Falk Gastro-Kolleg. Oberer GI-Trakt. Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts

Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts Prof. Dr. C. Arnold Medizinische Klinik I Klinikum Friedrichshafen Röntgenstr. 2 88048 Friedrichshafen Zusammenfassung Neuroendokrine Tumoren (NET) des Gastrointestinaltrakts (GI-Trakts) sind selten auftretende Erkrankungen [1]. Sie sind Ursache von 0,5 1% der malignen Tumoren des Menschen. NET des GI-Trakts werden nach ihrer endokrinen Aktivität in klinisch funktionell aktive oder nicht-funktionell aktive Tumoren eingeteilt. Eine weitere Einteilung erfolgt nach ihrer Lokalisation und embryologischen Abstammung in Vorder-, Mittelund Hinterdarmtumoren. Klinisch pathologisch werden NET des GI-Trakts nach der WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2000 eingeteilt, deren Klassifikationskriterien auf der Tumorgröße, der Angioinvasion und dem Proliferationsmarker Ki-67 beruhen [2]. NET des GI-Trakts werden oft erst in fortgeschrittenen Tumorstadien diagnostiziert bzw. beim Auftreten von Beschwerden im Rahmen eines Hypersekretionssyndroms. Die Diagnostik stützt sich bei den endokrin aktiven Tumoren auf den Nachweis der unkontrolliert sezernierten Hormone sowie den von den meisten Tumoren gebildeten Tumormarker Chromogranin A im Serum [3]. Weiterhin stehen Schnittbildverfahren zum Nachweis von Organmetastasen sowie endoskopische Verfahren, einschließlich der Endosonografie, zum Nachweis des Primärtumors zur Verfügung. Einen besonderen Stellenwert besitzen die Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie und das PET/CT mit Gallium-68-markierten Somatostatinanaloga ( 68 Ga-DOTA-NOC-PET/CT), die mit hoher Sensitivität Primärtumor und Metastasen nachweisen können. Primärziel der Therapie ist die Heilung durch chirurgische Verfahren. Da viele Tumoren jedoch erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden, stehen medikamentöse Therapiemaßnahmen im Vordergrund. Hierzu zählen insbesondere biologische Therapieverfahren mit Somatostatinanaloga und/oder α-interferon [1]. Zur symptomatischen medikamentösen Therapie stehen weiterhin Diazoxid beim Insulinom sowie Protonenpumpeninhibitoren (PPI) beim Gastrinom zur Verfügung. Als weitere Therapieoptionen kommen chemotherapeutische Maßnahmen sowie Verfahren zur Tumorreduktion infrage. Zur Tumorreduktion in der Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Lebermetastasen bei neuroendokrinen Tumoren des Pankreasschwanzes 20

palliativen Situation gab es zuletzt ermutigende Ergebnisse durch die Peptid-Rezeptor- Radiotherapie (PRRT) mit 90 Y-DOTA-Octreotid bzw. 177 Lu-DOTA-Octreotat und die selektive interne Radiotherapie (SIRT) [4 6]. Insgesamt sollte die Behandlung von NET des GI-Trakts zwischen Internisten, Chirurgen und Nuklearmedizinern interdisziplinär individuell festgelegt werden. Schlüsselwörter Neuroendokrine Tumoren (NET) Somatostatin Rezeptor Szintigrafie Rezeptor PET/CT Karzinoid Zollinger Ellison Syndrom multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) Chromogranin A Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts Epidemiologie Neuroendokrine Tumoren (NET) des Gastrointestinaltrakts (GI-Trakts) sind seltene Erkrankungen. Ihre Inzidenz liegt bei 0,5 1% pro 100.000 Personen. Es fällt schwer, die genaue Inzidenz und Prävalenz der Tumoren zu erfassen, da viele Tumoren asymptomatisch bleiben und erst spät diagnostiziert werden [1]. Am häufigsten treten NET des GI-Trakts im distalen Jejunum und Ileum, Rektum, Appendix, gefolgt von Duodenum und Pankreas auf. Nach neueren Daten scheint die Inzidenz der NET des GI-Trakts zu steigen, was jedoch eher auf den verbesserten diagnostischen Möglichkeiten beruht als auf einem tatsächlichen Anstieg der Tumoren. Autopsiestudien ergaben, dass NET des GI-Trakts bei 0,1 0,3% aller Obduktionsfälle gefunden werden, was auf eine hohe Dunkelziffer, insbesondere benigner, funktionell inaktiver NET, hinweist. In einer Analyse von NET des GI-Trakts über die letzten 50 Jahre hat sich gezeigt, dass die Prognose der verschiedenen Tumoren in den letzten Jahren deutlich besser geworden ist, was auf die verbesserten diagnostischen Verfahren und somit frühere Diagnosestellung sowie auf die heute zur Ver fügung stehenden Therapiemöglichkeiten zurückzuführen ist. P NET sind seltene Tumoren, sie werden mittlerweile jedoch häufiger diagnostiziert als früher. Klassifikation Der Begriff karzinoide Tumoren wurde erstmals 1907 von Oberndorfer für Dünndarmtumoren geprägt, die durch ihre Struktur und das benigne erscheinende Verhalten von malignen Tumoren des Magen-Darm-Trakts abgegrenzt werden sollten. Die Abstammung der Karzinoide von den enterochromaffinen Zellen wurde erstmals von Heidenhain bzw. Gosset und Masson Anfang des 20. Jahrhunderts beschrieben. Bis vor Kurzem wurden Karzinoid- und Inselzelltumoren als einheitliche Tumorgruppe beschrieben. In den letzten Jahren ist jedoch das Wissen über diese Tumorentitäten erheblich gewachsen, sodass die Tumoren heute als NET des GI-Trakts zusammengefasst und die einzelnen Tumorentitäten nach ihren biologischen Eigenschaften (funktionell oder nicht-funktionell) untergliedert werden. Die Tumoren werden weiterhin nach dem von ihnen gebildeten Hormon benannt, sodass der Begriff Karzinoid nur noch für NET verwendet werden sollte, die durch ein Karzinoidsyndrom charakterisiert sind. Im Jahre 1963 wurde die heterogene Tumorgruppe von Williams und Sandler nach embryologischen Gesichtspunkten in Vorderdarm- (foregut: Lunge, Magen, Duodenum bis zum Treitz schen Band, Pankreas), Mitteldarm- (midgut: Dünndarm distal des Treitz schen Bandes, Appendix, Zökum) und Hinterdarmtumoren (hindgut: Kolon und Rektum) unterteilt. Diese Einteilung erwies sich jedoch als zu ungenau für die Unterscheidung biologisch relevanter Tumorentitäten. 21

