Für welche Diabetespatienten sind GLP1-Agonisten eine Erfolg versprechende Option?

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1 Für welche Diabetespatienten sind GLP1-Agonisten eine Erfolg versprechende Option? OmniaMed-Update NEO München Hilton Tucherpark, 18. Juli 2018, 10:45 h 11:30 h Berufsausübungsgemeinschaft Dres. med. Simon-Schwuchow-Hölscher-Olbert-Conze-Selzer-Beres Diabetologische Schwerpunktpraxis Fußambulanz am Herz-Jesu-KH Fulda Invasive Diagnostik am Klinikum Fulda ggmbh Zentrum für klinische Zulassungsstudien

2 Transparenzerklärung Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützung erhalten habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung, ungebundene Forschungsunterstützung oder sonstige medizinisch-wissenschaftliche Leistungen bezieht: Vortragshonorare und Kongresseinladungen von Allmirall, Allergika, Astellas, AstraZeneca/Bristol-Myer-Squibb (BMS), Baxter, Eli Lilly, GlaxoSmithKline (GSK), MSD, Infectopharm, NovoNordisk, Novartis, OmniaMed, Roche Diagnostics & Sanofi-Aventis und Taurus Klinische Studien Phase II IV für AstraZeneca/ Bristol-Myer-Squibb (BMS), Eli Lilly, Janssen-Cilag, HANMI, MSD, Novartis, NovoNordisk, Pfizer, Roche & Sanofi-Aventis Advisory-Board-Tätigkeiten für Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myer- Squibb, Dexcom, MSD, LifeScan, Eli Lilly, Roche Diagnostics, Janssen- Cilag & Pfizer, Sanofi-Aventis Unentgeltliche Aktivitäten: - Deutsche Palliativstiftung - Diabetesnetz Osthessen g.e.v. Sonstige Interessen, die den folgenden Vortrag unangemessen beeinflussen könnten: - keine

3 Agenda Pathophysiologie des DMT2 Dschungel der Leitlinien Marktanalysen / Wirtschaftlichkeit GLP1-Wirkung Studienlage Praxisempfehlung

4 Punktlandung für Menschen mit Diabetes!

5 Zielwerte und Therapieziele HbA1c-Bereich von <6,5% bis 8,0% ADA / EASD Algorithmen zur antidiabetischen Therapie < 6,5%: hoch motiviert adhärent, niedrig weniger motiviert, nicht adhärent, hoch Psychosoziale Erwägungen Risiken im Zusammenhang mit Hypoglykämien und anderen unerwünschten Nebenwirkungen keine hypoglykämisierenden Medikamente 6,5-7,5%: neu diagnostiziert kurz lange bestehend lang Bekannte Diabetesdauer Lebenserwartung relevante Begleiterkrankungen und hypoglykämisierende Medikamente fehlend fehlend wenig/gering ausgeprägt wenig/gering ausgeprägt schwerwiegend schwerwiegend Schwerwiegende Begleiterkrankungen Bekannte Gefäßkomplikationen <8%: geriatrische Patienten mit überschaubarer Lebenserwartung

6 Paradigmenwechsel in der Diabetologie

7 Paradigmenwechsel in der Diabetologie Das glukozentrische Weltbild gehört endgültig der Vergangenheit an! Es existieren jetzt Therapeutika mit in RCTs nachgewiesener Reduktion der kardiovaskulären Mortalität! Diabetologie macht wieder Freude!

8 Alimentäre Evolution...

9 Typ 2 Diabetes ist eine komplexe Erkrankung mit multiplen pathophysiologischen Defekten Verminderter Inkretin- Effekt Verstärkte Lipolyse Verminderte Insulinsekretion Erhöhte Glukagonsekretion β-zellen α-zellen Glykämie Erhöhte Glukose- Rückresorption (SGLT-2 Transporter) Verminderte muskuläre Glukoseaufnahme Verstärkte hepatische Glukoseproduktion Neurotransmitterdysfunktion Modifiziert nach: DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58:

10 Aktuelle antidiabetische Therapien und ihre Wirkungsweise Niere Erhöhte Glukoseexkretion Leber verringerte Glukoseproduktion Biguanide (z.b. Metformin) Glitazone (z.b.pioglitazon) Pankreatische β-zellen gesteigerte Insulinsekretion Sulfonylharnstoffe (z.b. Glimepirid ) Glinide (z.b. Repaglinid, Nateglinid ) Inkretinmimetika (Gluk. abhängig) DPP-IV-Inhibitoren (Gluk. abhängig) + InsulinMuskel- und Fettgewebe Therapieansätze erhöhte Glukoseaufnahme Darm verzögerte intestinale Kohlenhydratresorption Sport und Diät Glitazone (z.b. Pioglitazon) Biguanide (z.b. Metformin) Inkretinmimetika DPP-IV-Inhibitoren α-glukosidasehemmer (z.b. Acarbose) Inzucchi SE. JAMA 2002;287:

