Erhaltungstherapie beim NSCLC: ein Standard für alle Patienten?

Erhaltungstherapie beim NSCLC: ein Standard für alle Patienten? Robert Pirker Medizinische Universität Wien 22. Ärzte-Fortbildungskurs in Klinischer Onkologie Kantonsspital St. Gallen 16.-18. Februar 2012

Conflict of Interest Honoraria for Advisory Board/Consulting AstraZeneca Boehringer Ingelheim Eli Lilly Merck Serono Roche Speaker s fee AstraZeneca Boehringer Ingelheim Eli Lilly Merck Serono Pierre Fabre Roche

Fortgeschrittenes NSCLC Chemotherapie Erstlinienchemotherapie Platin plus Zytostatikum der 3.Generation 4-6 Zyklen 1-Jahresüberlebensrate gesteigert um absolut 10% Symptomlinderung in 50-60% Verbesserung der Lebensqualität (?) NSCLC Collaborative Group BMJ 1995, 311, 899 & JCO 2008, 26, 4617 Second-line Therapie (zum Zeitpunkt der Progression) Docetaxel Pemetrexed (nichtsquamöses NSCLC) Erlotinib

Zielgerichtete Therapie Fortgeschrittenes NSCLC Rezente Entwicklungen Chemotherapie ± Bevacizumab: ECOG 4599 1, AVAiL 2 Chemotherapie ± Cetuximab: FLEX 3,4, BMS 099 5 Gefitinib & Erlotinib in Patienten mit EGFRaktivierenden Mutationen: IPASS 6, WJTOG 3405 7, NEJ 002 8, OPTIMAL 9, EU-TARC 10 Erhaltungstherapie 1 Sandler A et al. NEJM 2006, 355, 2542; 2 Reck M et al. JCO 2009, 27, 1227; 3 Pirker R et al. Lancet 2009, 373, 1525; 4 Pirker R et al. Lancet Oncol 2012, 13, 33; 5 Lynch T et al. JCO 2010, 28, 911; 6 Mok T et al. NEJM 2009, 361, 947; 7 Mitsudomi T et al. Lancet Oncology 2010, 11, 121; 8 Maemondo M et al. NEJM 2010, 362, 2380; 9 Zhou C et al. Lancet Oncology 2011, 12, 735; 10 Rosell R et al. ASCO 2011

Ziele der Erhaltungstherapie Verlängerung der Überlebenszeit Verlängerung des progressionsfreien Intervalls Kontrolle tumorbedingter Symptome Linderung Stabilisierung Keine Steigerung der Toxizität

Erhaltungstherapie Fortsetzung der First-line Chemotherapie Fortsetzung mit Monotherapie ( Continuation maintenance ) Zytostatikum Zielgerichtete Substanz Wechsel auf andere Substanz ( Switch maintenance ) Zytostatikum Zielgerichtete Substanz

Erhaltungstherapie: Phase-III-Studien Chemotherapie Vinorelbin Westeel V et al. JCNI 2005, 97, 499 Gemcitabine CECOG Brodowicz T et al. Lung Cancer 2006, 52, 155 US-Studie Belani CP et al. JCO 2010, 28, 15s (Abstr 7506) IFCT-GFPC Perol M et al. JCO 2010, 28, 15s (Abstr 7507) Pemetrexed JMEN Ciuleanu T et al. Lancet 2010, 374, 1432 PARAMOUNT Paz-Ares L et al. JCO 2011, 29 (suppl; CRA75109) AVAPERL Zielgerichtete Therapie Erlotinib SATURN Cappuzzo F et al. Lancet Oncol 2010, 11, 521 IFCT-GFPC Perol M et al. JCO 2010, 28, 15s (Abstr 7507) Beva + Erlo (ATLAS) Miller V et al. JCO 2009, 27 (LBA8002) Gefitinib (INFORM) Zhang L et al. JCO 2011, 2011 29 (suppl; LBA7511) Barlesi F et al. Eur J Cancer 2011, 47 (suppl 2; 34LBA)