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation wird zwischen dem gut differenzierten NET, der durch sein benignes Verhalten gekennzeichnet ist, dem gut differenzierten neuroendokrinen Karzinom, das durch sein niedrigmalignes Verhalten charakterisiert ist, und dem kleinzelligen schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinom unterschieden, das einen hochmalignen Verlauf zeigt (Tab. 1) [2]. In dieser Einteilung wird der Begriff Karzinoid jedoch noch synonym mit dem gut differenzierten NET verwendet, als malignes Karzinoid werden synonym gut differenzierte neuroendokrine Karzinome bezeichnet. Die auf dieser Terminologie basierende Klassifikation wurde nach Lokalisation und Biologie der Tumoren spezifiziert, um auch prognostische Kriterien mit einzubeziehen. Als Tumorlokalisationen wurden Magen, Duodenum und proximales Jejunum, Ileum und distales Jejunum, Appendix, Kolon/Rektum, und das Pankreas unterschieden. Als morphologisch-biologische Parameter wurden Tumorgröße, Angioinvasion, der Proliferationsindex sowie histologische Differenzierung, Metastasierung und Tumorinvasion von benachbarten Organen gewählt. Tabelle 2a zeigt exemplarisch die WHO-Klassifikation für Tumoren des Duodenums. Kürzlich wurde eine Klassifizierung von gastroenteropankreatischen NET nach dem TNM-System publiziert, die sich in der bisherigen Evaluation bewährt hat, aber noch nicht zum Standard geworden ist (Tab. 2b) [7, 8]. Tumorkategorien der aktuellen WHO Klassifikation Tab. 1 1. Gut differenzierter neuroendokriner Tumor 2. Gut differenziertes neuroendokrines Karzinom 3. Schlecht differenziertes (kleinzelliges) neuroendokrines Karzinom 4. Gemischt exokrin-endokriner Tumor WHO Klassifikation von neuroendokrinen Tumoren des Duodenums und oberen Jejunums Tab. 2a 1 Gut differenzierter endokriner Tumor Karzinoid 1.1 Gutartiges Verhalten: nicht funktionell, auf Mukosa und Submukosa beschränkt, 1 cm groß, nicht angioinvasiv 1.1.1 Gastrin-bildender Tumor (proximales Duodenum) 1.1.2 Serotonin-bildender Tumor 1.1.3 Gangliozytisches Paragangliom (Ampulle) 1.2 Unbestimmtes Verhalten: auf Mukosa und Submukosa beschränkt, > 1 cm groß oder angioinvasiv 1.2.1 Gastrin-bildender Tumor, funktionell (Zollinger-Ellison-Syndrom) oder nicht-funktionell, sporadisch oder MEN1-assoziiert 1.2.2 Somatostatin-bildender Tumor (Ampulle), inklusive Morbus Recklinghausen 1.2.3 Serotonin-bildender Tumor, nicht-funktionell 2 Gut differenziertes endokrines Karzinom malignes Karzinoid 2.1 Niedriggradig maligne, Ausdehnung über Submukosa hinaus oder mit Metastasen 2.2 Gastrin-bildendes Karzinom, funktionell (Zollinger-Ellison-Syndrom) oder nicht-funktionell, sporadisch oder MEN1-assoziiert 2.3 Somatostatin-bildendes Karzinom (Ampulle), inklusive Morbus Reckling hausen 2.4 Serotonin-bildendes Karzinom, funktionell oder nicht funktionell mit Karzinoidsyndrom 2.5 Malignes gangliozytisches Paragangliom (Ampulle) 3 Schlecht differenziertes endokrines Karzinom kleinzellig 4 Hochgradig malignes Karzinom (Ampulle) 22

TNM Klassifikation von neuroendokrinen Tumoren des Duodenums und oberen Jejunums Tab. 2b TNM Tx T0 T1 T2 T3 T4 Nx N0 N1 Mx M0 M1 Stadium I Stadium IIa Stadium IIb Stadium IIIa Stadium IIIb Stadium IV Primärtumor nicht beurteilbar Primärtumor nicht nachweisbar Tumor dringt in Lamina propria oder Submukosa ein 1 cm Tumor dringt in Lamina propria oder Submukosa ein > 1 cm Tumorinvasion in Pankreas oder Retroperitoneum Tumorinvasion in Peritoneum oder andere Organe Regionale Lymphknoten nicht beurteilbar Lymphknotenmetastasen nicht nachweisbar Lymphknotenmetastasen nachweisbar Metastasen nicht beurteilbar Metastasen nicht nachweisbar Metastasen nachweisbar T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 jedes T N1 M0 jedes T jedes N M1 P Die Standardklassifikation erfolgt nach WHO 2000, zuletzt wurde eine TNM-Klassifikation erstellt. Molekulare Pathogenese NET treten zu über 90% sporadisch auf, selten aber auch im Rahmen einer familiären Tumorerkrankung wie der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1). Die molekulare Pathogenese sporadischer NET des gastroenteropankreatischen Systems ist noch weitgehend unbekannt, wenn auch in den letzten Jahren Fortschritte bezüglich der genetischen Defekte dieser Tumorentität gemacht werden konnten. Das autosomal dominant vererbte MEN1-Syndrom wird durch Keimbahnmutationen des MEN1-Gens verursacht. Auch ca. 40% der sporadischen NET zeigen somatische Mutationen des MEN1-Gens. Eine große Bedeutung hat der Mechanismus der chromosomalen Instabilität bei NET, da die Tumoren häufig aneuploid sind und chromosomales Material deletiert ist. Die bisherigen Untersuchungen sind aber uneinheitlich und zeigen vor allem eine generelle Aneuploidie als einen Verlust definierter chromosomaler Abschnitte, die bestimmten Tumorsuppressorgenen zugeordnet werden könnten. Bislang sind pathogenetisch bedeutsame Gene jedoch nur unzureichend charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass die Inaktivierung von p16 eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Die Inaktivierung scheint weniger durch Mutationen des Gens als durch chromosomale Instabilität zustande zu kommen. Die Rolle der epigenetischen Inaktivierung durch DNA-Methylierung ist noch unklar. Hier gibt es bislang widersprüchliche Ergebnisse. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die epigenetische Geninaktivierung bei NET eine Rolle spielt. Es ist mittlerweile gelungen, ein Methylierungsprofil verschiedener Tumorsuppressorgene bei NET zu erstellen. Dabei zeigte sich, dass definierte Tumorsuppressorgene besonders häufig bei sporadischen NET methyliert sind, was die Bedeutung dieses Pathomechanismus unterstreicht [9 14]. 23

