CytoSorbentsTM. Proceedings. 4. CytoSorb Anwendertreffen D-A-CH (Deutschland, Österreich, Schweiz) 5. Dezember 2017, Leipzig, Deutschland

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1 CytoSorbentsTM Proceedings 4. CytoSorb Anwendertreffen D-A-CH (Deutschland, Österreich, Schweiz) CytoSorb Therapy REGAIN CONTROL 5. Dezember 2017, Leipzig, Deutschland

2 Behandlungen innerhalb der letzten 5 Jahre 550 klinische Abteilungen weltweit Patienten weltweit Stand Dezember 2017

3 Inhalt Die wichtigsten Ergebnisse 4 Praktische Aspekte und neue Erfahrungen im Bereich Sepsis und systemische Hyperinflammation Teil I Eine kurze Einführung zum aktuellen State of the Art 6 A Nierhaus, Hamburg CytoSorb in der praktischen Anwendung: 8 Wann beginnen, wann wechseln, wann beenden? K Kogelmann, Emden Postoperative Hyperinflammation: Prävention und Intervention 10 K Träger, Ulm CytoSorb und ECMO Neue Möglichkeiten? 12 A Baumann, Bochum Praktische Aspekte und neue Erfahrungen im Bereich Sepsis und systemische Hyperinflammation Teil II CytoSorb im septischen Schock - Aktuelle Daten und Erfahrungen I 14 A Kulier, Linz CytoSorb im septischen Schock - Aktuelle Daten und Erfahrungen II 16 D Fries, Innsbruck Neue Zwischenauswertung der Register-Daten 18 F Brunkhorst, Jena Praktische Aspekte und neue Erfahrungen im Bereich Herzchirurgie und Weitere Indikationen Praktische Erfahrungen im intraoperativen Einsatz 22 J Mertha, Zürich CytoSorb und Rhabdomyolyse 24 CG Krenn, Wien Dramen im Oberbauch CytoSorb bei Pankreatitis 26 A Faltlhauser, Weiden Erfahrungen bei Leberversagen 28 F Schwameis, Baden

4 4. deutschsprachiges Anwendertreffen zeigt zunehmende Klarheit über Einsatzfelder, Timing und Dosierung der CytoSorb-Therapie Die Firma CytoSorbents Europe GmbH ist nun seit 2012 im klinischen Markt aktiv und hat bereits sehr früh begonnen, hohe Priorität auf die Entwicklung der Therapie im Hinblick auf Evidenz zu legen und die Therapie fundamental zu verstehen, um sie bestmöglich bei den richtigen Patienten einsetzen zu können. Doch all dies wäre nicht möglich ohne die stetig wachsende Anzahl an Anwendern, die durch ihren Einsatz zum grundlegenden Verständnis der Therapie beitragen. Einen Tag vor dem 17. Kongress der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) trafen sich deshalb mehr als 100 Teilnehmer zum 4. CytoSorb Anwendertreffen D-A-CH 2017 im Leipziger Steigenberger Grandhotel Handelshof zur kollegialen Diskussion ihrer Erfahrungen und bisher gewonnenen Daten. Neben der Vorstellung von Fallberichten und Fallserien aus diversen Anwendungsgebieten wurden auch Ergebnisse aus mehreren kontrollierten Pilotstudien vorgestellt und konkrete Vorhaben hinsichtlich randomisierter klinischer Studien präsentiert. Aus diesem Grund möchten wir, das Team der CytoSorbents Europe GmbH, uns nochmals herzlich bei allen Teilnehmern bedanken, die sich diesem Event angeschlossen und es damit möglich gemacht haben, dass sich Nutzer und Partner gleichermaßen über ihre Erfahrungen mit CytoSorb austauschen konnten. Wir sind uns sicher, dass die gewonnenen Erkenntnisse weiter dazu beitragen werden, große Studien voranzutreiben, mit deren Hilfe noch offene Fragen beantwortet werden können. Somit sollen Nutzer weltweit von den neuesten Informationen profitieren, mit dem Ziel, eine einheitliche und effektive Behandlung zu gewährleisten. Die wichtigsten Ergebnisse des Symposiums sind: Wachsende Anwenderzahlen und Datenlage Mehr als 500 Anwender weltweit Behandlungen innerhalb der vergangenen 5 Jahre, davon Anwendungen allein in den vergangenen 12 Monaten* Mehr als dokumentierte und publizierte Patientenbehandlungen 48 peer-reviewed Publikationen 19 auf Clinicaltrials.gov hinterlegte Studien (davon 4 komplettiert) *Status Dezember

