Chemotherapie: Bewältigung von Nebenwirkungen

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1 Chemotherapie: Bewältigung von Nebenwirkungen PD Dr. med. Andreas Trojan Onkozentrum Klinik im Park und Brust-Zentrum Zürich 3. März

2 Übersicht Nebenwirkungen - Haut und Schleimhäute - Libido, Müdigkeit, Hitze-Wallungen - Nervenschädigung - Herzschädigung 2

3 Hautveränderungen bei Tumorerkrankungen Verschiedenste Ursachen - Assoziation mit dem Tumor - Infolge Immunsuppression: Infektionen - Chemotherapie- toxische Nebenwirkungen: - oft charakteristische Reaktionsmuster - meistens reversible, selbstlimitierende Krankheitsbilder - selten: Dosisreduktion, Um-, Absetzen des Zytostatikums 3

4 Tumor bedingte Hautveränderungen Direkte Infiltration durch Leukämie- Zellen Sauter et al., NEJM,

5 Haut- und Schleimhautinfekte Pilzinfektion unter Immunsuppression Virale Infektion/ Reaktivierung des VZV 5

6 Chemotherapie: Zytostatika Gruppen Alkylantien: Alkylierung der DNS, Crosslinks Plantin Derivate: DNS-crosslinks, RNA+ DNS Einbau Tumor Antibiotika: (Bleomycin, Anthrazykline) DNS-, RNS-, Proteinsynthese, Topo- II Antimikrotubli-Substanzen: (Vinca Alkaloide, Taxane) AS Stoffwechsel +Mitose stabilisieren Mikrotubuli Antimetabolite: (Antifolate, 5-FU, Cytidin- /Purin-/Adenosin-Analoga)» DNS / RNS -Synthese- DNA Reparatur- Zellteilung Topo-Isomerase Hemmer (I + II): Replikation der DNS durch Einzel/Doppelstrangbruch, DNS-Topo-Komplex 6

7 Alopezie häufigste kutane Nebenwirkung Stop der Mitose >> Anagenes dystrophes Effluvium kein Haarausfall... totale Körperenthaarung Grad der Alopezie abhängig von: - Medikament - Dosis - Therapiedauer - t 1/2 meist reversibel selten irreversibel (CTX +Busulfan / Transplantation) 7

8 Mechanismus der Alopezie Anagenphase des Haarfollikelzyklus: Keratinozyten der epithelialen Matrix im Haarbulbus proliferieren schnell -> anfällig für Zytostatikum: Apoptose diffuser Haarverlust am gesamten Integument / Capillitium Stammzellen (1) meist nicht betroffen -> erneutes Haarwachstum die Regel Anagenes Effluvium -> früher Haarverlust Telogenes Effluvium: -> -> Monate später 8

9 Alopezie verursachende Zytostatika Stark Mittel Schwach/gar nicht Anagene Alopezie Actinomycin Actinomycin D BCNU Amsacrin Capecitabine Bleomycin Daunorubicin Cyclophosphamid * Busulfan * Docetaxel DTIC Carboplatin Doxorubicin Epirubicin CCNU Etoposid FluorouraciI ChtorambuciI Etoposid-phosphat Hydroxyurea Cisplatin Idarubicin Methotrexat * Cytosin-Arabinosid Ifosfamid Mitomycin Fludarabmphosphate Irinotecan Vinblastin Gemcitabin Paditaxel Vindesin L-Aspariginase Teniposid Topotecan Melphalan Mercaptopurin Mitoxantron Nitrogen Mustard Procarbacin Streptozotocin Thioguanin Thiotepa VincristinVinorelbine *Schweregrad (auch) dosisabhängig. 3. Auflage, Onkologische Krankenpflege,

10 Therapie der Alopezie Neuere Zytostatika z.b. liposomales Doxorubicin, Vinorelbin, Capecitabin, Gemcitabin - verursachen als Monotherapie weniger Haarverlust - in Assoziation mit anderen Zytostatika jedoch deutlich mehr! Maßnahmen zur Minimierung des Haarverlustes: - Haarwäsche mit ph neutralem Shampoo, lauwarmen Wasser - Haare sanft mit einem Handtuch trocknen, lufttrocknen - mit grobzinkigen Haarbürste kämmen Kühlende Maßnahmen (cold Cap) während der Chemotherapie - verminderte Zirkulation durch kälteinduzierte Vasokonstriktion - dadurch bedingten Tumorrezidivs am Skalp? Topisch 2% Minoxidillösung kann evtl. unter adjuvanter Chemotherapie bei Mammakarzinom die Dauer des Haarverlustes um Wochen reduzieren 10