Maintenance therapy with pemetrexed Study design Stage IIIB/IV NSCLC PS 0-1 4 prior cycles of gem, doc, or tax + cis or carb, with CR, PR, or SD Randomization factors: gender PS stage best tumor response to induction non-platinum induction drug brain mets 2:1 Randomization Pemetrexed 500 mg/m 2 (d1,q21d) + BSC (N=441)* Primary Endpoint = PFS Placebo (d1, q21d) + BSC (N=222)* *B 12, folate, and dexamethasone given in both arms Time-to-event endpoints measured from time of randomization into the maintenance phase Courtesy Eli Lilly Belani, et al. Presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 2009.

Pemetrexed-Erhaltungstherapie Progressionsfreies Überleben (Investigators) Ciuleanu T et al. Lancet 2009, 374, 1432 HR 0.50 (95% CI 0.42-0.61)

Pemetrexed-Erhaltungstherapie Progressionsfreies Überleben (Review Committee) Ciuleanu T et al. Lancet 2009, 374, 1432 HR 0.60 (95% CI 0.49-0.73)

Pemetrexed-Erhaltungstherapie Überleben Ciuleanu T et al. Lancet 2009, 374, 1432 HR 0.79 (95% CI 0.65-0.95)

Pemetrexed-Erhaltungstherapie Nicht-squamöses NSCLC Ciuleanu T et al. Lancet 2009, 374, 1432 PFS HR 0.44 (95% CI 0.36-0.55) p<0.0001 OS HR 0.70 (95% CI 0.56-0.88) p=0.002

Progression-free Probability Progression-free Probability Progression-free survival* by histology Non-squamous Squamous 1.0 0.9 HR=0.47 (95% CI: 0.37-0.6) p<0.00001 1.0 0.9 HR=1.03 (95% CI: 0.77-1.5) P =0.896 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.3 Pemetrexed 4.4 mo 0.4 0.3 Pemetrexed 2.4 mo 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 Placebo 1.8 mo 0.0 Placebo 2.5 mo 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Time (months) *Independently Assessed Population Courtesy Eli Lilly Time (months) Belani, et al. Presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 2009.

Survival Probability Survival Probability Pemetrexed maintenance Overall Survival by Histology Non-squamous Squamous (n=182) 1.0 0.9 HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) p=0.002 1.0 0.9 HR=1.07 (95% CI: 0.77 1.50) p=0.678 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.4 Pemetrexed 15.5 mo 0.5 0.4 Pemetrexed 9.9 mos 0.3 0.3 0.2 0.1 Placebo 10.3 mo 0.2 0.1 Placebo 10.8 mos 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Time (months) 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Time (months) Courtesy Eli Lilly Belani, et al. Presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 2009.

Pemetrexed-Erhaltungstherapie: Toxizität Ciuleanu T et al. Lancet 2009, 374, 1432 Pemetrexed Plazebo alle Grad 3-4 alle Grad 3-4 Neutropenie 6% 3% 0 0 Anämie 15% 3% 5% <1% Fatigue 24% 5% 10% <1% Anorexie 19% 2% 5% 0 Infektion 5% 2% 2% 0 Nausea 19% <1% 5% <1% Erbrechen 9% <1% 1% 0 Diarrhoe 5% <1% 3% 0 Mucositis 7% <1% 2% 0 Sensor. Neuropathie 9% <1% 4% 0 ALT 10% <1% 4% 0

