Zuerst operieren oder Chemotherapie geben? Was ist die geeignetste Therapie für welche Patientin? Prof. Dr. Andreas du Bois Direktor der Klinik für Gynäkologie & Gynäkologische Onkologie
Basisliteratur : et al. NEJM 2010; 363: 943-953 + 46 pages electronical supplement + Int J Gynecol Cancer. 2012 Feb;22(2):182-5 Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: On what do we agree and disagree? Ignace Vergote*, Andreas du Bois*, Frederic Amant, Florian Heitz, Karin Leunen, Philipp Harter * both authors contributed equally Gynecol Oncol 2012 Sep 21. pii: S0090-8258(12)00769-X. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.09.013.
100 Patientinnen mit invasivem Ovarialkarzinom: der Goldstandard ist die Primäroperation mit dem Ziel der kompletten Tumorresektion (makroskopischer Tumorrest = 0) inklusive einem kompletten Staging gemäß FIGO gefolgt von einer Platin-Taxan Chemotherapie warum?
weil Pat. damit länger leben, als mit jeder anderen Strategie! Überlebenswahrscheinichkeit (%) Der Einfluss des Tumorrests auf das Überleben nach Ovarialkarzinom FIGO IIB-IV Eine Meta-Analyse von 3 randomisierten AGO Studien mit 3.126 Pat. mit einer Platin-Taxan Therapie postoperativ 100% 5-Jahres Überlebensrate HR (95% CI) 1 10mm vs 0mm: 2.70 (2.37, 3.07) 75% >10mm vs 1 10mm: 1.34 (1.21, 1.49) log-rank: p<0.0001 50% 0mm 25% 1 10mm >10mm 0% 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Monate du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Cancer 2009;15:1234 44
Der Nutzen einer Komplettresektion in Abhängigkeit von der Ausgangssituation No macroscopic residual tumour Any residual tumour HR (95% CI) Initial FIGO stage Patients (n) Medianes Überleben (Mon.) FIGO IIB IIIB 497 108.6 317 48.3 0.37 (0.30, 0.47) +60.3 Monate FIGO IIIC 486 81.1 1,293 34.2 0.36 (0.31, 0.42) +46.9 Monate FIGO IV 63 54.6 467 24.6 0.49 (0.34, 0.70) +30.0 Monate jede neue Strategie muss mindestens Äquieffektivität im Vergleich zu diesem (historischen) Goldstandard zeigen du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Cancer 2009;15:1234 44
Wo kann dann NACT eine Rolle spielen? In 83% aller Szenarien waren wir uns einig! Epithelial ovarian cancer Surgical skills and resources available? Send patient to another unit and do not abuse neoadjuvant therapy no yes 75% Advanced stage FIGO IIB-IV 25% Early stage FIGO I-IIA Comprehensive Surgical staging 25% 50% FIGO IIB-IIIB FIGO IIIC-IV Patient fit for extended radical surgery? 45% 5% yes no pathological diagnosis upfront debulking surgery aiming at complete resection 12% 33% FIGO IIIC and extraovarian metastases < 5cm see also table 1 FIGO IIIC and extraovarian metastases > 5cm or FIGO IV see also table 1 primary chemotherapy (or palliation) Debulking to no residual seems feasible with reasonable morbidity 25-8% 8-25% yes no [45] Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: On what do we agree and disagree? Vergote I, du Bois A, Amant F, Heitz F, Leunen K, Harter P, Gynecol Oncol 128: 6-11, 2013
Diskussionspunkte: NACT nicht mißbrauchen! NACT heilt nicht Double left hand das Syndrome Primäroperation ist / bleibt Standard beim frühen Ovarialkarzinom I-IIA (keine Chemo / keine Kombination) Es gibt keine Daten zur NACT bei FIGO I-IIIB, d.h. Erwägung NACT nur bei Nachweis FIGO IIIC-V
25% FIGO I-IIA: no need for NACT and no data justifying NACT 25% FIGO IIB-IIIB: no need for NACT and no data justifying NACT und dann waren es noch 50 / 100
Diskussionspunkte: NACT nicht mißbrauchen! NACT heilt nicht Double left hand das syndrome Primäroperation ist / bleibt Standard beim frühen Ovarialkarzinom I-IIA (keine Chemo / keine Kombination) Es gibt keine Daten zur NACT bei FIGO I-IIIB, d.h. Erwägung NACT nur bei Nachweis FIGO IIIC / IV Pat. mit FIGO IIIC, aber Metastasen < 5cm hatten einen signifikanten Nachteil nach NACT -> Primär-OP indiziert ca. 5% FIGO IIIC Pat. sind nicht fit für eine Radikal-OP -> primäre Chemotherapie
[44] NACT inferior in FIGO IIIC/IV and largest tumor < 5cm
Diskussionspunkte: NACT nicht mißbrauchen! NACT heilt nicht Double left hand das syndrome Primäroperation ist / bleibt Standard beim frühen Ovarialkarzinom I-IIA (keine Chemo / keine Kombination) Es gibt keine Daten zur NACT bei FIGO I-IIIB, d.h. Erwägung NACT nur bei Nachweis FIGO IIIC / IV Pat. FIGO IIIC, aber Metastasen < 5cm hatten einen signifikanten Nachteil nach NACT -> Primär-OP indiziert ca. 5% FIGO IIIC Pat. sind nicht fit für eine Radikal-OP -> primäre Chemother. Identifikation von Pat. bei denen trotz FIGO IIIC eine Komplettresektion mit vertretbarer Morbidität erreichbar scheint.
