Laufende und neue klinische Studien zu Sarkomen Kritische Diskussion der Phase III Daten 19. März M 2011, Berlin Bernd Kasper Universität Heidelberg Universitätsmedizin Mannheim ITM - Interdisziplinäres Tumorzentrum Mannheim Sarkom Zentrum German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG)
Agenda EORTC 62012 Studie - Chemotherapie EORTC 62961 Studie - Hyperthermie SUCCEED Studie - Ridaforolimus EORTC 62072 Studie - Pazopanib
EORTC 62012 Randomised Trial of Single Agent Doxorubicin versus Doxorubicin plus Ifosfamide in the First line Treatment of Advanced or Metastatic Soft Tissue Sarcoma (EORTC 62012) Rekrutierung 04/2003-05/2010 (450 Patienten)
EORTC 62012 Patientenkollektiv: Patienten mit lokal fortgeschrittenem und / oder metastasiertem Weichgewebesarkom im Alter zwischen 18-60 Jahren Behandlungsregime: Arm A: A Arm B: B Doxorubicin 75 mg/m 2 i.v. d1, Wdh. Tag 22 Doxorubicin 25 mg/m 2 i.v. d1-3 + Ifosfamid 2500 mg/m 2 i.v. d1-4 + Neulasta 6 mg d5 Wiederholung d22, max. 6 Zyklen Primäres res Studienziel: Gesamtüberleben (OS)
EORTC 62012 Fazit: Studie wird den lang ersehnten Standard in der Erstlinientherapie von fortgeschrittenen und / oder metastasierten Weichgewebesarkomen definieren Beeinflussung des Designs weiterer Studien Wirksame Dosis von Doxorubicin und Ifosfamid Lange Rekrutierungsdauer von 2003-2010 Keine Subtypisierung oder Stratifizierung Ergebnisse werden Q4 2011 erwartet
EORTC 62961 Randomized Study comparing Neoadjuvant Chemotherapy Etoposide + Ifosfamide + Adriamycin (EIA) combined with Regional Hyperthermia (RHT) vs. Neoadjuvant Chemotherapy alone in the Treatment of High-risk Soft Tissue Sarcomas in Adults. An Intergroup Study with the European Society for Hyperthermic Oncology (EORTC 62961) Rekrutierung 07/1997-11/2006 (341 Patienten)
EORTC 62961 Patientenkollektiv: Patienten mit lokalem Hoch-Risiko Weichgewebesarkom im Alter zwischen 18-70 Jahren Hoch-Risiko Definition: Tumorgröß öße 5 cm; Grading FNCLCC II/III; extrakompartimentale Lage Behandlungsregime: siehe Schaubild 9 Zentren in Europa und Nordamerika Primäres res Studienziel: Lokales PFS (LPFS) tiefe,
EORTC 62961
EORTC 62961 Ergebnisse (Issels et al., Lancet Oncol 2010): Medianes Follow-up von 34 Monaten n = 341 LPFS nach 2 Jahren DFS nach 2 Jahren ORR EIA + RHT (n = 169) 76 % 58 % 28.8 % EIA (n = 172) 61 % 44 % 12.7 % p = 0.003 p = 0.011 p = 0.002 Überlegenheit für f r Chemotherapie + RHT hinsichtlich Tumoransprechen (ORR), Krankheitsfreiem Überleben (DFS) und lokalem Progressionsfreien Überleben (LPFS)
EORTC 62961 Ergebnisse (Issels et al., Lancet Oncol 2010): LPFS DFS OS OS Induction population
EORTC 62961 Fazit: Erste große e randomisierte Phase III Studie zum Einsatz von regionaler Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie bei Weichgewebesarkomen Benefit der Kombination hinsichtlich ORR, DFS und LPFS, aber kein signifikanter Unterschied hinsichtlich OS Einsatz von Etoposid in der Chemotherapie fraglich Unterdosierung der Chemotherapie? Lange Rekrutierungsdauer von 1997-2006 Limitierte Verfügbarkeit der Hyperthermie
SUCCEED Studie Sarcoma arcoma MultiM lti-center Clinical Evaluation of the Efficacy of Ridaforolimus Rekrutierung 09/2007 01/2010 (650 Patienten)
SUCCEED Studie - Ridaforolimus: mtor ist eine Proteinkinase, die Wachstum, Teilung, Stoffwechsel und Angiogenese beeinflusst Abweichende Proteinexpressionen beim mtor-signalweg werden bei vielen Tumorentitäten ten festgestellt mtor wird in allen Zellen exprimiert, ist kein Onkogen und nicht mutiert Aktivierter mtor-signalweg ist hypersensitiv für f r mtor-inhibitoren mtor spielt eine entscheidende Rolle bei der Tumor- und Endothel- zellangiogenese
SUCCEED Studie - Ridaforolimus: Ridaforolimus Zellwachstum, -teilung, Stoffwechsel und Angiogenese werden beeinflusst. Faivre S, et al. Nature Reviews. 2006;5:671-688 Shaw RJ, Cantley LC. Nature. 2006;441:424-430 Vignot S, et al. Ann Oncol. 2005;16:525-537 Wan X, Helman LJ. Oncologist. 2007;12:1007-1018
SUCCEED Studie - Ridaforolimus: O P O Neuer mtor-inhibitor O O HO N O O O O O O O OH O Kein Prodrug von Rapamycin- Analoga Potenter und selektiver mtori IV und oral verfügbar Passiert die Blut-Hirn Hirn-Schranke FKBP mtor (fragment) In klinischer Prüfung beim Sarkom u.a. Tumorentitäten ten Metcalf CA et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2004;45:2476 Vignot S et al. Ann Oncol. 2005;16:525-537