PARAMOUNT: Study Design Paz-Ares L et al. JCO 2011, 29 (suppl; abstr CRA75109) Study Treatment Period Induction Therapy (4 cycles) 21 to 42 Days Maintenance Therapy (Until PD) Progression Patients enrolled if: Nonsquamous NSCLC No prior systemic treatment for lung cancer ECOG PS 0/1 500 mg/m 2 Pemetrexed + 75 mg/m 2 Cisplatin, d1, q21d CR, PR, SD 500 mg/m 2 Pemetrexed + BSC, d1, q21d 2:1 Randomization Placebo + BSC, d1, q21d Stratified for: PS (0 vs 1) Disease stage (IIIB vs IV) prior to induction Response to induction (CR/PR vs SD) PD Randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study Folic acid and vitamin B12 administered to both arms

PARAMOUNT: Patient Disposition 1022 Patients Screened 400 Patients Not Randomized 217 Progressive Disease 62 Adverse Event 56 Death 29 Study Disease 15 AE 11 Drug-Related AE 1 Procedure-Related AE 65 Other Reasons 939 Patients Enrolled 539 Patients Randomized (2:1 Randomization) 83 Patients Failed Screening Induction Phase Maintenance Phase 548 Patients Eligible for Maint 8 Discontinued Pt Decision 1 Discontinued Phys Decision Pemetrexed Arm N=359 Placebo Arm N=180 136 (38%) Patients on Pemetrexed Maintenance at Data Cut Off 43 (24%) Patients on Placebo at Data Cut Off

PARAMOUNT: PFS (from Maintenance; Invest.) Paz-Ares L et al. JCO 2011, 29 (suppl; abstr CRA75109) Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Patients at Risk Pemetrexed: median =4.1 mos (3.2-4.6) Placebo: median =2.8 mos (2.6-3.1) Log-rank P=0.00006 Unadjusted HR: 0.62 (0.49-0.79) 0 3 6 9 12 15 Time (Months) Pem + BSC Placebo + BSC Pem + BSC N=359 132 57 21 4 0 Placebo + BSC N=180 52 15 5 0 0

Pemetrexed-Erhaltungstherapie Verlängerung des progressionsfreien Überlebens JMEN PARAMOUNT AVAPERL Verlängerung des Gesamtüberlebens JMEN PARAMOUNT (?) Kein oder klinisch nicht relevanter Einfluss auf Symptomkontrolle bzw. Lebensqualität Toxizität akzeptabel (?)

Erlotinib-Erhaltungstherapie: SATURN Progressionsfreies Überleben Cappuzzo F et al. Lancet Oncol 2010, 11, 521 HR 0.71 (95% CI 0.62-0.82)

SATURN: PFS Cappuzzo F et al. Lancet Oncol 2010, 11, 521 IHC positiv HR 0.69 (95% CI 0.58-0.82) Mutation positiv HR 0.10 (95% CI 0.04-0.25) EGFR wt HR 0.78 (95% CI 0.63-0.96)

SATURN: Überleben Cappuzzo F et al. Lancet Oncol 2010, 11, 521 ITT HR 0.81 (95% CI 0.70-0.95) IHC positiv HR 0.77 (95% CI 0.61-0.97)

SATURN: EGFR Biomarker Brugger M et al. JCO 2011, 29, 4113

PFS probability Erlotinib maintenance PFS according to response to 1 st line chemotherapy SD CR/PR 1.0 1.0 0.8 HR=0.68 (0.56 0.83) 0.8 HR=0.74 (0.60 0.92) 0.6 Log-rank p<0.0001 0.6 Log-rank p=0.0059 0.4 Erlotinib (n=252) Placebo (n=235) 0.4 Erlotinib (n=184) Placebo (n=210) 0.2 0.2 0 11.3 12.1 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) 11.1 12.4 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) Coudert et al. ELCC 2010

OS probability Erlotinib maintenance OS according to response to 1 st line chemotherapy SD CR/PR 1.0 1.0 0.8 HR=0.72 (0.59 0.89) 0.8 HR=0.94 (0.74 1.20) 0.6 Log-rank p=0.0019 0.6 Log-rank p=0.6181 0.4 Erlotinib (n=252) Placebo (n=235) 0.4 Erlotinib (n=184) Placebo (n=210) 0.2 0.2 0 9.6 11.9 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) 0 12.0 12.5 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase Coudert et al. ELCC 2010