11 Aktuelle antidiabetische Therapien und ihre Wirkungsweise Niere Erhöhte Glukoseexkretion NEU Leber verringerte Glukoseproduktion Biguanide (z.b. Metformin) Glitazone (z.b.pioglitazon)!!! Pankreatische β-zellen gesteigerte Insulinsekretion Sulfonylharnstoffe (z.b. Glimepirid ) Glinide (z.b. Repaglinid, Nateglinid ) Inkretinmimetika (Gluk. abhängig) DPP-IV-Inhibitoren (Gluk. abhängig) und /odermuskel- und Fettgewebe Metabolische Therapieansätze erhöhte Glukoseaufnahme Chirurgie Darm verzögerte intestinale Kohlenhydratresorption Sport und Diät Glitazone (z.b. Pioglitazon) Biguanide (z.b. Metformin) Inkretinmimetika DPP-IV-Inhibitoren α-glukosidasehemmer (z.b. Acarbose) Inzucchi SE. JAMA 2002;287:

12 Paradigmenwechsel Nr. 2?

13 Therapeutische Potenz Wirkstoff/ Wirkstoffklasse HbA 1c Abnahme (%) Syst. Blutdruck (mmhg) Gewicht (kg) Hypoglykämierisiko 3 Kardiovask. Tod Metformin 1 ~1,5 +7 bis -5 niedrig 3 DPP-4 Inhibitoren 1 0,15-1,1% 0 bis -3 niedrig 3 GLP-1 Analoga 1 0,8-1,4% -1 bis -8 niedrig 3 Sulfonylharnstoff 1 ~1,5% -5 bis +7 hoch 3 Insulin 1 1,5-3,5% 0 bis +2 hoch 3 SGLT2-Hemmer 2 0,5-1,0% -3 bis -5 niedrig 2

14 Marktstatistik Antidiabetika in Deutschland Quelle: PSN, IMS Health (Apothekenverkauf) Absatz-Marktanteile (eingelöste Rezepte) PSN, IMS SGLT2= 2% SU= 5% Glinide= 2% GLP1= 2% Insulin= 38% Metf= 28% Rest= 9% DPP4= 13% Insulin= 38% Rest= 9% DPP4= 13% SU= 5% SGLT2= 2% Glinide= 2% Metf= 28% GLP1= 2% 35,8 Millionen eingelöste Rezpte im MAT Juli 2016

15 Marktentwicklung Quelle:

16 Therapiealgorithmus bei Patienten mit Typ-2-Diabetes HbA 1c -Ziel 6,5-7,5 % # Diagnose Typ-2-Diabetes Erste Stufe: Basistherapie Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung Bei Metformin-Unverträglichkeit Humaninsulin Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) DPP-4-Hemmer* Glukosidasehemmer* Weitere Sulfonylharnstoffe/Glinid* Zweite Stufe: Basistherapie + Pharmaka-Monotherapie 1. Wahl: Metformin Bei Metformin-Unverträglichkeit DPP4-Hemmer Insulin SGLT2-Hemmer Sulfonylharnstoff/Glinid Glukosidasehemmer Pioglitazon Therapie nach: DEGAM/AkdÄ DDG/DGIM Metformin plus Insulin oder Glibenclamid oder DPP-4-Hemmer Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkombination DPP-4-Hemmer* GLP-1 Rezeptoragonist* Glukosidasehemmer* Insulin* Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen # Übergang zur nächsten Therapiestufe, wenn HbA 1C -Wert nach 3-6 Monaten nicht erreicht ist. Mit Nutzennachweis in klinischen Endpunktstudien. *Alphabetische Listung. Modifiziert nach: Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes - Langfassung, 1. Auflage. Version 3. August 2013; zuletzt geändert April 2014;

17 Praxisempfehlungen DDG/DGIM Stand: August 2016

18 Praxisempfehlungen DDG/DGIM August 2016 Diagnose Typ-2-Diabetes HbA 1c -Ziel 6,5-7,5 % # Erste Stufe: Basistherapie Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung 1. Wahl: Metformin Zweite Stufe: Basistherapie + Pharmaka-Monotherapie Bei Metformin-Unverträglichkeit DPP4-Inhibitor GLP1-Analogon Glukosidasehemmer Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT2-Inhibitor Sulfonylharnstoff # Übergang zur nächsten Therapiestufe, wenn HbA 1C -Wert nach 3-6 Monaten nicht erreicht ist. Mit Nutzennachweis in klinischen Endpunktstudien. *Alphabetische Listung. Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkombination DPP4-Inhibitor GLP1-Analogon Glukosidasehemmer Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT2-Inhibitor Sulfonylharnstoff Pioglitazon Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen Modifiziert nach: Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes - Langfassung, 1. Auflage. Version 3. August 2013; zuletzt geändert April 2014;

