patients in remission o 24 % (FMT) o 5% (Placebo) But no mucosal healing Rossen et al. 2015 Gastroenterology UC with active disease o No significance Smits etal. 2013 Gastroenterology
Resilienz e PC2 Richness Beschreibung mikrobieller Ökosysteme Lebensstil a-diversität o Ernährung o Antibiotika o Blaser 2011 Nature Mikrobiota Funktionalität Alternative states b-diversität PC1 o Therapie o Diagnostic o Dysbiosis Suszeptibilität
Mikrobiom Ernährung Struktur - Funktion Darmepithel Wirt Entzündung Tumorgenese Erkrankung
Forschungsstrukturen an der TUM
Forschungsstrukturen in Deutschland
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