Klinik für Dermatologie der Universität zu Köln Metastasiertes Melanom Aktuelles vom amerikanischen Krebskongress 2015 Cornelia Mauch
ASCO 2014: Übersicht CTLA-4 AK in der adjuvanten Therapie Kombinationstherapien von BRAF- und MEK-Inhibitoren Weitere Daten zu anti-pd-1 AK, Kombination von anti-ctla- 4 und anti-pd-1 AK ASCO 2015: Kombinationstherapien von BRAF- und MEK-Inhibitoren Kombination von anti-ctla-4 AK und anti-pd-1 AK Vergleich der Wirksamkeit von anti-pd-1 AK mit Chemotherapie bzw. anti-ctla-4 AK Analyse der Ansprechraten in Abhängigkeit vom PD1L- Status
Behandlung mit BRAFi und MEKi: Vergleich CoBrim (Roche) und Combi-d (GSK) CoBrim Vemurafenib (247 pts) + + Cobimetinib (248 pts) + - PFS 9,9 6,2 Monate ORR 68 45 % 9 Monate ÜR 81 73 % Combi-d Dabrafenib (211 pts) + + Trametinib (212 pts) + - PFS 9,3 8,8 Monate ORR 67 51 % 6 Monate ÜR 93 85 % Larkin et al. NEJM, September 29, 2014 Long et al. NEJM, September 29, 2014
cobrim Updated Investigator-Assessed PFS Presented By Svetomir Markovic at 2015 ASCO Annual Meeting
Nivolumab (n=210) vs. Dacarbazin (n=208) Objektive Ansprechrate 40% vs. 13,9 % Nebenwirkungen: Müdigkeit, Juckreiz, Übelkeit Grad 3 und 4 Toxizität in 11,7 % Robert C et al. NEJM 372:320-330, 2015
Verbesserung des Überlebens unter Nivolumab Robert C et al. NEJM 372: 320-330, 2015
Anti-CTLA-4 + anti-pd-1 Antikörper Ipilimumab plus Nivolumab (n=72) vs. Ipilimumab plus Placebo (n=37) Objektives Ansprechen 61% im Kombinationsarm vs. 11% im Placeboarm Keine Abhängigkeit vom BRAF- Mutationsstatus Grad 3/4 Toxizität 54 % vs. 25% Postow MA et al. NEJM 372: 2006-2017 May 21 2015
Anti-CTLA-4 versus anti-pd-1 Antikörper Robert C et al. NEJM 372: 320-330, April 19, 2015 KEYNOTE-006 3-armige Studie mit 10 mg/kg KG Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen im Vergleich zu Ipilimumab 4x3 mg/kg KG alle 3 Wochen 6 Monate progressionsfreie Überlebensrate für Pembrolizumab (47,3 / 46.4 %) versus Ipilimumab (26,5 %) 12 Monate Überlebensrate für Pembrolizumab (74,1 % / 68,4 %) versus Ipilimumab (58,2 %) Bessere Verträglichkeit von Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab
Kombinations- versus Monotherapie Larkin J et al. N Engl J Med, May 31, 2015 945 nicht vorbehandelte Patienten Progressions-freies Überleben: Nivolumab+Ipilimumab: 11,5 Monate Nivolumab mono: 6,9 Ipilimumab mono: 2,9al Grad 3/4Toxizitäten Nivolumab+Ipilimumab: 55,0 % Nivolumab mono: 16,3 Ipilimumab mono: 27,3al
Rolle von PD-L1 für das Therapieansprechen Larkin J et al. N Engl J Med, May 31, 2015 Progressions-freies Überleben: Nivolumab+Ipilimumab: 11,5 Monate PD-L1 positiv 14,0 PD-L1 negativ 12,0 Nivolumab Mono: 6,9 PD-L1 positiv 11,2 PD-L1 negativ 5,3
SURVIVAL OF MELANOMA PATIENTS WITH POSITIVE SENTINEL NODE WITH AND WITHOUT COMPLETE LYMPH NODE DISSECTION - A MULTICENTER RANDOMIZED DeCOG TRIAL DeCOG-SLT Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N, Berking C, Sunderkötter C, Kaatz M, Schulz K, Lehmann P, Vogt T, Gollnick H, Ulrich J, Herbst R, Gehring W, Simon JC, Keim U, Garbe C German Dermatologic Oncology Group (DeCOG)
Slide 12 Presented By Svetomir Markovic at 2015 ASCO Annual Meeting
Schwierigkeiten der Studie Patienten waren schwierig zu rekrutieren, nur jeder 3. Patient mit positivem SLN konnte in die Studie eingeschlossen werden. Dadurch wurden deutlich höhere Zahlen an Patienten für das Screening notwendig als ursprünglich geplant. Reduktion der Patientenzahl von 556 auf 483. Relativ hohe drop-out Rate Zweite Auswertung ist in 3 Jahren geplant.
Slide 14 Presented By Svetomir Markovic at 2015 ASCO Annual Meeting
Fernmetastasen-freie Überlebenszeit Rekrutierung erfolgte von Januar 2006 bis Dezember 2014 Arm A: 80.4% (74.5%; 86.3%) Arm B: 80.1% (74.2%; 86.0%) Arm A= 233 Arm B= 240 HR (Arm B vs. Arm A) 1.02 (0.67; 1.56) p=0.92
Rezidiv-freies Überleben Arm B: 71.6% (64.9%; 78.3%) Arm A: 69.1% (62.2%; 76.0%) HR (Arm B vs. Arm A) 0.89 (0.63; 1.27) p= 0.52 Die Gruppe mit kompletter Lymphadenektomie zeigt eine bessere lokale Kontrolle im Bereich der LK-Region. Die komplette Lymphadenektomie führt nicht zur Verbesserung der Fernmetastasierungs-freien und der Melanom-spezifischen Überlebenszeit. Basierend auf diesen Ergebnissen kann eine radikale Lymphadenektomie bei Patienten mit Mikrometastasen nicht mehr empfohlen werden.
Behandlungsoptionen Dacarbazin Chemotherapie Adjuvant Interferon Vemurafenib Ipilimumab Dabrafenib Pembrolizumab Nivolumab Kombinationstherapien Trametinib 1970 1990
Zusammenfassung Immuntherapien: möglichst früh und bei niedriger Tumorlast Immuntherapien mit anti-pd-1 Antikörpern (Nivolumab, Pembrolizumab) zeigen gute Wirksamkeit und ein verlängertes Überleben. Kombination von anti-ctla-4 und anti-pd-1 Antikörpern geht mit einer Vielzahl an schweren Nebenwirkungen einher, verlängert aber das Überleben deutlich. anti-pd-1 Antikörper zeigen bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit als anti-ctla Antikörper. Zielgerichtete Therapien: bei deutlichem Progress Kombinationstherapien für Patienten mit BRAF-Mutationen sind Monotherapien deutlich überlegen.
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!