Klinik NET können einen benignen oder einen malignen Verlauf nehmen. Sie werden in Abhängigkeit vom Vorliegen eines Hypersekretionssyndroms als funktionell aktiv oder inaktiv klassifiziert. Das Hypersekretionssyndrom wird durch die Sekretion von Peptidhormonen oder biogenen Aminen des jeweiligen Tumors verursacht. Ursache der autonomen Hormonsekretion ist ein Speicherdefekt der Tumorzelle für das synthetisierte Hormon. Demzufolge steht zunächst die Klinik im Vordergrund, die durch die jeweilige Tumorbiologie bestimmt wird. Die biochemische Diagnostik bei funktionell aktiven Tumoren beruht auf dem Nachweis der unkontrollierten Hormonauschüttung. Funktionell inaktive Tumoren bilden ebenfalls Hormone, die jedoch nicht sezerniert werden und somit keine Hypersekretionssyndrome auslösen. Die von diesen Tumoren gebildeten Hormone können jedoch immunpathologisch dargestellt werden. Weiterhin bilden die meisten NET Proteine wie Chromogranin A, welches ein Bestandteil der Membran der neurosekretorischen Granula ist, oder Neuronen-spezifische Enolase (NSE), das eine Isoform des Enzyms Enolase ist. Der Verlauf der Tumoren ist vergleichsweise günstig, da selbst maligne NET in der Regel ein langsames Wachstum zeigen und viele Jahre und zum Teil jahrzehntelang durch ihre Symptomarmut unentdeckt bleiben. Eine geringe Tumordifferenzierung und eine hohe Mitoserate zeigen einen eher ungünstigen Verlauf an. Im Folgenden wird ein Überblick über einzelne Tumorentitäten gegeben (s. auch Tab. 3). P Die Klinik der NET wird durch das jeweilige Hypersekretionssyndrom bedingt. Unspezifische Symptome entstehen in der Regel durch das metastasierte Tumorleiden. Insulinom Das Insulinom ist durch seine überschießende Insulinsekretion gekennzeichnet. Klinisch stehen Zeichen der Neuroglukopenie wie Doppeltsehen, Verwirrtheit, Aggressivität, Krampfanfälle und Bewusstlosigkeit im Vordergrund. Die Symptome treten in der Regel nach längeren Fastenperioden auf, wenn die Gegenregulationsmechanismen die Symptomatik nicht mehr kompensieren können. Diese sind durch Heißhunger, Schwitzen, Übelkeit oder Schwäche gekennzeichnet. Diagnostisch wegweisend ist das Vorliegen der Whipple-Trias: Hypoglykämie, Symptome einer Neuroglukopenie und rasche Reversibilität nach Gabe von Glukose. Häufig ist die klinische Symptomatik jedoch nicht sehr eindrücklich, sodass gelegentlich Jahre bis zur Diagnose vergehen. In dieser Zeit nehmen viele Patienten massiv an Gewicht zu. Die Diagnose des Insulinoms erfolgt durch den Fastentest über 72 Stunden, bei dem alle 4 Stunden Blutentnahmen zur Bestimmung von Glukose, Insulin und C-Peptid durchgeführt werden. Blutzuckerwerte < 50 mg/dl bei erhöhten Insulin- und C-Peptidspiegeln sind diagnoseweisend. Insulinome sind selten maligne (Tab. 3) und sollten durch chirurgische Enukleation des Tumors behandelt werden. Eine alternative Therapiemöglichkeit bei symptomatischen metastasierenden Tumoren stellt eine Behandlung mit Diazoxid, einem antihypertensiv wirkenden Benzothiadiazin-Derivat mit antihyperglykämischer Wirkung, dar. Zur Anwendung kommen Verfahren zur Tumorreduktion wie chirurgische Debulkingoperationen, transarterielle Chemoembolisation (TACE), PRRT, SIRT, eine medikamentöse Therapie mit Somatostatinanaloga oder chemotherapeutische Verfahren. P Die Diagnostik des Insulinoms erfolgt durch den Hungerversuch. 24

Tab. 3 Klassifikation und Symptome von häufigen neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltrakts Name Symptome Hormone Andere Hormone Malignität (%) Lokalisation Extrapankreatische Lokalisation Insulinom Hypoglykämie Insulin Glucagon, PP 5 10 Pankreas sehr selten Gastrinom (Zollinger- Ellison- Syndrom) Karzinoidsyndrom VIPom (Verner- Morrison- Syndrom) Glucagonom Flush, Diarrhö, Bronchialobstruktion Somatostatinom Peptisches Ulkus, Diarrhö, Reflux Diarrhö, Hypokaliämie Erythema necrolyticans migrans, Diabetes Diabetes, Steatorrhö, Cholezystolithiasis Gastrin Serotonin VIP, PHI Glucagon Insulin, PP, Glucagon, ACTH, Somatostatin, Chromogranin A Tachykinine, Prostaglandine, Chromogranin A PP, Glucagon, Somatostatin, Chromogranin A PP, Insulin, Somatostatin, Chromogranin A GHRHom Akromegalie GHRH Somatostatin, Gastrin, Insulin, Chromogranin A CRHom ACTHom Cushing- Syndrom > 90 Pankeas Duodenum, Magen, Mesenterium 100 Ileum Pankreas (selten) 75 Pankreas 50 Pankreas selten Somatostatin PP, Insulin, Calcitonin 50 Pankreas Duodenum CRH Gastrin, PP, Chromogranin A 100 Pankreas Lunge > 90 Pankreas Lunge ACTH: adrenocorticotropes Hormon; CRH: Corticotropin-releasing Hormon; GHRH: growth hormone releasing hormone; PHI: Peptid-Histidin-Isoleucin; PP: pankreatisches Polypeptid; VIP: vasoaktives intestinales Polypeptid Gastrinom Die Klinik des Gastrinoms (Zollinger-Ellison-Syndrom) wird durch die Hypergastrinämie verursacht, die zum Auftreten von zum Teil atypischen duodenalen oder gastralen Ulzerationen und Diarrhöen führt (Tab. 3). Etwa 65% der Gastrinome treten sporadisch auf und sind gleich häufig im Duodenum und Pankreas lokalisiert. Kleine Duodenalwandgastrinome treten häufig im Rahmen des MEN1-Syndroms auf. Duodenalwandgastrinome metastasieren häufiger in angrenzende Lymphknoten als pankreatische Gastrinome, jedoch seltener in entfernte Organe. Neben duodenalen und gastralen Ulzerationen berichten viele Patienten über ösophageale Refluxbeschwerden aufgrund der überschießenden Säuresekretion. Diagnostisch wegweisend sind eine Hypergastrinämie und eine erhöhte Säuresekretion. Differenzialdiagnostisch müssen andere Ursachen der Hypergastrinämie ausgeschlossen werden (Tab. 4). Bei klinischem Verdacht auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom sollte daher eine Säuresekretionsanalyse mit Bestimmung der Basalsekretion durchgeführt werden. Der BAO (basal acid output) beträgt bei diesen Patienten > 10 15 mmol HCl/h (normal < 5 mmol HCl/h). Da diese Analyse in den meisten Kliniken jedoch nicht mehr durchgeführt wird, sollte mindestens der Nachweis eines erhöhten Gastrinspiegels (> 1000 pg/ml) und eines sauren Magensekrets (ph < 2,5) erbracht werden. Ergänzend kann bei mittlerer Erhöhung des Gastrins (zwischen 150 1000 pg/ml [71 475 pmol/l]) noch ein Stimulationstest (Sekretintest) durchgeführt werden. Die Kombination eines Nüchtern-Gastrinwerts > 1000 pg/ml (475 pmol/l) mit einem intragastralen ph < 2,5 ist beweisend für ein Gastrinom. P Das Gastrinom tritt sporadisch oder im Rahmen des MEN1-Syndroms auf. 25