19 Exkurs: Anwendungserweiterung für Metformin Neue Grenze: GFR bis 30 ml/min entspr. einer Niereninsuffizienz Stadium 3b (GFR ml/min) mit 2 x 500 mg

20 Inkretine und Inkretinwirkung Heloderma suspectum

21 Wirkungen von GLP-1 beim Menschen Betazellbelastung Betazellen: Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion Betazellantwort Förderung des Sättigungsgefühls und Verminderung des Appetits Alphazellen: postprandiale Glukosesekretion GLP-1 wird als Reaktion auf Nahrungsaufnahme sezerniert Leber: Glukagon vermindert die Glukosefreisetzung Magen: Hilft bei der Regulation der Magenentleerung Modifiziert nach: Flint A,et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

22 Die Rolle der Inkretinhormone für die Glukosehomöostase Die Wiederentdeckung der entero-insulären Achse

23 Aktuell in Deutschland verfügbare GLP-1 Rezeptor-Agonisten Substanz Hersteller Applikation Injektionshilfe # Exenatide AstraZeneca 2 x täglich Fertigpen Exenatide LAR AstraZeneca 1 x wöchentlich Injektionsset/ 2-Kammer-Pen Liraglutid Novo Nordisk 1 x täglich Fertigpen Dulaglutid Lilly 1 x wöchentlich Gebrauchsfertiger Pen # Abbildungen entsprechen nicht der Originalgröße der Injektionshilfen. Mod. nach den jeweiligen Gebrauchsinformationen (Stand Januar 2018).

24 Behandlungskosten

25 WANZ-Kriterien Wirtschaftlich Ausreichend Notwendig Zweckmäßig

26 Antidiabetika exklusive Insulin: GLP1-Analoga: maximal 3,8 % Quelle: KBV

27 Höchstquotenregelung Antidiabetika exklusive Insulin: GLP1-Analoga+SGLT2-Hemmer: 5.56 % < 3.00 %

28 Anlage III der Arzneimittelrichtlinie Übersicht über Verordnungseinschränkungen und - ausschlüsse (früher u.a. Anlage 10) v. 2. Sept Dokumentation: Instabile Stoffwechsellage

29 Einstieg und Anwendung von Exenatide Woche Woche 1 4: 1 4: 22 x x täglich täglich 5 µg 5 µg ab Woche ab Woche 5: 5: 2 x täglich 2 x täglich 10 µg10 µg Subkutane Injektion zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 60 Minuten vor der Mahlzeit. Zulassung zur Kombinationstherapie mit allen Basalinsulinen!

30 Therapiehinweis

31 Anwendung von Depot-Exenatide 1x wöchentliche Injektion Cave: 20 sec oder 80 x klopfen

32 Einstieg und Anwendung von Liraglutid 1 x tägliche Injektion unabhängig von den Mahlzeiten und der Tageszeit Neu: einsetzbar bis GFR von 15 ml/min

33 Anwendung von Dulaglutid Gebrauchsfertiger Pen 1 Kein Anmischen oder Entlüften nötig Integrierte, nicht sichtbare Nadel Jeder Pen enthält nur 1 Dosis Automatische Applikation per Knopfdruck 1 Einfache Anwendung von Patienten bestätigt*,2 Neu: einsetzbar bis GFR von 15 ml/min *Ergebnis einer Studie zur Benutzerfreundlichkeit: von 99% der Patienten (N=211) bestätigt.3 1. Dulaglutid Pen-Gebrauchsinformation (Stand 2016); 2. Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; 9:

34 Tagestherapiekosten der GLP1-Agonisten Liraglutid 1.8 mg Depot-Exenatide Liraglutid 1.2 mg Exenatide Produkt E Dulaglutide Liraglutid: Zuzahlungsfreiheit für BEK-Patienten und Einstufung als wirtschaftliche Verordnung ; Wirtschaftlichkeitsformel der BEK: Preis + Rabatt + Zuzahlungsbefreiung Dulaglutid: Vom GBA bestätiger Zusatznutzen wirtschaftliche Verordnung für alle GKV- und Privatpatienten 1. Lauertaxe

35 Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien neuer Medikamente für Typ 2 Diabetes SAVOR (Saxagliptin) EXAMINE (Alogliptin) TECOS (Sitagliptin) ELIXA (Lixisenatid) SUSTAIN-6 (Semaglutid) LEADER (Liraglutid) CAROLINA (Linagliptin) CARMELINA (Linagliptin) EXSCEL (Exenatide) REWIND (Dulaglutid) HARMONY Outcomes (Albiglutid) DPP-4 Inhibitoren EMPA-REG (Empagliflozin) CANVAS (Canagliflozin) DECLARE (Dapagliflozin) GLP-1 Rezeptoragonisten SGLT-2 Inhibitoren *p=0,04 für Überlegenheit. HR, Hazard Ratio; KI, Konfidenzintervall; UL, obere Grenze (upper limit). Modifiziert nach: 1. Johansen OE. World J Diabetes 2015; 6:1092-6; 2. Zinman 2015 N Engl J Med DOI: /NEJMoa [Epub ahead of print].