Gefitinib-Erhaltungstherapie: INFORM Zhang L et al. JCO 2011, 2011 29 (Suppl; Abstr LBA7511) Phase III 296 Patienten mit NSCLC IIIB/IV: keine Progression & keine inakzeptable Toxizität nach 4 Zyklen einer platinhältigen Zweierkombination Gefitinib 250 mg tgl. versus Plazebo Progressionsfreise Überleben: HR 0.42 (95% CI 0.32-0.54) median 4.8 vs 2.6 Mo Hautausschlag (alle Grade): 50%

Erhaltungstherapie EGFR-gerichtete TKI Verlängerung des progressionsfreien Überlebens SATURN, INFORM vor allem bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen Verlängerung des Gesamtüberlebens Erlotinib (SATURN) Symptomkontrolle (?) Verlängerung der Zeit bis zur Verschlechterung Toxizität akzeptabel (?)

Phase III Erhaltungstherapie: IFCT-GFPC 0502 Perol M et al. JCO 2010, 28, 15s (Abstr 7507) 834 Patienten, Cis+Gemcitabine (4 Zyklen) 464 Patienten randomisiert Kontrolle Gemcitabine Erlotinib N 155 154 155 PFS median 2.1 Mo 3.7 Mo 2.8 Mo HR 0.51 (0.39-0.66) 0.83 (0.73-0.94) OS HR 0.86 (0.66-1.12) 0.91 (0.80-1.04) 2 nd line Pem 72% 55% 60%

Studien zur Erhaltungstherapie Hazard Ratio PFS OS JMEN Pem 0.50 0.79 Pem nicht-squam. 0.44 0.70 PARAMOUNT Pem nicht-squam. 0.62? IFCT-GFPC Gem 0.51 ns Erlotinib 0.83 ns SATURN Erlotinib 0.71 0.81 Erlotinib EGFR-Mut + 0.10? INFORM Gefitinib 0.42?

Erhaltungstherapie: Meta-Analyse Zhang X et al. Chest 2011, 140, 117 8 Studien, 3737 Patienten Switch Erhaltungstherapie Continuous PFS HR 0.67 (0.57-0.78) HR 0.53 (0.43-0.65) Überleben HR 0.85 (0.79-0.92) HR 0.88 (0.74-1.04) p<0.001 p=0.12 Kein signifikanter Unterschied zwischen Chemo und TKIs Gesteigerte Toxizität

Studien zur Erhaltungstherapie Limitierende Faktoren Patientenselektion In Abhängigkeit vom Ansprechen auf Erstlinientherapie Histologie (PARAMOUNT) Therapie zum Zeitpunkt der Progression Heterogen Suboptimal im Kontrollarm JEMEN: Pemetrexed nur in 18% SATURN: Erlotinib nur in 21% Toxizität JMEN: Fatigue 24%, Nausea 19% SATURN: Haut 62%, Diarrhoe 18% Tumorsymptome gering zu Beginn der Erhaltungstherapie Keine Verbesserung der Lebensqualität (PARAMOUNT)

Erhaltungstherapie beim NSCLC Kein Standard für alle Patienten Therapieoption für selektionierte Patienten Indikationsstellung unter Berücksichtigung von Therapieansprechen auf Erstlinientherapie Allgemeinzustand, Organfunktionen, Alter Tumorsymptomen Ausmaß & klinische Relevanz der Verbesserung Toxizität Patientenpräferenz Logistik Möglichkeit ärztlicher Kontrollen Kosten

Pemetrexed Fortgeschrittenes NSCLC Erhaltungstherapie Patienten mit nichtsquamösem NSCLC Erlotinib Patienten mit stabiler Erkrankung nach Erstlinienchemotherapie

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