45 months median survival after primary complete debulking Surgical outcome EORTC NACT trial Complete resection (no macro residuals) Debulking to residuals 1-10mm Residual tu > 1cm (no OP benefit at all) Median OS [months] Advantage for upfront OP versus NACT -> OP upfront-op NACT -> OP median OS 5-YSR 45,0 38,2 + 6,8 months + 3,3 % 32,3 27,0 + 5,3 months + 5,0 % 25,7 25,5 + 0,2 months - 1,1 % [44] Vergote I, Trope C, Amant F, Kristensen G, Ehlen T, Johnson N et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 363: 943-953, 2010, plus 45 Seiten elektronisch publizierter supplementary appendix
Unterschiedliche Rate Primäroperation (Leuven Essen): 17% maximales Potential für NACT (Leuven) : 30% minimaler Anteil Pat. ohne Benefit durch Primär-OP (Essen): 13% Wie können wir diese knapp 20% besser charakterisieren, um ihnen weder eine potentiell kurative Primäroperation vor zu enthalten, noch ihnen eine OP zu zumuten von der sie nur Nebenwirkungen, aber keinen prognostischen Benefit haben?
Versuch einer Erklärung: Grenze Resektabilität steigt mit der Lernkurve -> weniger Notwendigkeit NACT Philosophie: Lieber einmal zu häufig operiert, als einmal einer Pat. eine potentiell kurative OP vor zu enthalten. Risiko: Übertherapie bei einigen Pat.. Um diese Belastung so gering wie möglich zu halten -> konsequentes, strukturiertes und standardisiertes Vorgehen mit Exploration schrittweise und ggf. Abbruch bei dann geringst möglicher Morbidität.
Primär-OP bei nicht selektierten, d.h. allen konsekutiv operierten Pat. mit Ovarialkarzinom FIGO IIIC-IV HSK WI (1997-2010) & KEM Essen (2011-12) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 4 Jahres-Lernkurve Tumorrest < 1cm (durchschnittlich < 10%) 5+ Jahres-Lernkurve Tumorrest 0 (durchschnittllich 2/3) 40% 30% 20% 10% TR 0 TR 1-10 mm TR > 10 mm 0% 1997/98 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 update von: Harter P, Muallem Z, Buhrmann C, Lorenz D, Kaub C, Hils R, Kommoss S, Heitz F, Traut A, du Bois A, Impact of a stuctures quality managment program on surgical outcome in primary advanced ovarian cancer, Gynecol Oncol, 121: 615-619, 2011
Wohin geht die Reise? Nächste (parallele) Schritte: 1. Verbesserung der operativen Weiterbildung / Qualität 2. Evaluation eines prädiktiven Modells zur Identifizierung der kleinen Gruppe von Pat. ohne Benefit durch die Primär-OP (< 10 bis 30%) oder einfach weiter NACT +/- IDS? Easy going NACT limitierte OP Planbarkeit Hard way Ausbildung Training Ressourcen blood, sweat & tears und die Konsequenzen?
PFS (median; months) OS (median; months) after primary debulking surgery (PDS) and NACT+ IDS 70 60 AGO-OVAR 3 779 pts 40% Tu> 1cm AGO-OVAR 5 1.253 pts 33% Tu> 1cm AGO-OVAR 7 1.289 pts 35% Tu> 1cm AGO-OVAR 9 1.585 pts 29% Tu> 1cm EORTC 718 pts PDS: 54% Tu> 1cm NACT: 18% Tu>1cm CHORUS 550 pts PDS: 61% Tu> 1cm NACT: 25 % Tu>1cm 50 40 30 20 10 0 all PDS all PDS all PDS all PDS all NACT all PDS all NACT all PDS
Wer gedacht hat, es könnte nicht schlimmer kommen
Chemotherapy or upfront surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer Results from the MRC CHORUS trial S Kehoe, JM Hook, M Nankivell, GC Jayson, HC Kitchener, T Lopes, D Luesley, TJ Perren, S Bannoo, M Mascarenhas, S Dobbs, S Essapen, J Twigg, J Herod, WG McCluggage, M Parmar, AM Swart on behalf of the CHORUS trial collaborators and NCRI Gynaecological Cancer Studies Group
Surgery details PS (N=250)* NACT (N=216)* * Optimal debulking 0cm 37 (16%) 77 (40%) 1cm 57 (25%) 67 (35%) >1cm 135 (61%) 49 (25%) Missing 21 23 Length of operation (minutes) Median (Range) 120 (30 450) 120 (30 330) * Includes: PS - 2 pts who had NACT + surgery; NACT 2 pts who had PS * Including 8 % FIGO IIA-IIIA - > only 8% FIGO IIIB-IV!