Differenzialdiagnose der Hypergastrinämie Tab. 4 Säurehypersekretion Antrale G-Zell-Überfunktion Dünndarmresektion ausgeschlossenes Antrum Hypo oder Achlorhydrie Typ-A-Gastritis Niereninsuffizienz Säuresuppressionstherapie Für alle Testverfahren sollten PPI über mindestens 7 Tage pausiert werden. In der Regel müssen in dieser Zeit kurz wirksame H 2 -Blocker verordnet werden, um Symptomen vorzubeugen. Die medikamentöse Therapie eines Gastrinoms ist unproblematisch und besteht in einer adäquaten Säuresuppression durch PPI. Ziel ist eine BAO < 5 mmol HCl/h. Dazu muss eine PPI-Behandlung oft mit mehrfacher Standarddosierung durchgeführt werden (z. B. 3 x 40 mg Pantoprazol oder 3 x 30 mg Lansoprazol). Als einziges kuratives Therapieverfahren hat die chirurgische Exzision des Tumors Priorität, welche jedoch bei den erst spät diagnostizierten Tumoren selten zur Anwendung kommt. Ebenfalls wird im Fall eines MEN1-Syndroms von einem chirurgischen Verfahren aufgrund des multizentrischen Auftretens der Tumoren in der Duodenalwand oder dem Pankreas abgeraten. Glucagonom Das Glucagonom wird oft erst durch seine Größe und Fernmetastasierung symptomatisch. Die meisten Glucagonome sind funktionell inaktiv und werden auch als kleine Adenome im Rahmen eines MEN1-Syndroms nachgewiesen. Funktionell aktive Glucagonome führen zum Glucagonomsyndrom und sind in der Regel große, bereits metastasierte Tumoren (Tab. 3). Die Patienten weisen einen ausgeprägten Gewichtsverlust, Anämie, Diabetes mellitus sowie das sogenannte nekrolytische migrierende Erythem auf, bei dem es sich um eine nekrotisierende blasenbildende Hauterscheinung handelt, welche an wechselnder Lokalisation auftreten kann. P Charakteristische Hauteffloreszenzen des Glucagonoms sind durch das nekrolytische migrierende Erythem bedingt. Biochemisch wird das Glucagonom durch den Nachweis von Glucagon im Serum gesichert, welches oft ein Vielfaches des Normwerts überschreitet. Obwohl aufgrund der Ausdehnung des Tumors eine chirurgische Heilung oft nicht mehr möglich ist, sollten Tumordebulkingverfahren oder eine TACE bei hepatischer Metastasierung zur Anwendung kommen, um klinische Symptome durch einen hohen Glucagonspiegel im Rahmen eines Glucagonomsyndroms zu vermindern. Therapeutisch kommen für das Glucagonom biologische Therapiemaßnahmen mit Somatostatinanaloga oder α-interferon infrage. Bei Nicht-Ansprechen können auch alternative Therapieverfahren wie die Chemotherapie oder die Radioligandentherapie zur Anwendung kommen. Verner-Morrison-Syndrom Das Verner-Morrison-Syndrom wird auch als VIPom oder WDHH-Syndrom (wässrige Diarrhö, Hypochlorhydrie, Hypokaliämie) bezeichnet, welches in der Regel durch einen neuroendokrinen Pankreastumor verursacht wird, seltener bei Kindern durch ein Ganglioneuroblastom (Tab. 3). Bei Diagnosestellung sind die Tumoren meist schon sehr groß und hepatisch metastasiert. Die Klinik der massiven wässrigen Diarrhö, die oft mehrere Liter täglich betragen kann, wird durch das vasoaktive Polypeptid (VIP) und durch weitere Tumorsekretionsprodukte, wie z. B. Peptid-Histidin-Isoleucin, verursacht. Die Sekretprodukte verursachen eine Vasodilatation und Hypotension und stimulieren extensiv die Pankreas- und Dünndarmsekretion, was bei den Patienten häufig zu einer Exsikkose mit damit assoziierter Einschränkung der Nierenfunktion führt. Biochemisch lassen sich deutlich erhöhte VIP-Spiegel nachweisen, darüber hinaus liegt oft eine substitutionspflichtige Hypokaliämie vor. P Das Verner-Morrison-Syndrom ist durch die Trias wässrige Diarrhö, Hypochlorhydrie und Hypokaliämie charakterisiert. 26

Eine chirurgisch kurative Behandlung ist bei den großen Tumoren oft nicht mehr möglich, somit stehen medikamentöse Therapieverfahren wie die Behandlung mit Somatostatinanaloga oder chemotherapeutische Strategien im Vordergrund. Bei metastasierten Tumoren mit starker endokriner Aktivität kommen Verfahren zur Reduzierung der Tumorlast wie die TACE, chirurgische Debulkingverfahren, PRRT oder SIRT in Betracht. Karzinoidsyndrom NET mit Karzinoidsyndrom sind die häufigsten endokrin aktiven Tumoren des GI-Trakts. Typisch sind die häufig auftretende Flushsymptomatik, abdominelle Krämpfe und Durchfälle (Tab. 3). Die Flushs betreffen das Gesicht und die oberen Körperpartien und sind durch vasoaktive Mediatoren verursacht, die hepatisch nicht mehr eliminiert werden können. Die Tumoren befinden sich meist im Appendix (44%), Jejunum/Ileum (17%), Rektum (15%) und sehr viel seltener in anderen Abschnitten des GI-Trakts. Etwa 10% der Karzinoide befinden sich außerhalb des GI-Trakts in Lunge, Thymus, Ovar oder Larynx. Die meisten, noch nicht hepatisch metastasierten Karzinoide sind Zufallsbefunde. Die typische Karzinoidsymptomatik tritt erst nach erfolgter hepatischer Metastasierung auf. Bei bis zu 50% der Betroffenen entsteht im Verlauf der Erkrankung eine Endokardfibrose mit Beeinträchtigung der Trikuspidalklappe, die zu einer krankheitslimitierenden Rechtsherzinsuffizienz führen kann. Die Diarrhöen und die Endokardfibrose werden auf die Effekte des Serotonins zurückgeführt. Seltener sind Bronchialobstruktion, Teleangieektasien sowie ein Pellagra-ähnliches Krankheitsbild, das durch den tumorassoziierten Vitamin-B 6 -Mangel entsteht. Als Karzinoidkrise bezeichnet man das anfallsartige Auftreten einer Blutdruckkrise (Hyper- und Hypotension), Dauerflush, stärkste abdominelle Krämpfe, Herzrhythmusstörungen und Bronchialobstruktion. Diese Symptomatik lässt sich heute dank der wirksamen antisekretorischen Therapie mit Somatostatinanaloga nur noch selten beobachten. In der Regel haben diese Patienten eine ausgeprägte Tumorlast mit hoher sekretorischer Aktivität. P Das Karzinoidsyndrom ist der häufigste endokrin aktive Tumor des GI-Trakts. Biochemisch wird das Karzinoid durch den Serotoninmetaboliten 5-Hydroxy-Indolessigsäure (5-HIES) im angesäuerten 24-Stunden-Sammelurin mit hoher Sensitivität nachgewiesen. Es ist zu beachten, dass bestimmte Nahrungsmittel und Medikamente zu einer Erhöhung der 5-HIES im Urin führen können. Als genereller Tumormarker gilt, wie auch bei den anderen NET, Chromogranin A, welches auch in der Höhe mit der Tumorlast und dem Ausmaß der hepatischen Metastasierung assoziiert zu sein scheint und somit einen Tumorprogress anzeigen kann. Funktionell inaktive NET Etwas mehr als die Hälfte der NET des GI-Trakts sind funktionell inaktiv und werden erst durch Symptome infolge ihrer Größe oder einer Metastasierung symptomatisch. Sie liegen im gesamten Magen-Darm-Trakt und treten auch im Rahmen des MEN1- oder des von-hippel-lindau (VHL)-Syndroms im Pankreas auf. Der genaueste biochemische Marker funktionell inaktiver NET ist der Nachweis von Chromogranin A im Serum. Diagnostik Zur Anwendung kommen endoskopische Verfahren wie die Gastroskopie, Koloskopie, Endosonografie, ggf. Kapselendoskopie oder auch Doppelballonenteroskopie (Pushund-Pull-Enteroskopie) zur Primärtumorsuche und bildgebende Verfahren wie die Abdomensonografie, Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) zum Nachweis des Primärtumors sowie in der Ausbreitungsdiagnostik. Schnittbildverfahren wie MRT und CT eignen sich besonders zur Darstellung von Organmetastasen und Lymphknotenbefall, weniger gut zum Nachweis des Primärtumors. Hier spielt die Endosonografie besonders bei Tumoren des Pankreas und des Duodenums eine Rolle. Der erfahrene Untersucher kann mit der Sonografie kleinere Struktu- 27