11 Stomatitis bei 40%, häufig Dosis-limitierende Toxizität meistens Antimetaboliten & Tumor-Antibiotika Mechanismen -> direkte Toxizität (schnell teilende Gewebe) -> indirekt via Knochenmark (Neutropenie) Sy: Atrophie, brenn. Schmerz, Xerostomie, Ulzera, Bläschen, Hämorrhagie spontane Heilung ( nicht solange Aplasie) Risiko: Parodontose, Karies, Ernährung, TU, RT wichtig DD: Candida, HSV, VZV, Gram- (Pseudomonas) MTX bei Pleuraerguss 11

12 Schleimhauttoxische Zytostatika Zytostatikum Stomatitis Zystitis Enteritis Gastritis Konjunktivitis 5-Fluorouracil XX XX x x Actinomycin D XX Amsacrin XX Bleomycin XX Capecitabine XX XX Cisplatin x Cyclophosphamid XX Cytosin-Arabinosid x x x Dacarbacin x Daunorubicin. XX Docetaxel x Etoposid XX x Hydroxyurea x Ifosphamid XXX Irinotecan XXX Methotrexat XX XX x x Mitomycin x Mitoxaritron x Podophyltotoxin XX x Raltitrexed XX XX Topotecan x Vinblastin XX Lokale Schleimhauttoxizität x gering, xx mittelstark, xxx sehr stark. Onkol. Krankenpflege,

13 Therapie der Stomatitis/ Mukositis keine etablierte Behandlung / Prophylaxe der Mukositis lediglich supportive Massnahmen: Mundhygiene, Spülungen, Analgesie. Eislutschen 30 min vor 5-FU-Injektionen kann die orale Mukositis verringern (Vasokonstriktion -> verminderte lokale Resorption) Sorensen et al. 2006: Chlorhexidine und Eislutschen kann Grad 3-4 Mukositis um 25% reduziert (Dauer 1 vs 5 Tage! ) Experimentelle Therapien mit Glutamin, Keratinozyten- growth factor, Filgrastim werden derzeit in klinischen Studien untersucht Unbeherrschbare Mukositis: Absetzen des Zytostatikums Abheilung nach ca. 2 Wo 13

14 Palifermine: bei Dosisintensivierung Compassionate Use (Keratinozyten -growth factor) propose par Amgen en 04/2005, - accepte par la commission d ethique du CHUV - Evaluation de maniere prospective - 26 patients ont beneficie de ce nouveau medicament - 55% avec BEAM, 35% avec Melphalan et 5% autres (TBI) Impression actuelle : le taux de mucite semble un peu moins important - >- > mais effets secondaires frequents! notamment problemes cutanes et oedemes ayant necessite l interruption du traitement! 14

15 Probleme bei intravenöser Zytostatikagabe - gefürchtete Komplikation der Chemotherapie - Extravasation durch fehlerhafte Injektion des Zytostatikums oder aufgrund der Durchlässigkeit des Gefäßes Faktoren für lokale Schädigung - Venenpunktions-Technik, Medikament, Menge, Konzentration Irritanzien - Entzündung, Spannungsgefühl, Schmerz, Phlebitis, Brennen, Wärme, Rötung (ohne Nekrose), Gefässklerose, Hyperpigmentierung Vesikanzien - Gewebsschädigung, Entzündung, Induration, Desquamation, Blasen, Ulkus, Zellulitis, Nekrose. bis Wochen später 15

16 Irritanzien Vesikanzien Zytostatika*, die häufig zu lokalen Reizungen führen Amsacrine (m-amsa) Carmustin (BCNU) Cisplatin Dacarbazin (DTIC) Mechlorethamin Vinorelbine Zytostatika*, die gelegentlich zu lokaler Reizung führen Bleomycyn Cyclophosphamid Docetaxel liposom. Doxorubicin Etoposidphosphat 5-Flurouracil Gemcitabin Mitomycin C Paclitaxel Streptozodn Teniposid Vepesid Risiko der Gewebsschädigung bei Extravasation Hohes Risiko Amsacrin (m-amsa) Carmustin (BCNU) Dactinomycin (Actmomycin D) Daunorubicin Doxorubicin Epirubicin Idarubicin Mechlorethamin Mithramycin Mitomycin C Teniposid Vinblastin Vincristin Vindesin Vinorelbine Geringes Risiko Cisplatin Dacarbazin (DTIC) Etoposid 5-Fluorouracil Melphalan Mitoxantron Streptozocin 16

