Prognosekriterien beim (metastasierten) kolorektalen Karzinom Prof. Dr. Stefan Fichtner-Feigl Klinik und Poliklinik für Chirurgie Universität Regensburg
Risikogruppen Sporadisches kolorektales Karzinom Hereditäre kolorektale Karzinome HNPCC/Lynch-Syndrom Adenomatöse Polyposis-Syndrome Klassische familiäre adenomatöse Polyposis FAP) Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP) MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) Nicht-adenomatöse Polyposis-Syndrome CED-assoziierte kolorektale Karzinome Kolitis ulzerosa Morbus Crohn
Prognosekriterien Nicht beeinflussbar Beeinflussbar Alter Geschlecht Tumor-spezifische Faktoren Genetische Faktoren Komorbidität Diagnostik und Indikation Chirurgische Therapie Perioperative Therapie Onkologische Therapie Komorbidität
Patientenalter beeinflußt Mortalität
Chirurg als Prognosefaktor Disease-free survival Overall survival CAVE Rektumkarzinom und Stadium IV Buurma et al. Int J Surg Oncol 2015
Chirurg als Prognosefaktor
Chirurg als Prognosefaktor West et al. J Clin Oncol 2010
Postoperative pathohistologische Diagnostik (S3-LL)
Postoperative pathohistologische Diagnostik - Überleben
Phänotypisierung von Tumor und Tumorstroma Histopathologie ptnm, UICC, Dukes Ätiologische Subgruppen klassisch, serratiert, alternativ Molekulare Marker MSI, CpG Island Methylator Phänotyp Somatische (Hyper-)Mutationen BRAF, KRAS, PIK3CA, Immunologisches Mikromilieu
Molekulare Marker Microsatellite Instability 80% epigentic silencing of DNA mismatch repair gene (MLH1 promoter) 20% germline mutations in MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 gene (Lynch Snydrome) 15% MSI high bessere Prognose als MSS (insbesondere proximales Kolon) MSI high reduziertes Ansprechen auf adj. 5-FU basierte CTx bei UICC II und III MSI high kontroverse Daten zu Ansprechen auf moderne Kombinations-CTx CpG Island Methylator Phänotyp CpG Inseln im vielen Promoter-Regionen vorhanden Methylierung führt zu Silencing CIMP positive 30-40% im proximalen Kolon, 5-15% im distalen Kolon/Rektum Bis dato kein validierter prognostischer Marker für Überleben und Therapieansprechen
Flowchart zur Adjuvanz Dienstmann et al. J Clin Oncol 2015
Somatische (Hyper-)Mutationen Überblick Aktivierende Mutationen in BRAF in 5-15% und KRAS 30-45% der CRC Mutually exclusive events treten kaum gemeinsam auf BRAF BRAF V600E Mutation ist unabhängiger negativer prognostischer Faktor Größter Einfluss bei MSS Tumoren im distalen Kolon (HR 6.41 (3.57 to 11.52)) Positiver Effekt von MSI > negativer Effekt von BRAF V600E Mutation KRAS KRAS Mutation zu 85% in hot spot Codons 12 und 13 von Exon 2 All RAS oder Expanded RAS Testung empfohlen KRAS Mutation bedingt Ansprechen auf anti-egfr-antikörpertherapie bei Metastasen
Consensus Molecular Subtypes kolorektaler Karzinome Overall survival Disease-free survival Survival after relaps Guinney et al. Nat Med 2015
Prognosekriterien bei Lebermetastasen eines CRC
Retrospektive Analyse zum Management kolorektaler Filiae 5772 KRK Patienten Diagnose 2002-2007 1426 (24.7 %) Leberfiliae 4346 (75.3%) Keine Leberfiliae Leberresektion in 374 von 1426 Patienten (26.2%) Keine Leberresektion in 1052 von 1426 Patienten (73.7%) Datenquelle: Tumorzentrum Regensburg (Einwohnermeldeämter, Krebsregister, Arztbriefe) Ausschluss: Zweitkarzinom, Nicht-AdenoCA Nachbeobachtung bis 2012 (Median 7,2 Jahre nach ED) Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011 Hackl et al., BMC Cancer 2014
Kolorektale Filiae - Gesamtüberleben Gesamtüberleben in % Patienten Gruppe Anzahl 1 Jahr 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Log-Rank CRC CLM CLM CLM Keine CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion 1 CLM 2-3 CLM >3 CLM x CLM 1 CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion 2-3 CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion >3 CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion x CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion CLM CLM Diagnose 2002-2004 CLM Diagnose >= 2005 1426 4346 374 1052 236 147 729 314 124 112 76 71 94 635 80 234 648 778 66.7 87.6 87.4 46.6 74.5 77.6 49.3 53.4 92.7 54.9 98.7 54.9 75.5 45.4 82.5 43.4 55.9 58.5 CRC = Kolorekales Karzinom CLM = Kolorektale Leberfiliae 43.4 79.6 68.7 22.5 57.8 53.7 24.8 31.3 83.8 28.9 73.7 32.4 51.1 20.9 61.3 21.0 33.5 35.6 14.8 60.9 32.2 4.0 24.1 21.3 5.6 10.7 43.2 3.1 40.6 1.4 18.9 3.6 23.3 6.3 10.2 12.5 4.6 29.8 17.6 (1.1) 15.1 (8.4) (2.6) (5.0) 28.3 (1.0) (15.9) (1.4) (15.5) (0.7) (11.5) (2.4) 4.7 (7.3) < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 0.231 Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011 Hackl et al., BMC Cancer 2014
Σ CLM 1 CLM n = 357 n = 114 n = 998 n = 110 2-3 CLM >3 CLM n = 76 n = 94 n = 71 n = 635 Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011 Hackl et al., BMC Cancer 2014
Prognoseabschätzung durch Fong/Nordlinger-Score CAVE nicht valide im Zeitalter der modernen Chemotherapie Nordlinger et al. Cancer 1996 Fong et al. Annals of Surg 1999
Immunscore zur Prognoseprädiktion Capsule Masson Trichrome no Capsule Variable test sample Hazard Ratio 95% CI P Capsule (no/yes) 2.11 1.22 to 3.65 0.008* CD45RO Ratio (low/high) 2.19 1.37 to 3.52 0.001* CD4 Ratio (low/high) 1.31 0.80 to 2.13 0.281 2x 2x CD8 Ratio (low/high) 0.83 0.50 to 1.36 0.449 Multivariate Cox Proportional Hazards analysis. *P<.05 CD45RO Tu 10x 20x CD45RO Im 10x 20x Percent survival N=201 100 80 60 40 20 * * high risk medium risk low risk P<0.0001 0 0 12 24 36 Months after liver resection Brunner et al. Br J Surg 2014