ren darstellen als das CT. Das CT kann in fortgeschrittenen Fällen den Primärtumor besonders gut darstellen, auch ist hier der Einsatz von kontrastverstärkenden Mitteln einfach möglich. Der Nachweis der charakteristischerweise stark mit Gefäßen versorgten Lebermetastasen im CT oder Ultraschall legt bereits aufgrund deren Struktur den Verdacht auf einen NET nahe. Mit der Endosonografie können Tumoren im Bereich der Magenwand und der Wand des Duodenums mit hoher Auflösung dargestellt werden. Die Sensitivität dieser Technik beträgt für NET des Pankreas 80 100% und für Tumoren im Bereich der Duodenal- und Magenwand 50 80% [14, 15]. Mit dem endoskopischen Ultraschall ist neben der genauen Bestimmung der Tumorgröße auch die Erfassung der Tumorausbreitung in benachbarte Strukturen, wie z. B. Lymphknoten oder auch Gefäße, möglich. Zellen des neuroendokrinen Systems sind mit Somatostatin (SST)-Rezeptoren ausgestattet. Diese bilden die Grundlage für die SST-Rezeptor-Szintigrafie, bei der sich mit dem Einsatz des Radiopharmakons 111 In-Pentetreotid (= 111 In-DTPA-[D-Phe 1 ]-Octreotid; OctreoScan ) die auf den Zellmembranen von NET lokalisierten SST-Rezeptoren (SSR) nachweisen lassen. NET sind generell mit SSR versehen und besonders häufig mit SSR-2, an den das Radiopharmakon bevorzugt bindet. Allerdings liegen diese bei weniger als 60% der Insulinome vor. Auch hindgut-tumoren sind in der SSR-Szintigrafie häufig negativ. Mit der SSR-Szintigrafie können hingegen Gastrinome in mehr als 90% der Fälle erfasst werden. Der Vorteil der SSR-Szintigrafie ist die Darstellung des ganzen Körpers. So können durch diese Untersuchung Hinweise auf eine Krankheitsbeteiligung von Organen gewonnen werden, für die es in anderen schnittbildgebenden Verfahren noch keine Anzeichen für eine Krankheitsbeteiligung gab, wie z. B. bei Knochenmetastasen [1, 14]. Wegen der langsamen Proliferationsrate und des niedrigen Glukosestoffwechsels spielt die 18 Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomografie ( 18 FDG-PET) in der Diagnostik der NET keine Rolle. Allerdings ist die 18 F-DOPA-PET ähnlich sensitiv wie die SSR-Szintigrafie. Die 18 F-DOPA-PET scheint der SSR-Szintigrafie im Nachweis des Primärtumors und von Lymphknotenmetastasen, insbesondere bei Serotonin-bildenden Tumoren, mindestens gleichwertig zu sein. Einen besonderen Stellenwert hat zuletzt das Rezeptor-PET/CT mit Gallium-68-markierten Somatostatinanaloga ( 68 Ga- DOTA-NOC-PET/CT) erlangt, das mit hoher Sensitivität Primärtumor und Metastasen nachweisen kann und an Zentren bereits als Goldstandard in der Lokalisationsdiagnostik von Primärtumor und Metastasen eingesetzt wird [1, 14]. P Neben der Laborchemie und der Endoskopie sind nuklearmedizinische Verfahren wie SSR-Szintigrafie oder PET/CT und die Schnittbildgebung in der Diagnostik von Bedeutung. Therapie Die komplette chirurgische Tumorentfernung stellt die einzige kurative Behandlungsform neuroendokriner Tumoren dar. Aus diesem Grund ist die präoperative Tumorlokalisations- und Ausbreitungsdiagnostik von größter Wichtigkeit. Häufig werden NET jedoch erst in fortgeschrittenen Tumorstadien diagnostiziert, in denen eine chirurgische Heilung nicht mehr möglich ist. Ziel der weiteren Behandlung ist eine symptomatische antisekretorische Therapie bei funktionell aktiven NET sowie eine antiproliferative Therapie im Sinne einer zytoreduktiven Behandlung. Therapieoptionen bei lokalisierter Erkrankung Einige NET des Magens, Dünndarms und des Pankreas sind bei Diagnose lokal begrenzt und können durch endoskopische Mukosaresektion (EMR) im Fall von lokalisierten Tumoren des Magens oder chirurgisch bei Lokalisation im Pankreas in toto reseziert werden. Insbesondere gelingt dies bei NET, die sich von den enterochromaffinen Zellen des Magens ableiten (ECLome). Das ECLom Typ 1 macht ca. 70 80% der Fälle aus und ist in der Regel ein kleiner, gelegentlich multifokaler Tumor im Magenkorpus. Endoskopisch imponiert der Tumor als submuköse Vorwölbung. Die Tumoren bilden sich immer auf dem Boden einer autoimmunen chronisch atrophen Korpusgastritis aus. Das ECLom Typ 2 findet sich im Rahmen eines Zollinger-Ellison- oder MEN1-Syndroms und tritt typischerweise multifokal auf. Das ECLom Typ 3 ist ein sporadischer Tumor, der ein sehr aggressives Wachstum zeigt und bei Diagnosestellung oft bereits 28