17 Therapie bei Irritation/ Extravasation SGIO Richtlinien Infusion stoppen Chemotherapeutikum aspirieren evtl. Kälte- Kompressen, Eis, Hochlagerung Wärme!! bei Vinka-Alkaloiden Evtl. Antidot: - topisch DMSO bei Anthrazyklinen - Hyaluronidase Injektion: Vinca Alkal, VP-16 - Na-Thiosulfat: Mustargen, DTIC, Cisplatin chirurg. Konsilium (Anthrazykline + Vinca Alkaloide!) keine Steroid Injektionen 17

18 Hyper-Pigmentierung Haut, Nägel, Schleimhäute, Haare anatomische Muster, mechanische Einflüsse Mechanismus? - Blutfluss ---> Ablagerungen - Sekretion im Schweiss - ACTH + MSH durch Nebennieren Störung - Depletion von Tyrosinase Hemmern - erhöhte Melanogenese aufgrund postinflammatorischer Reize - toxischer Effekt auf Melanozyten 18

19 Chemotherapeutika: Hyper-Pigmentierung Wirkstoff Beschreibung / Lokalisation Auftreten / Verlauf ALKYLANTIEN Busulfan braun, bronze, Gesicht, Nacken, Brust, Unterarm, palmar, Abdomen persistierend Cyclophosphamid fleckig an Handflächen, Fussolen, Nägel, Zähne oder generalisiert 4 Wo nach Therapiebeginn Veränderungen der Haarfarbe (rot / schwarz) bis 12 Wo nach Beendigung Ifosfamid Beugen, dorsal und plantar Hände und Füsse, Zehen / Finger Streckseiten variabel, nach 1. Therapie oder unter Okklusion, Skrotum,. Stamm nach Monaten Cisplatin bis 70% lokalisiert, fleckig, dorsale Extremitäten, Nägel, Ellbogen, nach 2-3 Zyklen, meist Knie, Nacken, traumatisierte Areale. regredient Thiotepa (selten) musterartig, scharf umschrieben in Form der Okklusion unter Therapie zunehmend selten Leukodermie danach abblassend Susser et al.; J Am Acad Dermatol.;

20 ANTIMETABOLITE 5-Fluorouracil Injektionsstelle, 1cm breiten Streifen zur Schulter ziehend Minuten bis Tage nach Sonne retikuläre Pigmentierung, braune Streifen Rücken, Gesäss quer nach 18 Wo Therapie kleine Gelenke, gesprenkelt Fussohlen/ Handflächen, Stamm innert 48 h, regredient MTX (hochdosiert) Körper: braune Pigmentierung Selten bei wöchentl. MTX Therapie, normalisiertim Intervall ANTIBIOTIKA Bleomycin fleckige Pigmentierung bei physikalischem Druck u. palmar reversibel bei 8-20% bandförmige/ streifig, in traumatisierten Zonen, Stamm und prox. Extremitäten kummulativ >100mg, häufig persistierend Dactinomycin Diffuse Melanose. Generalisiert, dunkle Pigmentierung in sonnen-. nach 3-4 Wo Therapie, spontan Daunorubicin expon Arealen PolycyclischePigmentierung der Kopfhaut regredient Doxorubicin Generalisiert Hyperpigment., palmar, plantar, Händrücken, Gesicht spontanes Verblassen nach Diffuse bläulich-grau. Gesicht, Nacken, Schultern Beeindigung der Therapie Mitoxantron Gesicht, dorsum Manum, Nägel progred. unter Therapie VERSCIEDENES Hydroxyurea generalisiert, Gesicht, Nacken, Unterarme, palmar, Druckareale nach längerer Therapie Vinorelbin Venen oberflächlich, streifig, dunkelbraun ( Phlebitis) an Injektionsstellen Docetaxel diskrete Pigmentierung, Erythem Procarbazine Tamoxifen generaliserte diffuse Melanose Hyperpigmentierung der Haare 20

21 Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung Doxorubicin bei Ovarial-Ca Mitoxantron bei Mamma-Ca 21

22 Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung Hydroxyurea bei Polycythaemia (Bader et al. Dermatology. 2000) PEB bei extragonadalem Keimzell-Tumor 22

23 Therapie der Hyperpigmentierung Lichtschutzmittel Symptomatische Therapie - Antipruriginöse Therapie mit topischen Steroiden - oralen Antihistaminika Druckstellen vermeiden Spontanes Verblassen nach einigen Monaten 23