36 Studiendesign CV: cardiovascular; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1RA: glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA 1c : glycated hemoglobin; MEN-2: multiple endocrine neoplasia type 2; MTC: medullary thyroid cancer; OAD: oral antidiabetic drug; OD: once daily; T2DM: type 2 diabetes mellitus. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June , New Orleans, LA, USA.

37 Patienten mit einem Ereignis (%) CV-Tod rel. % P la c e b o 4 L ir a g lu t id e 2 HR=0,78 95% KI (0,66 ; 0,93) p=0, Patientenzahl Liraglutid Placebo Zeit seit Randomisierung (Monate) Die kumulative Inzidenz wurde mithilfe der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die Hazard Ratios mithilfe des Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodells. Die Datenanalyse wurde nach 54 Monaten abgebrochen, da weniger als 10% der Patienten einen Beobachtungszeitraum von über 54 Monaten aufwiesen. CV, cardiovaskular/kardiovaskulär; HR, Hazard Ratio; KI, Konfidenzintervall. Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

38 Number needed to treat zur Verhinderung von MACE Gesamtmortalität 66 innerhalb von 3 Jahren 98 MACE, major adverse cardiovascular events/schweres kardiovaskuläres Ereignis Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

39 Patients with an event (%) EXSCEL: Primärer Endpunkt 3-Punkt-MACE CV-Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall HR [95%CI] 0.91 [0.83 ; 1.00] p value (non-inferiority) p value (superiority) MACE Exenatide n=7, (11.4%) 3.7* Placebo n=7, (12.2%) 4.0* Hazard Ratio 95%CI 0.91 [0.83 ; 1.00] p value <0.001 (non-inferior) (superior) 12 9 CV-death 229 (3.1%) 258 (3.5%) 0.88 [0.73 ; 1.05] 6 3 Non-fatal MI 455 (6.2%) 470 (6.4%) 0.95 [0.84 ; 1.09] (homogeneity among components) Nonfatal stroke 155 (2.1%) 177 (2.4%) 0.86 [0.70 ; 1.07] Years from randomization *per 100 patient-years Exenatide (839/7,356) Placebo (905/7,396) Exenatide favoured Placebo favoured Die Zeit bis zum ersten MACE-Event wurde auf Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit getestet (ITT-Population). Die obere Grenze des 95%CI lag bei 1,00, daher konnte keine statistisch signifikante Überlegenheit im primären Endpunkt gezeigt werden.. 42 Hernandez AF. S29.4 (Symposium auf dem 53. EASD-Kongress, Lissabon 2017).

40 Die Gretchenfrage Für welche Diabetespatienten sind GLP1-Agonisten eine Erfolg versprechende Option?

41 Lohnende Indikationen für GLP1- Analoga Wenn die OAD-Therapie an ihre Grenzen stößt... Bei Adipositas (BMI > 30 kg/qm) Bei Insulinresistenz In Kombination mit Insulintherapien... (Zulassungsstatus beachten!)

42 Inkretintherapie bei Typ-2-Diabetes Rechtzeitig starten! Injektable Inkretin-Therapie ist gut wirksam. einfach. leicht erweiterbar (z.b. 2. OAD oder Basalinsulin). Eine leitliniengerechte Diabetes-Therapie muss immer auf die Therapie aller Risikofaktoren abzielen!

43 Die Evolution der DM T2-Therapie HbA1c: Je niedriger, je besser HbA1c: Je niedriger, je besser aber ohne Gewichtszunahme und Hypoglykämien CV Risiko: Hit hard & early (legacy effect) Blutdruck LDL-Chol. Glukose (unter Beachtung der bewiesesen Effizienz und Sicherheit)

44 Paradigmenwechsel We should stop focussing on HbA1c which is currently the main driver to therapy escalation! Take a physiological approach! De Fronzo / Banting lecture ADA 2008

45 Danke für Ihr! Berufsausübungsgemeinschaft Dres. med. Simon-Schwuchow-Hölscher-Olbert-Conze-Selzer-Beres Diabetologische Schwerpunktpraxis Fußambulanz am Herz-Jesu-KH Fulda Invasive Diagnostik am Klinikum Fulda ggmbh Zentrum für klinische Zulassungsstudien