metastasiert ist. Solange die Tumorgröße 2 cm nicht überschreitet und endosonografisch bzw. histologisch keine Infiltration der Muscularis propria vorliegt, können diese Tumoren durch EMR entfernt und damit kurativ behandelt werden. Bei pankreatischen Tumoren sind > 90% der Insulinome, ca. 20 40% der Gastrinome sowie eine geringere Anzahl der endokrin inaktiven NET bei Diagnosestellung lokal begrenzt und können chirurgisch durch Enukleation des Tumors bzw. durch Pankreasteilresektion komplett entfernt werden. Duodenale Gastrinome treten sporadisch oder im Rahmen eines MEN1-Syndroms auf. Problematisch bei Gastrinomen im Rahmen eines MEN1-Syndroms ist das multifokale Auftreten, wodurch eine primäre chirurgische Therapie bei diesen Tumoren in den meisten Fällen nicht möglich ist. Bei Gastrinomen finden sich trotz ihrer geringen Größe und Lage in der Mukosa oder Submukosa oft bereits regionale Lymphknotenmetastasen. Diese Metastasen sind häufig weitaus größer als der Primärtumor, der gelegentlich gar nicht gefunden wird. Bei den sogenannten Lymphknotengastrinomen handelt es sich daher nach heutiger Kenntnis am ehesten um bereits metastasierte Gastrinome der Duodenalwand und nicht um eine eigene Entität. Wenn immer möglich, sollten sporadische duodenale Gastrinome inklusive der regionalen Lymphknoten chirurgisch nach onkologischen Kriterien reseziert werden, sofern eine weitere Organbeteiligung ausgeschlossen worden ist. Bei pankreatischen Gastrinomen hingegen zeigen sich bereits frühzeitig Lebermetastasen, wodurch eine chirurgische Sanierung in der Regel nicht möglich ist. Therapieoptionen bei metastasierter Erkrankung Fernmetastasen zeichnen sich bei NET des GI-Trakts, insbesondere bei gut differenzierten Karzinomen mit niedrigem Proliferationsindex, durch eine überraschende Symptomarmut aus. Oft zeigt sich bei diesen Tumoren auch ohne Therapie eine über Jahre stabile Tumorerkrankung. Bei Größenprogredienz der Metastasen ist eine antiproliferative und symptomorientierte Therapie indiziert. Eine sehr schlechte Prognose haben die seltenen kleinzelligen, schlecht differenzierten NET mit einem hohen Proliferationsindex (Ki-67-Expression > 10%), bei denen meist frühzeitig eine palliative Chemotherapie erforderlich ist. Bei funktionell aktiven NET mit Metastasierung sollte neben der medikamentösen Therapie stets an eine chirurgische Verkleinerung des Tumorvolumens im Sinne eines Tumordebulkings gedacht werden. Dies führt nicht nur zu einer besseren Kontrolle des Hypersekretionssyndroms, sondern ist auch mit einer besseren Gesamtprognose assoziiert. Häufig finden sich bei metastasierten NET lokale Komplikationen durch Beeinträchtigung der Darmperfusion oder -motilität durch desmoplastische Reaktionen des Mesenteriums. Auch hier sollten chirurgische Therapieverfahren, wie z. B. eine palliative begrenzte Darmresektion oder eine Passagewiederherstellung, zum Einsatz kommen. Bei diffuser größenprogredienter Lebermetastasierung können auch alternative Therapieverfahren zur Tumorreduktion wie die Radiofrequenzthermoablation (RFTA), die TACE, die PRRT oder die SIRT zum Einsatz kommen. Symptomorientierte Therapie bei Hypersekretionssyndromen Eine symptomorientierte Therapie kann in zweierlei Hinsicht durchgeführt werden: Zum einen ist es möglich, durch eine antisekretorische Pharmakotherapie mit Somatostatinanaloga und/oder α-interferon die endokrine Sekretion der Tumorzellen zu inhibieren (s. u.). Beim Insulinom besteht zudem die Möglichkeit, eine überschießende Hyperinsulinämie mit Diazoxid zu behandeln, einem nicht-diuretisch wirk samen Benzothiadiazin, welches die Insulinausschüttung aus den sekretorischen Granula der normalen β-zellen und aus den Tumorzellen inhibiert. Nicht alle Patienten mit Insulinom (etwa 50%) sprechen gleich gut auf diese Behandlungsform an; bei der symptomorientierten Therapie des Insulinoms sollte diese Behandlungsmaßnahme jedoch neben der antisekretorischen Therapie mit Somatostatinanaloga in Betracht gezogen werden. Nicht selten muss jedoch wegen des erheblichen Nebenwirkungs- 29

spektrums (kardiale Arrhythmien, Knochenmarkdepression, Natrium- und Wasserretention, Erbrechen, Anorexie) die Behandlung abgebrochen werden. Die Wirksamkeit von Somatostatinanaloga ist wegen des geringen Besatzes der Insulinome mit SSR-2 ebenfalls nur bei der Hälfte der Patienten eine Option. Gastrinome können effektiv mit PPI behandelt werden. Oft sind jedoch Dosierungen erforderlich, die ein Mehrfaches der Standarddosierung überschreiten (s. o.). Damit sind in den meisten Fällen die Refluxsymptomatik, die duodenalen und gastralen Ulzerationen sowie die durch überschießende Säureproduktion ausgelösten Diarrhöen effektiv behandelbar. Die Hypergastrinämie wird durch eine PPI-Therapie selbst nicht beeinflusst. Patienten mit Karzinoidsyndrom und ausgeprägter Histamin-induzierter Flushreaktion können bei nicht ausreichender Wirkung von Somatostatinanaloga und/oder α-interferon mit Serotoninantagonisten (z. B. Ondansetron oder Methysergid) behandelt werden. Diese Medikamente besitzen jedoch ebenfalls ein beachtliches Nebenwirkungsprofil wie die Ausbildung einer retroperitonealen Fibrose bei Methysergid. Zu beachten ist weiterhin, dass Patienten mit Karzinoidsyndrom den größten Teil des mit der Nahrung zugeführten Tryptophans im Tumor zu 5-HIES umbauen und somit bei starkem Zellumsatz ein Nikotinamidmangel auftreten kann, welcher zu einem Pellagra-ähnlichen Erkrankungsbild führen kann. Eine Nikotinamidsubstitution ist bei diesen Patienten dringend erforderlich. Zur Behandlung und periinterventionellen oder perioperativen Prophylaxe einer Karzinoidkrise sind Somatostatinanaloga Mittel der Wahl. Es sollte zunächst in einer Dosis von 3 x 200 µg s.c. oder als Dauerinfusion mit 1500 µg/24 h gegeben werden, die Dosis kann je nach Klinik gesteigert werden. Alternativ können überlappend die Depotpräparate Octreotid-LAR, Lanreotid-Autogel bzw. Lanreotid-LA gegeben werden, die alle 30 Tage bzw. 10 14 Tage i.m. bzw. s.c. appliziert werden. Biotherapie Der Begriff Biotherapie beschreibt die Verwendung körpereigener Substanzen zur antisekretorischen und zumindest teilweise antiproliferativen Therapie bei NET. Hierzu stehen Somatostatinanaloga und/oder α-interferon zur Verfügung [16 18]. Beide Substanzen haben sich in Therapiestudien als wirksam erwiesen. Die zur Verfügung stehenden Somatostatinanaloga (Tab. 5) binden bevorzugt an SSR-2. Somit sprechen besonders NET auf eine Behandlung mit Somatostatinanaloga an, bei denen SSR-2 nachweisbar ist. Die Indikation für die Behandlung mit Somatostatinanaloga ergibt sich zum einen aus der sekretionshemmenden Wirkung der Substanzen. Zuletzt konnte aber auch in der PROMID-Studie eine proliferationshemmende und überlebensverlängernde Wirkung von Somatostatinanaloga im Vergleich zu Plazebo bei metastasierten midgut-tumoren gezeigt werden. Somatostatinanaloga werden ansonsten zur symptomatischen Therapie beim Gastrinom, Insulinom, Glucagonom, VIPom und beim Karzinoidsyndrom verwendet. Die Hemmung der Hormonsekretion beim Glucagonom, VIPom und NET mit Karzinoidsyndrom ist hervorragend; beim Insulinom sind Somatostatinanaloga wegen der häufig fehlenden SSR-2 nur begrenzt wirksam; beim Gastrinom ist die Verwendung von Somatostatinanaloga durch die gute Wirkung der PPI in den Hintergrund getreten. P Somatostatinanaloga sind bei midgut-tumoren sowohl antisekretorisch als auch antiproliferativ wirksam. Es hat sich ebenfalls herausgestellt, dass Patienten, die vor der Therapie mit Somatostatinanaloga einen langsamen Tumorprogress hatten, wesentlich besser und länger auf Somatostatinanaloga ansprachen als Patienten, bei denen bereits zuvor ein Tumorprogress nachgewiesen worden war. Patienten, die auf eine Therapie mit Somatostatinanaloga angesprochen hatten, hatten eine längere Überlebenszeit. In den bisherigen Therapiestudien hat sich kein Vorteil einer Kombination von Somatostatinanaloga und α-interferon ergeben. Die antisekretorische und antiproliferative Kapazität von α-interferon ist der von Somatostatinanaloga in etwa gleichzusetzen. Jedoch muss das erheblich stärkere Nebenwirkungsprofil von α-interferon beachtet werden, das von vielen Patienten nicht toleriert wird und zum Therapieabbruch führt. 30