24 Onychodystrophien Zytostatika können die Nagel-Matrix schädigen: Auftreten von Mees-Querbändern (Leukonychia transversa) und Beau-Reil-Querfurchen (von Rand zu Rand verlaufend, konvex gebogene Rillen) 24

25 Chemotherapie bedingte Nagelveränderungen Mees-Streifen nach Cisplatin / 5-FU (ORL) Beau-Reil Furchen nach PEB 25

26 Therapie der Onychodystrophie - Bäder in Eiswasser: Vasokonstriktion - Kälte-Handschuhe - Salbe für die Pferdehufe? :... den Kronrand mit Cornucresin einschmieren damit gesundes Horn nachwächst. ; Cornucresin is a good to use for hair regrowth 26

27 Pigmentierung der Schleimhaut Wirkstoff Lokalisation Busulfan Fluorouracil Doxorubicin Hydroxyurea Gingiva Zunge und Konjunktiven dunkle Pigm. Zunge, buccal Zunge, buccale Schleimhaut Cisplatin orale Hyperpigmentierung? CTX streifige Pigm (Dosis?), Gingiva Rand Susser et al. J Am Acad Dermatol

28 Akrales Erythrodysästhesie Syndrom Hand-Fuss-Syndrom - besondere toxische Reaktionsform Dosisabhängig bzgl. Wirkstoffkonzentration im Blut als auch bzgl. der kumulativen Dosis Zuehlke: Patienten mit Nierenzellkarzinoms die Mitotan erhalten hatten Klinik: prodromal Dysästhesie Hände/ Fussohlen innert 2-4 d brennender Schmerz Oedem, symm. erythematöse Plaque Kanten, Tenar, Hypotenar, Gelenke, periungual Häufig Cytarabine Docetaxel Doxorubicin (liposomal) Fluorouracil Capecitabine Mitotan ( Dr. S. Borelli, Stadtspital Triemli ) 28

29 Therapie des Hand Fuss Syndroms - längeres Verabreichungsintervall - bei Schweregrad 3 /4 oder bei wiederholtem Auftreten Grad 2 : Dosisreduktion 50 75%, oder Absetzen bzw. Umsetzen erwägen - Wundbehandlung, Hochlagerung, Kühlung ( während Chemotherapie), Schmerztherapie - Topische + systemische Korticosteroide ( Prämedikation vor Chemo) - Vitamin B6 (Pyridoxin; mg/tag) therapeutisch/ prophylaktisch bei 5-FU, TXT, Etoposid, Doxo - Topisch appliziertes DMSO (99%) bis 4x täglich (14 d) bei liposomalem Doxorubicin - Evtl Nikotin patch 1h vor Infusion (Vasokonstriktion) 29

30 Radiation Recall und *Radiosensitizer *Bleomycin *CTX, dactinomycin, vincristine, DOX *CTX, DOX, cisplatin, and bleomycin *Chlorambucil Cytarabine (hochdosiert) Daunorubicin, Idarubicin Docetaxel Etoposide (VP-16) *Fluorouracil and Cisplatin *Gemcitabin *Hydroxyurea Lomustine Melphalan *Methotrexate Mitoxantron Paclitaxel Tamoxifen Vinblastin Vincristine *6-Mercaptopurin Radiation Recall: Mitoxantron (Sauter et al.smw 1997) 30

31 Zytostatika und UV-Licht Phototoxicity Dacarbazine Dactinomycin Doxorubicin Fluorouracil Hydroxyurea Methotrexate Mitomycin C Procarbazine Taxotere /Herceptin Thioguanine Vinblastine Photoallergy Flutamid (Anti-Androgen) UV- Recall CTX MTX 5-FU 31

32 Inflammatorische Keratosen Aktinische Keratose 5-Fluorouracil (häufig) Docetaxel Doxorubicin Pentostatin Dacarbazin Dactinomycin, Cytarabine (Seborrhoe) 6-thioguanin Vincristin Cisplatin ( Von Moos et al. SMW, 1999 ) Plattenepithelkarzinom Fludarabin (Flare-up) (Trojan et al., Annals Oncology, 2004) 32

33 Hypersensitivitätsreaktionen Klassifikation Typ Maximum Immunologie Beispiel. I 30 min IgE-Antikörper Heuschnupfen 4-6 h Mastzellen Urticaria zweiphasisch II Tage zytotoxisch Transplantatabstossung Killerzellen Tumorabwehr Antikörper III 6-8 h Agntigen- Vaskulitis Antikörper- Glomerulonephritis Komplexe IV h Antigen-abh. Kontaktallergie T-Zell-Aktivierung Photoallergie Zytokinproduktion 33