SUCCEED Studie - Ridaforolimus: Patienten mit metastasiertem Knochen- oder Weichgewebesarkom in CR, PR oder SD; Alter 13 Jahre; ECOG PS 0 oder 1 (n = 650) Placebo Ridaforolimus 40 mg, oral Tag 1-5 wöchentlich Therapie- fortführung bis PD Primärer rer Endpunkt: Sekundäre Endpunkte: PFS OS, Ansprechrate, Sicherheit
SUCCEED Studie - Ridaforolimus: Metastasierte Erkrankung Chemo Chemo Chemo 1 st Line 2 nd Line 3 rd Line Progression Progression Progression Chemo Stabilization Chemo Stabilization Chemo Stabilization 1 st Line 2 nd Line 3 rd Line Ridaforolimus Behandlung nach guter Response SUCCEED: Sarcoma Multi-Center Clinical Evaluation of the Efficacy of Ridaforolimus
SUCCEED Studie - Ridaforolimus: Ergebnisse (Ariad Press Release 01/2011): 552 PFS Events / 711 Patienten Reduktion des Risikos der Krankheitsprogression um 28 % gegenüber Placebo (p( p = 0.0001) ) = positive Studie Verbesserung des PFS um 3,1 Wochen (Ridaforolimus 17,7 vs. Placebo 14,6 Wochen) durch Review Committee NW: Stomatitis, Fatigue, Diarrhöe e und Thrombopenie Ziel: Zulassung von oralem Ridaforolimus für f r 2011/2012
Fazit: SUCCEED Studie - Ridaforolimus: Neue Substanz - neues Konzept der Erhaltungstherapie Mögliche Änderung von Behandlungsparadigmen: Wechsel von Watch & Wait Ansatz zu aktivem Management Gelegenheit zur Änderung der Einstellung der Patienten zu ihrer Erkrankung Möglichkeiten der sequentiellen Therapie und Therapiepausen Potential zur Verlängerung des PFS, aber auch des OS? Erwartungen erfüllt? Hinreichende Rationale? Keine Stratifizierung - Nivellierung der Daten? Welche Subgruppe von Patienten profitiert wirklich?
EORTC 62072 A Randomized Double Blind Phase III Trial of Pazopanib versus Placebo in Patients with Soft Tissue Sarcoma whose Disease has Progressed During or Following prior Therapy (EORTC 62072 - PALETTE) Rekrutierung 10/2008 03/2010 (360 Patienten)
EORTC 62072 Pazopanib = selektiver Multi-Tyrosinkinase Inhibitor von VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-α/β und c-kitc Blockiert Zellwachstum und inhibiert die Angiogenese Zugelassen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms, Wirksamkeit auch bei Ovarialkarzinomen und Lungenkarzinomen Dosis: Pazopanib oral 800 mg tgl.
EORTC 62043
EORTC 62043 Pazopanib = Phase II Daten (EORTC Studie 62043) Partial response Stable disease Progressive disease Leiomyosarcoma 1 17 21 Adipocytic sarcoma 0 5 13 Synovial sarcoma 4 14 14 Other types sarcoma 1 15 23 Early death 1 1 3 2 Not evaluable 1 1 Clinical PD 1 Total 41 19 37 41 Progression -free rate 18 / 41 (43.9%) 5 / 19 (26.3%) 18 / 37 (48.6%) 16 / 41 (39.0%) Sleijfer et al., JCO 2009 27:3126-32
EORTC 62072 Patientenkollektiv: Patienten mit metastasiertem Weichgewebesarkom im Alter von mind. 18 Jahren Nachweis einer RECIST Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten Placebo-kontrollierte Studie Behandlung: Pazopanib oral 800 mg tgl. bis PD Primärer rer Endpunkt: PFS gemäß RECIST
EORTC 62072 Fazit: Große e randomisierte Phase III Studie zum Einsatz von Pazopanib bei metastasierten Weichgewebesarkomen Prototyp einer kooperativen EORTC/Industrie (GSK) Studie Ausschluss der adipozytären Sarkome in der Phase III durch Stratifizierung in der Phase II Sehr schnelle Rekrutierung Noch keine Ergebnisse (ASCO 2011) Ggf. neues orales Medikament in der Therapie von Patienten mit fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen Pipeline weiterer Studien unter Einsatz von Pazopanib
Zusammenfassung und Ausblick Therapie der Weichgewebesarkome (metastasiert) Backbone Chemotherapie Doxorubicin ± Ifosfamid Palifosfamide Zugelassene Medikamente ab 2 nd line Yondelis TM Neue Substanzen Ridaforolimus (SUCCEED) Pazopanib (PALETTE) Eribulin (Phase III)
Anforderungen an eine gute Studie PFS ist als primärer rer Endpunkt zu bevorzugen Rekrutierung realistisch einschätzen Präklinisch definierte Hypothesen zu molekularen Targets, Wirkmechanismen und Biomarkern stellen Durch Stratifizierung diese Hypothesen selektiv überprüfen und konsequent in Folgestudien umsetzen Kooperation akademischer Einrichtungen und Industrie scheint möglichm Keep it simple!
Anforderungen an eine gute Studie Klassische Situation mit Zytostatika-orientierten Studien präklinisch Phase I Phase II Phase III Drug Aktivität in Zellkulturen / Tierexperiment Toxizität MTD Response Rate Überlebenszeit
Anforderungen an eine gute Studie präklinisch Phase I Phase II Phase III Eindeutige Hypothese über Target und Wirkmechanismus Minimale effektive Dosis (MED) Stratifizierung: Tumor-Subtypen PFS Molekular- Pathologie: Selektion der Patienten Translationale Forschung nach J. Wolf, CIO Köln