Somatostatinanaloga Tab. 5 Substanz Applikation Dosis Wirkdauer Octreotid s.c. 150 1500 µg/tag 6 Stunden Octreotid-LAR i.m. 10 30 mg/monat 4 Wochen Lanreotid-LA i.m. 10 20 mg /10 14 Tage 2 Wochen Lanreotid-Autogel s.c. 60 120 mg/monat 4 Wochen Chemotherapie Die meisten Studien zur systemischen Chemotherapie bei NET wurden an kleinen Fallzahlen durchgeführt. Zudem waren die Beurteilungskriterien der einzelnen Studien sehr unterschiedlich und die Studien damit untereinander schwer vergleichbar. Die Bewertung bisheriger Studien muss daher mit Vorsicht erfolgen. Aktuell gibt es 2 Tumorgruppen, für die Ergebnisse von randomisierten Therapiestudien vorliegen, die von einer systemischen zytoreduktiven Chemotherapie profitieren: Dies sind gut differenzierte neuroendokrine Karzinome des Pankreas und des Duodenums und anaplastische, schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome. Gut differenzierte neuroendokrine Karzinome des Pankreas und des Duodenums Aus den bisherigen Chemotherapiestudien ergibt sich keine Indikation für eine Monochemotherapie. In einer von Moertel et al. publizierten Studie aus dem Jahre 1992 wurde mit einer Kombination aus Streptozotocin und Doxorubicin ein objektives Ansprechen bei 69% der Patienten gesehen. Die mittlere Überlebenszeit lag bei 26 Monaten. Zu beachten ist, dass die kumulative Kardiotoxizität die Anwendung von Doxorubicin limitiert. Eine Kombination aus Streptozotocin und 5-Fluorouracil (5-FU) hatte eine Ansprechrate von 45% bei einer mittleren Überlebenszeit von 18 Monaten, jedoch wurde in einer früheren Studie mit Streptozotocin und 5-FU eine Ansprechrate von 63% bei einer mittleren Überlebenszeit von 26 Monaten beschrieben. Somit stehen diese beiden Schemata für die Therapie gut differenzierter neuroendokriner Karzinome des Pankreas und des Duodenums zur Verfügung (Tab. 6). Gut differenzierte neuroendokrine Karzinome des Dünndarms wurden ebenfalls mit den beschriebenen Kombinationen behandelt. Hier fanden sich Ansprechraten von maximal 33 40%. Diese Ansprechraten sind deutlich schlechter als diejenigen, die mit einer Reduktion des Tumorvolumens bei gleichzeitiger Symptomkontrolle durch Chemoembolisation (50 60%) erreicht werden können. Somit sollten NET des Dünndarms nicht außerhalb von Therapiestudien mit einer zytoreduktiven Chemotherapie behandelt werden [1, 14]. Chemotherapieprotokolle gut differenzierter neuroendokriner Karzinome des Pankreas Tab. 6 Streptozotocin + 5-Fluorouracil Streptozotocin + Doxorubicin 500 mg/m 2 Streptozotocin/Tag i.v. über 5 Tage + 400 mg/m 2 5-Fluorouracil/Tag i.v. über 5 Tage, Wiederholung alle 6 Wochen 500 mg/m 2 Streptozotocin/Tag i.v. über 5 Tage + 50 mg/m 2 Doxorubicin i.v. an Tag 1 und 22, Wiederholung alle 6 Wochen Maximale Kumulationsdosis von Doxorubicin 4500 mg/m 2 31

Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome Eine aggressive antiproliferative Chemotherapie bei schnell wachsenden neuroendokrinen Karzinomen sollte wegen des ausgeprägten Nebenwirkungsprofils der Substanzen bei der insgesamt sehr schlechten Prognose erst nach Abwägung anderer Therapiemöglichkeiten in Erwägung gezogen werden. In Therapiestudien mit kleinen Fallzahlen wurde die Kombination aus Cisplatin und Etoposid untersucht. Mit beiden Substanzen konnte ein objektives Ansprechen bei 67% der Patienten beobachtet werden, das progressionsfreie Überleben lag bei 11 Monaten und das Gesamtüberleben bei 19 Monaten. Seitdem stellt die Kombination aus diesen Substanzen die Standardchemotherapieoption für Patienten mit anaplastischen, schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen dar (Tab. 7). Chemotherapieprotokoll schlecht differenzierter neuroendokriner Karzinome Tab. 7 Etoposid + Cisplatin 130 mg/m 2 Etoposid/24 h an 3 aufeinanderfolgenden Tagen + 45 mg/m 2 Cisplatin über 24 Stunden an Tag 2 und 3, Wiederholung alle 4 Wochen Zuletzt haben Studien mit einer Reihe moderner Chemotherapeutika mit molekularem Ansatz für Aufsehen gesorgt. So konnte in der RADIANT1-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem endokrinem Pankreaskarzinom durch Hinzufügen des mtor-inhibitors Everolimus zu lang wirksamen Somatostatinanaloga das progressionsfreie Überleben um 16,7 Monate bzw. um 9,7 Monate bei alleiniger Everolimus-Therapie verlängert werden [1, 14]. Zukünftige Erfolg versprechende Therapieansätze sind Kombinationstherapien mit mtor-inhibitoren mit weiteren zielgerichteten Therapien ( targeted therapy ) gegen z. B. VEGF, Rezeptorthyrosinkinasen wie Sunitinib, aber auch mit neuen Somatostatinanaloga wie Pasireotid (SOM230) oder zytotoxischen Substanzen wie Temozolomid. Radiorezeptortherapie Eine attraktive Alternative bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Karzinomen stellt die Radiorezeptortherapie mit 90 Y-DOTA-Octreotid (DOTATOC) bzw. 177 Lu-DOTA-Octreotat (DOTATATE) dar. In einer kürzlich publizierten Studie mit DOTATATE konnten partielle Remissionen bei 28%, Teilremissionen bei 16% und eine komplette Remission bei 2% der Patienten beobachtet werden. Die Zeit bis zum Tumorprogress lag bei 40 Monaten [6]. Unklar ist jedoch nach wie vor der optimale Zeitpunkt für diese Therapieoption und wie mit Therapieversagern der Radiorezeptortherapie zu verfahren ist. Auch die SIRT, bei der durch Verwendung von 90 Y-Microsphären eine selektive interne Tumorembolisation stattfindet, konnte zuletzt durch ermutigende Daten auf sich aufmerksam machen [4, 5]. Weitere Studien werden den Stellenwert der letztgenannten Verfahren für die palliative Therapie von NET bewerten. Fazit für die Praxis Durch die verbesserte Diagnostik werden NET früher erkannt und können einer adäquaten Therapie zugeführt werden. Die therapeutischen Überlegungen erfordern immer ein multidisziplinäres Vorgehen von Internisten, Chirurgen und Nuklearmedizinern. Primäres Ziel ist eine kurative chirurgische Behandlung neben einer symptomorientierten Therapie. Generell sollte bei NET mit Progress eine Biotherapie, bestehend 32