34 Hypersensitivitätsreaktionen Verdachtsdiagnose aufgrund -> zeitlicher Zusammenhang!! Typ I: Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie, Exanthem,. Manche Reaktionen sind häufig: Prophylaxe notwendig! Allergische Reaktion nicht nur gegen das Zytostatikum! - Zusatzstoffe in Infusion (z. B. gegen Cremophor EL aus der Paclitaxel-Lösung!) - Begleitmedikation (z. B. Mesna, zur Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis) - Begleitmedikamente: Analgetika und Antibiotika Typ III : Vaskulitis, Arthritis, Lymphadenopathie - Ara-C, Busulfan, CTX, HU, Procarbazin, MTX, Mitomycin, Asparaginase Typ IV : Kontaktekzemen (Mechlorethamin, Dauno-, Doxorubicin, 5-FU) oder morbilliforme, scarlatiniforme, rubeoliforme Exantheme (MTX, HU) 34

35 Exantheme (Typ I) nach Chemotherapie Alimta (Pemetrexed), Bleomycin, Carboplatin, chlorambucil, Cytarabin, docetaxel, diethylstilbestrol, intravesical doxorubicin, etoposide, 5-fluorouracil, Gemcitabin, Herceptin, Hydroxyurea (hd), MTX, Mitomycin C, Mitoxantrone, Paclitaxel, Pentostatin, Procarbazine, Thiotepa (hd) Bleomycin Cytarabin Gemcitabine 35

36 Therapie der Hypersensitivitätsreaktion - Symptomatisch, supportive Massnahmen - Steroide systemisch (oder topisch) - Evtl. Absetzten des Zytostatikums - Prophylaxe : Kortikosteroiden, H 1 - und H 2 -Blocker - Reexposition nur unter Kortikosteroid- und Antihistaminika- Schutz + langsamer Verabreichung der Zytostatika!! - >> z. B. Taxane, Carboplatin können toleriert werden

37 Neutrophile ekkrine Hydradenitis Klinik: Selten, evtl. Fieber lokale/ dissiminierte erythematöse Makulae, Plaques, purpurisch indurierte Papeln, Pusteln, Knoten Ursache: Paraneioplasie Ausscheidung d. Zytostatika via Schweiss Histologie: Neutrophiles Infiltrat akrosyringeal Medikamente Mitoxantrone Doxorubicin Bleomycin Cyclophosphamid Chlorambucil Cytarabine Lomustine Hautarzt 1988;39 (4):

38 Therapie der Neutrophilen ekkrinen Hydradenitis Auftreten meist 1-2 Wo nach Chemotherapie selbstlimitierender Verlauf innerhalb von Tagen-Wochen Rückfälle während den nächsten Chemotherapie möglich spezifische Therapie nicht notwendig, topische Therapie meist unwirksam Kortikosteroide und NSAR scheinen die Erkrankungsdauer zu verkürzen. - >Bei Rezidiv: prophylaktisch Dapson 100 mg/tag p.o. 38

39 Cave: Haut- und Schleimhautinfekte Cytarabin / Idarubicin Sepische Embolien Staph. aureus 39

40 Zytokine / Immuntherapie Interleukin 2 -Capillary leak syndrome, - makuläres Erythem, Pruritus, Desquamation, Psoriasis Exazerbation - Stomatitis, Efflufium, Ulzera, Erythema nodosum, Interferon - Grippe-ähnliche Symptome, Alopezie, Pruritus, Rash, HSV-Aktivierung, - Schwellung d. Augenlider G-CSF - makulo -papulöse Hautveränderungen 40