PFS (median; months) OS (median; months) after primary debulking surgery (PDS) and NACT+ IDS 70 60 AGO-OVAR 3 779 pts 40% Tu> 1cm AGO-OVAR 5 1.253 pts 33% Tu> 1cm AGO-OVAR 7 1.289 pts 35% Tu> 1cm AGO-OVAR 9 1.585 pts 29% Tu> 1cm EORTC 718 pts PDS: 54% Tu> 1cm NACT: 18% Tu>1cm CHORUS 550 pts PDS: 61% Tu> 1cm NACT: 25 % Tu>1cm 50 40 30 20 10 0 all PDS all PDS all PDS all PDS all NACT all PDS all NACT all PDS
60 PFS (median; months) OS (median; months) after primary non-successful debulking surgery (PDS -> TuR > 1cm) = suboptimal subgroups of the last decade s first line trials and in trials with NACT+ IDS (including optimal debulking ) 48 36 GOG #182 30% Tu > 1cm AGO-OVAR 9 29% Tu> 1cm GOG #218 65% Tu > 1cm AGO-OVAR 11 ICON 7 31% Tu > 1cm EORTC PDS: 54% Tu> 1cm NACT: 18% Tu>1cm CHORUS PDS: 61% Tu> 1cm NACT: 25 % Tu>1cm 24 12 0 TuR > 1cm TuR > 1cm TuR > 1cm + Bev TuR > 1cm TuR > 1cm + Bev TuR > 1cm all NACT all all NACT all outcome after NACT + IDS is as poor (or slightly worse) as in pts without any surgical benefit (= non-successful surgery with residuals > 1cm =? No surgery?)
Komplettresektionsraten bei Primär-OP in den NACT Studien: no residuals per country Primary-OP NACT -> IDS EORTC-CTG 55971 + NCIC-CTG Trial Belgium 63% 87% The Netherlands 4 % 28 % Italy 6 % 39 % Norway 8 % 50 % Spain 10 % 42 % UK 10 % 43 % Canada 11 % 41 % No residual after surgery 19 % 51 % MRC CHORUS Trial UK + New Zealand 16 % 40 % ITT: 13 % Primovar (randomisierte Phase II 2 vs. 3 Zyklen NACT) Deutschland (selektierte Zentren) ITT 35% pp 38% Welchen OP-Effekt erwarten wir, wenn nur 15% eine Resektion hatten?
Was tun? Wie lange lassen wir die Wertigkeit der Operation noch von Leuten überprüfen, die entweder nicht operieren können, oder nicht operieren wollen, oder in hohem Maße Patientinnen für operative Fragestellungen aussuchen, die inoperabel sind?
Wie beantworte ich eine solche Frage richtig? 5 steps to success Hauptfragestellung: Bringt die.. Operation einen Vorteil die Rezidiv-Operation die Primär-Operation Schritt 1: Retrospektive Analyse Wer profitiert von welchem OP Ergebnis? Schritt 2: retrospektive Analyse Wie identifiziere ich Pat., bei denen ein Benefit erreicht werden kann? Schritt 3: prospektiv multizentrische Studie Validierung des AGO Scores Schritt 3: prospektiv multizentrische Studie Ist die Toxizität der OP akzeptabel? Schritt 4: prospektiv randomisierte Studie Bringt die OP eine Überlebensvorteil? Qualitätssicherung I: Selektion der richtigen Zentren, die auch die notwendige operative Qualifikation besitzen um eine operative Fragestellung zu bearbeiten Qualitätssicherung II: Selektion einer Studienpopulation mit > 50% Pat., die auch von einer OP profitieren können (Operabilität erscheint möglich) DESKTOP I: Nur Komplettresektion (TuR = 0) TuR > 0 ohne Benefit DESKTOP I (Hypothese): AGO Score, der in mehr als 2 von 3 Pat. TuR 0 vorhersagt DESKTOP II: AGO score positiv: 76% TuR 0 DESKTOP II: Morbidität in Zentren akzeptabel DESKTOP III: Work in progress (200/360 Pat) Leider nur Analogieschluss möglich: meiste Zentren anhand Qualifikation und Rekrutierung in LION-Studie angesprochen DESKTOP II: DESKTOP Score AGO Metaanalyse Ovar3-7: TuR 0 >> TuR < 1cm TuR > 1cm ohne Benefit Vorarbeiten (Aletti, Thrall, QS- OVAR, GINECO) work in progress multiple Serien: Morbidität in Zentren akzeptabel