aus Somatostatinanaloga, durchgeführt werden. In seltenen Fällen sind zusätzliche medikamentöse Maßnahmen zur symptomatischen Therapie erforderlich. Bei metastasierter Erkrankung sollten bei einigen Tumoren zur Symptomkontrolle chirurgische Verfahren zur Tumorreduktion durchgeführt werden. Alternativ kann die Chemoembolisation zur Symptomkontrolle beitragen. Bei metastasierten neuroendokrinen Karzinomen sollte immer die Option einer Chemotherapie bei Progression der Erkrankung unter Therapie mit Somatostatinanaloga erwogen werden. Alternative und komplementäre Verfahren zur Chemotherapie bieten sich heute mit der Chemoembolisation, RFTA oder SIRT bei hepatischer Metastasierung bzw. PRRT bei systemischer Erkrankung. Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Modlin IM, Oberg K, Chung DC, Jensen RT, de Herder WW, Thakker RV, Caplin M, Delle Fave G, Kaltsas GA, Krenning EP, Moss SF, Nilsson O, Rindi G, Salazar R, Ruszniewski P, Sundin A. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol 2008; 9: 61 72. 2 Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 13 27. 3 Arnold R, Wilke A, Rinke A, Mayer C, Kann PH, Klose KJ, Scherag A, Hahmann M, Müller HH, Barth P. Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 820 827. 4 Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P, Coldwell D, Nutting C, Carter D, Murthy R, Rose S, Warner RR, Liu D, Palmedo H, Overton C, Jones B, Salem R. Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: early results in 148 patients. Am J Clin Oncol 2008; 31: 271 279. 5 King J, Quinn R, Glenn DM, Janssen J, Tong D, Liaw W, Morris DL. Radioembolization with selective internal radiation microspheres for neuroendocrine liver metastases. Cancer 2008; 113: 921 929. 6 Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, van Eijck CH, van Essen M, Kooij PP, Feelders RA, van Aken MO, Krenning EP. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3] octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008; 26: 2124 2130. 7 Rindi G, Klöppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, de Herder WW, Erikssson B, Falchetti A, Falconi M, Komminoth P, Körner M, Lopes JM, McNicol AM, Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B; and all other Frascati Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS). TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2006; 449: 395 401. 8 Rindi G, Klöppel G, Couvelard A, Komminoth P, Körner M, Lopes JM, McNicol AM, Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2007; 451: 757 762. 33

9 Anlauf M, Garbrecht N, Bauersfeld J, Schmitt A, Henopp T, Komminoth P, Heitz PU, Perren A, Klöppel G. Hereditary neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Virchows Arch 2007; 451 (Suppl 1): S29 S38. Literatur 10 Arnold CN, Sosnowski A, Schmitt-Gräff A, Arnold R, Blum HE. Analysis of molecular pathways in sporadic neuroendocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic system. Int J Cancer 2007; 120: 2157 2164. 11 Arnold CN, Nagasaka T, Goel A, Scharf I, Grabowski P, Sosnowski A, Schmitt-Gräff A, Boland CR, Arnold R, Blum HE. Molecular characteristics and predictors of survival in patients with malignant neuroendocrine tumors. Int J Cancer 2008; 123: 1556 1564. 12 Kidd M, Eick G, Shapiro MD, Camp RL, Mane SM, Modlin IM. Microsatellite instability and gene mutations in transforming growth factor-beta type II receptor are absent in small bowel carcinoid tumors. Cancer 2005; 103: 229 236. 13 Lubomierski N, Kersting M, Bert T, Muench K, Wulbrand U, Schuermann M, Bartsch D, Simon B. Tumor suppressor genes in the 9p21 gene cluster are selective targets of inactivation in neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors. Cancer Res 2001; 61: 5905 5910. 14 O Toole D, Hentic O, Corcos O, Ruszniewski P. Chemotherapy for gastro-enteropancreatic endocrine tumours. Neuroendocrinology 2004; 80 (Suppl 1): 79 84. 15 Plöckinger U, Wiedenmann B. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Management of metastatic endocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 553 576. 16 Faiss S, Pape UF, Böhmig M, Dörffel Y, Mansmann U, Golder W, Riecken EO, Wiedenmann B; International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 2689 2696. 17 Arnold R, Rinke A, Klose KJ, Müller HH, Wied M, Zamzow K, Schmidt C, Schade-Brittinger C, Barth P, Moll R, Koller M, Unterhalt M, Hiddemann W, Schmidt-Lauber M, Pavel M, Arnold CN. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: a randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 761 771. 18 Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, Mayer C, Aminossadati B, Pape UF, Bläker M, Harder J, Arnold C, Gress T, Arnold R; PROMID Study Group. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27: 4656 4663. 34

Fragen zu neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltrakts Frage 1: Welche Aussage zum Auftreten von neuroendokrinen Tumoren (NET) ist richtig? Die mittlere Überlebenszeit von NET, auch im fortgeschrittenen Stadium, beträgt mehr als 5 Jahre NET können häufig nicht mehr kurativ behandelt werden NET gehören zu den häufigsten Tumorentitäten NET werden symptomatisch immer mit PPI behandelt Die Prognose von pankreatischen NET ist ähnlich schlecht wie die des Pankreaskarzinoms Frage 2: Welche Aussage bezüglich der Bildgebung bei NET ist richtig? Die Sonografie reicht häufig zur Primärdiagnostik aus Die Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie ist spezifisch für alle NET Das 68 Ga-DOTA-NOC-PET/CT gibt Informationen, ob eine Therapie mit Radionukliden erfolgreich sein kann Die Endosonografie sollte immer bei NET mit Karzinoidsyndrom zum Einsatz kommen Das FDG-PET ist für die Primärdiagnostik bei funktionell inaktiven NET geeignet Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage 3: Welche Aussage zur Hormonsekretion trifft zu? Fast alle NET sind endokrin funktionell aktiv Das Gastrinom wird am besten durch Somatostatinanaloga behandelt Das VIPom ist typischerweise durch Hypoglykämien und gastrale Ulzerationen charakterisiert Das Insulinom fällt u. a. durch die Whipple-Trias auf Die Hormonsekretion erfolgt immer pulsatil Frage 4: Welche Aussage trifft nicht zu? Auch metastasierte NET sollten bei endokriner Hypersekretion chirurgisch reseziert werden Ein chirurgisches Tumordebulking hat keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf Somatostatinanaloga haben eine proliferationshemmende Wirkung bei NET des Dünndarms Somatostatinanaloga müssen vor Durchführung einer Somatostatin-Rezeptor- Szintigrafie pausiert werden Interferon-α ist in der antisekretorischen Wirkung den Somatostatinanaloga gleichzusetzen Wichtig: Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg Frage 5: Welche Parameter sind für die Diagnostik von NET nicht hilfreich? Chromogranin A Gastrin 5-Hydroxyindolessigsäure CA 19-9 Serotonin 35