41 Spezifische Dermatosen Raynaud-Syndrom Sklerodermie Folliculitis Exfoliative Dermatitis Atropher Lichen ruber Porphyria cutanea tarda Porphyrie Akute intermitt. Porphyrie Fixes AME Flush Dermatomyositis Unterschenkel Ulzera Lichenoide Eruption Lupus erythematosus Erythema nodosum Telangiectasien Dermatitis herpetiformis Bullöses pemphigoid Hirsutismus Wechsel der Haarfarbe Furunculose Pustulöse psoriasis Akne Anfallsweise symmetr. Auftreten weißer, dunkelblauroter, hellroter Färbung der Finger Bleomycin, Vinblastin, Cisplatin. Evtl Absetzen des Zytostatikums, da Gangrän droht Bleomycin, Docetaxel Dactinomycin, liposomal Daunorubicin (Caelyx), 5-FU, MTX Chlorambucil / Busulfan, Cisplatin, MTX, intravesical Mitomycin C Hydroxyurea Busulfan, CTX, Diethylstilbestrol, MTX Cisplatin Chlorambucil, CTX Dacarbazin, Hydroxyurea, Paclitaxel, Procarbazin Asparaginase, CTX, Procarbacin, DTIC, CCNU, Carmustin, Carbo-, Cisplatin, Bleo, Doxo, Flutamide, TAM, Vinorelbin, Paclitaxel, TXT, 5-FU, Gemcitabin, Etoposid, Teniposid Hydroxyurea, TAM Hydroxyurea (HU), MTX HU Aminoglutethimide, Diethylstilbestrol, Hu, Leuprolin Busulfan Carmustine, Hydroxyurea CTX, DOX, Vincristine Dactinomycin, MTX Diethylstilbestrol, Fluoxymesterone, TAM Bleomycin/ CTX/ Lomustine / DOX, Cisplatin/ 5-FU/ Vincristine, MTX, TAM MTX Aminoglutethimide Dactinomycin, Fluoxymesteron, Medroxyprogesteron, Vinblastin, EGF-R 41

42 Spezifische ( targeted ) Therapien 42

43 Targeted Medikamente (6) MMP-Inhibitoren ( Kombination mit Taxol/ Carboplatin) - general. Exanthem 50% (3) monoklon. Antikörper (Campath, Rituximab, Herceptin) - Flush, Urtikaria, Diarrhoe, Vasculitis, Alopezie, Mukositis (4) Proteasom-Inhibitoren (Velcade) - kassenpflichtig Zweitlinientherapie des MM - APEX-Studie: Krankheitsfreies Uberleben (Richardson PG, NEJM, 2005) - Akute febrile neutrophile Dermatose «Sweetsyndrome» BJH, Vol 131, Issue 2, Oct

44 Targeted Medikamente" (5) Survival Pathways (COX-2) - generalisiertes Exanthem - toxisch-epidermale Nekrolyse (2) Signal Transduktion ( z.b. Proteinkinase Inhibition) - gen. Exanthem, Haarverlust, Phototoxizität (1) Growth Factors (EGF-R) Extrazelluläre Domaine (Ligand Bindung) Transmembrane Domaine Cytoplasmatische Domain (TK Aktivität) 44

45 Iressa /ZD1839 Necrolytic migratory erythema (Glucagenoma) like skin lesions Oraler EGF tyrosine-kinase Inhibitor: - 10% Rash und Diarrhoe - Mechanismus unbekannt (Trojan et al., SMW, 2003) 45

46 EGFR Inhibitor-induzierte Hautveränderungen Acne-like rash Pruritus Post-inflammatory effects Dry skin Fissura Paronychia Description of severe cases Topical anti-acne creams (drying effect) +/- tetracyclines +/- antihistamines THERAPY SUGGESTIONS Emollients Hydroclloid dressing or Propylene glycol +/- salicylic acid Soaks Silver nitrate (pyogenic granuloma) 46 Segaert u. Van Cutsem (Leuven, Belgium)).

47 Survival (months) Korrelation: Rash und OS nach EGFR-Inhibitor a ERBITUX (Cetuximab) mono b ERBITUX + cisplatin c ERBITUX + gemcitabine 8 6 d TARCEVA monotherapy CRC a Pancreatic b SCCHN c NSCLC d Study: Van Cutsem Xiong (2004) b Bonner (2006) c Clark (2003) d (2004) a No reaction Grade 1 Grade 2 Grade 3 adapted: Segaert&Van Cutsem

48 Therapie der Erlotinib (Tarceva) Akne Dosisreduktion? Medikament absetzen? Minocin-Akne Antibiotika Make-up 48

49 Sunitinib ---Desatinib - Sorafenib Oraler Tyrosinkinase Inhibitor mit anti-angiogenetischer und anti-proliferativer Wirkung Bei Patienten/-innen mit - Nierenzell-Karinom - Neuroendokrinem Tumor, - Adeno-Karzinom - GIST (Gastrointestinaler Stromatumor) Faivre, JCO, Januar 2006 Montemurro, CHUV, `06 49

50 Sorafenib Oraler Tyrosinkinase Inhibitor mit anti-angiogenetischer und anti-proliferativer Wirkung Sorafenib /Nexavar bei einem Patienten mit Meningeom Trojan

51 Vaginale Trockenheit Die Inzidenz der vaginalen Trockenheit wurde in zwei Studien bei menopausalen Frauen mit 36% -70% angegeben Therapeutische Möglichkeiten: - nicht-oestrogenhaltige Lubricants - Vaginales Oestrogen - Pilocarpin (Parasympatikomimetikum) steigert die Sekretion exogener Drüsen (Schweiss, Speichel, Tränen, Magen, Bauchspeichel- Darmdrüsen) sowie Schleimproduktion in Atemwegen.

52 Pilocarpin Filmtabletten: Salagen - Phase III Studie bei Patienten mit Sjörgren Syndrom > Vermindert Trockenheit in Augen, Mund > Signifikanter Abnahme vaginalen Symptome (p=0.02; 25% vs 14%) > Vaginale Xerosis (Pilocarpin 5mg/d) für prämenopausale Frauen die vaginale Trockenheit nach Endoxan haltiger Chemotherapie erfuhren

53 Libido

54 Transdermales Testosteron (10mg/d) bei Frauen nach Beendigung der Therapie Veränderung der Libido vom Ausgangswert

55 Transdermales Testosteron - soweit aus dieser Studie beurteilbar, hat transdermales Testosteron keinen weitreichenden Einfluss auf die sexuelle Erregung / Funktion - andere Mechanismen und >> psychologische Signalwege müssen erforscht werden

56 Müdigkeit = gröβtes klinische Problem für Menschen mit Krebs - zweithäufigstes Problem auch 1 Jahr nach Krebsdiagnose - Bis zu 91% der Menschen mit Krebs/ Therapie leiden unter Müdigkeit

57 Maßnahmen gegen Müdigkeit unbekannt Concerta Burgerstein Alzheimer Wurzel

58 Maßnahmen gegen Müdigkeit = am besten körperliche Aktivität

59 Müdigkeit: Amerikanischer Ginseng - es scheint eine Aktivität von Wisconsin Ginseng bei den höherer Dosierung (1-2g/Tag) zu bestehen - Ginseng hat geringe Toxizität (Gefässneubildung?) - Wisconsin Ginseng wird weiterhin untersucht

60 Taxol - bedingtes akutes Schmerzsyndrom = > Arthralgien / Myalgien Loprinzi et al; The Cancer Journal 2007

61 Chemotherapie bedingte Nervenschädigung -- kein signifikanter Effekt durch Gabapentin (Neurontin 9 Tabletten/Tag = 2.7 Gramm) Loprinzi et al; Cancer 2007

62 Vitamin E bei Nervenschädigung = periphere Neuropathie und Ototoxizität Loprinzi et al; SABCS 2007

63 Vitamin E bei Nervenschädigung - Patienten mit Cisplatin-Therapie erhielten entweder VitE (α-tocopherol, 400mg/Tag) oder Placebo - 81 Patienten in der Studie eingeschlossen - Analyse der ersten 50 Patienten mit Cisplatin >300mg/m2 > > Weniger Neuropathie in der Vitamin E Gruppe (p< 0.05) Loprinzi et al; SABCS 2007

64 Oncovin - Neurotoxizität Peripheres Nervensystem - neuromuskulären Wirkungen häufig in bestimmter Reihenfolge: - Sensibilität Parästhesien, neuritisartige Schmerzen, motorische Ausfälle - Kinder: komatös, Verlust Sehnenreflexe, Ataxie - Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeal) - Schmerzen in Mundhöhle, Pharynx, Parotis /Kiefer, Myalgien - partielle - vollständiger Taubheit vorübergehend /permanent - vorbestehende Neurologie oft verschlechtert Magen-Darm-Trakt - Obstipation, Koliken (Rektum), Erbrechen, Durchfälle, Perforationen - Kinder und Ältere: paralytischen Ileus, akut. Abdomen - Therapie: Einläufe, Abführmittel, regredient nach Absetzen

65 Oncovin - Neurotoxizität kumulative Dosis entscheidend in der Regel reversibel (6 Wo) nach Sistieren der Therapie ABER: Verschlechterung wenn Wochendosis in mehreren Teilportionen verabreicht wird Folsäure, Vitamin E? Amifostine?? Neurontin, Lyrika Morphin Antidepressiva Spezifischere Behandlung der Beschwerden bisher nicht bekannt Cave: eröhte Serum Alk Phos vermindert die Exkretion Dosisanpassung!

66 Hitzewallungen Loprinzi et al; SABCS 2007

67 Neuere Antidepressiva gegen Hitzewallungen Efexor Fluctine Deroxat Zoloft Loprinzi et al; SABCS 2007

68 Efexor/ Venlafaxin gegen Hitzewallungen Lancet 2000

69 Efexor/ Venlafaxin gegen Hitzewallungen - Efexor/ Venlafaxin 75mg/ Tag ist eine effektive Behandlung für postmenopausale Hitzewallungen - Signifikanter Rückgang der Hitze-Skala bereits am ersten Behandlungstag (nach Baseline Woche) Loprinzi et al; SABCS 2007

70 Keine Wechselwirkungen der Antidepressiva mit Hormontherapie (Tamoxifen)! - Pharmokologische Plasmakonzentration der aktiven TAM Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Antidepressivum (SSRI) Venlafaxin nicht beeinträchtigt Stearns et akl; JNCI 2003

71 Gabapentin/ Neurontin gegen Hitzewallungen Guttuso et al; Obstet Gynekcol 2003

72 Kardiotoxizität durch Zytostatika Hepatopathie (Bilirubin >2.5mg/dl) Mediastinale RT Hypertension Hyperthermie

73 Anthrazyklin- Kardiotoxizität - Hauptmechanismus: freie Radikale - Akzeleration des oxidativen Stress: letal für Kardiomyozyten - weitere mögliche Mechanismen: - alterierte Genexpression: NAD(P)H-Oxidase - Störung der Ca++-Pumpe - Produktion vasoaktiver Amine - Alteration der adrenergen Funktion -Apoptose > 65J Alle Patienten

74 Doxorubicin- Kardiotoxizität Akute Kardiotoxizität - ST-Senkung, Sinustachykardie, SVES, VES - bereits Stunden nach Therapie - regredient innert Studen/Tagen: kein Therapieabbruch - ab mg/m2: Myokarditis-Perikarditis Syndrom - sehr selten akuter MI Chronische Toxizität - am gefährlichsten Kardiomyopathie/Herzinsuffizienz Jahre nach Therapiebeendigung - Degeneration: Fibrillen, Kerne, Mitochondrien, ER - dosisabhängige kumulative Organschädigung

75 Diagnostik - Bestimmung der LVEF Herz-Echo: 20 % Baseline EF falls verbleibende LVEF normal oder 10 % und gleichzeitig unter Normwert Radionuklid AngioKardiographie (MUGA scan) - Endomyokard-Biopsie höchste Sensitivität Billingham scale: semiquantativer Histologie Score (0-3) - >> Serum BNP, Troponin-T - Klinische Symptome

76 Management Kardiotoxozität - Je früher erkannt desto besser (Herzecho 3, 6, 12 Mo, danach q2y) Radionuklidventrikulographie falls Gesamtdosis > 400mg/m2 - leider keine Garantie für besseren Verlauf - Analoga in onkologischen Cocktails verwenden - kontinuierliche Infusion (z.b. 600mg/m2 über 96 h: 50% vs. 10% HI) - liposomales Doxorubicin

77 Kardioprotektion/ Therapie Amifostine (Ethyol ) (Shaw et al; Pediatric Oncology 2000) - Schwere Hypotension- Schock, SIRS DEXRAZOXAN (Cardioxane ) (Tebbi et al; J Clin Oncol. 2007) - Eisenchelator, reduziert Radikale-Bildung, 20:1 mit DOX verabreicht - Kinder ALL: weniger Troponin-Anstieg 21% vs. 50% (P <.001) - aber: myelotoxisch, 2x Risiko für AML/MDS nach MoHo Therapie (via Topo II) ACE-Hemmer Enalapril ( Silber et al; J Clin Oncol 2004) - länger zurückliegende Exposition, kein eindeutig positiver Einfluss Beta-Blocker Carvedilol (Santos, Toxicol Appl Pharmacol 2002) - Fallberichte : günstig für ventrikuläres Remodelling / EF insbesondere Reduktion des oxidativen Stress u. Apoptose - Metoprolol bei Kindern sehr günstiger Effekt (EKG, LVEF, Angiographie) Lipidscreening / Endokrine Abklärung - Hyperlipidämie u. Chemo mit Anthrazyklinen, 5-FU, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin, Asparaginase sowie RT- Mediastinum (Probucol: Lipidsenker u. Antioxidans)

78 Zusammenfassung Zytostatika: variables Toxizität-Potential - harmlos bis bedrohlich, häufig selbstlimitierend - DD: Medikamente vs. Infektion, Grundkrankheit Schleimhäute: Pilocarpin Libido: Psychologie Müdigkeit: Aktivität Neuropathie: Vit E Hitze-Wallungen: Efexor Kardiotoxozität: Betablocker 78

79 Vielen Dank