5 Sicherheit Bis heute wurden weltweit mehr als Patienten mit CytoSorb behandelt Die Referenten betonten erneut die Sicherheit und Verträglichkeit von CytoSorb im Hinblick auf die durchgeführten Behandlungen in sämtlichen Anwendungsgebieten Klare Entscheidungsbäume Auf Basis der wachsenden Evidenz aber auch praktischen Erfahrungen mit der Technologie stellten mehrere Referenten unabhängig voneinander Standard-Operating-Procedures (SOP) für den Einsatz von CytoSorb in verschiedenen Einsatzgebieten vor Frühzeitiger Einsatz Bisherige Daten aus Fallserien und Studien zeigen, dass ein frühzeitiger Einsatz im septischen Schock möglicherweise mit einem besseren Überleben assoziiert ist Effektivität Die CytoSorb-Therapie hat zur klinischen Stabilität der Patienten in vielerlei Hinsicht beigetragen: o o o o Reduktion inflammatorischer und assoziierter Mediatoren Verbesserung der hämodynamischen Stabilität Weniger Vasopressorenbedarf Verbesserung von metabolischen Parametern Geringere Mortalität Daten zweier Publikationen zur Sepsis als auch die 4. Interimsanalyse des CytoSorb Registers zeigen eine deutlich geringere beobachtete Sterblichkeit im Vergleich zur vorhergesagten Krankenhaussterblichkeit Auf den folgenden Seiten haben Sie die Möglichkeit, alle wichtigen Informationen eines Großteils der Vorträge auf einen Blick zu erhalten. Viel Spaß beim Lesen. Fortschritte zum Design geeigneter Studien Klarere Vorstellungen zu Timing und Dosierung der Therapie sowie zur Verbesserung der Patienten- Einschlusskriterien (schwer kranke Patienten, Refraktärität, Hämodynamik, Organfunktionen) für anstehende randomisierte kontrollierte Studien Fokus auf Therapieeffekte hinsichtlich Hämodynamik und Organfunktionen 5

6 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL I Eine kurze Einführung zum aktuellen State of the Art A Nierhaus, Hamburg In seinem Vortrag gab Dr. Nierhaus eine umfassende Einführung zur Sepsis sowie zur Pathophysiologie und zu immunologischen Veränderungen (Immundysregulation) während und nach Sepsis. Neue Definition der Sepsis gemäß der Sepsis-3 Kriterien Sepsis ist eine lebensbedrohliche Organdysfunktion aufgrund einer fehlregulierten Immunantwort auf eine Infektion (Singer M et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA February 23, 2016 Volume 315, Number 8) Immundysregulation bei Sepsis In der Klinik sieht man aufgrund der intensivmedizinischen Fortschritte der letzten Jahre immer seltener frühe akute Sepsis-assoziierte Todesfälle, die durch einen schweren initialen Verlauf, durch eine nicht vollständig durchgeführte Initialbehandlung oder durch ein frühes schweres Herz-/Kreislaufversagen oder ARDS gekennzeichnet sind Hierdurch verschiebt sich das intensivmedizinische Kollektiv hin zu Patienten mit persistierenden Organschädigungen/ versagen und einer Immundysfunktion, die extrem lange und in sehr schlechten Zustand auf der Intensivstation liegen und teils auch nur noch auf Intensivstation lebensfähig sind (Delano MJ, Ward PA. J Clin Invest 2016) Begriff des PICS (Persistierende Inflammation, Immunosuppression und Katabolismussyndrom) bzw. PCI (Persistierende Critical Illness) Beschreibung der Immundysfunktion bei Sepsis auf Ebene der angeborenen und adaptiven Immunantwort mit funktioneller Modifikation und Herabregulation entscheidender Zelltypen, was letztendlich zu einer phänotypischen Immunsuppression führt Vor dem Hintergrund dieses Wissens wäre ein Testsystem zur dynamischen Erfassung der Immunfunktion zur Bestimmung des Patientenstatus und Ableitung geeigneter therapeutischer Maßnahmen wünschenswert Aussichtsreiche Marker zur Erfassung des Immunstatus HLA-DR auf Monozyten ist ein unabhängiger Marker für die Entwicklung von schweren Infektionen und korreliert mit dem Outcome (Spontanerholung des Markers ist assoziiert mit besserem Outcome) Vollblutstimulationstest mit TNFa (Patienten mit geringer TNFa Produktion nach Stimulation haben eine höhere Wahrscheinlichkeit am Ende Infektionen zu erleiden) Neueste Erkenntnisse zu interindividuellen Unterschieden auf dem Level des Transkriptoms (mrna Expression) verschiedener Signalwege der adaptiven Immunantwort oder auch des Glucokortikoidmetabolismus bei phänotypisch gleichen septischen Patienten legen die Notwendigkeit einer hoch-individualisierten Therapie nahe Extrakorporale Methoden bei Sepsis und septischem Schock Derzeit gibt es keinen Empfehlungsstatus für diese Art von Therapien bei Sepsis (Rhodes A et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: Crit Care Med Mar;45(3): ) Zur Nierenersatztherapie konnte bislang keine der durchgeführten Studien einen Outcome-Benefit nachweisen 1. Weder für intermittierend vs. kontinuierliche Nierenersatztherapie 2. Noch für die Dialysedosis Detaillierte Ausführungen zu CytoSorb als eine Form der extrakorporalen Blutreinigung Hoch poröse, biokompatible Polymerkugeln, die aufgrund ihrer Porengröße Toxine aus Vollblut eliminieren können Aktive Oberfläche > m 2 Moleküladsorption nach Größenausschlussverfahren und Substanzentfernungsspektrum mit Fokus auf Moleküle bis 55 kda Unspezifische Entfernung der Substanzen und Abschneiden der toxischen Spitzenkonzentrationen Einzelfallvorstellungen 1. Patient nach einem Verkehrsunfall mit Myoglobinwerten von > ng/ml und CK-Werten von U/l, bei dem die Werte nach 5 Tagen CytoSorb auf Normalniveau gesenkt werden konnten. Kontrollpatient mit Propofolinfusionssyndrom und akutem Nierenversagen und ähnlich hohen Rhabdomyolysemarkern zeigte dagegen ohne CytoSorb einen verhältnismäßig langen Verbleib der Marker auf hohem Niveau 2. Ein Patient mit verschlossener Y-Prothese, der ein beidseitiges Kompartmentsyndrom an den Unterschenkeln entwickelte, zeigte durch den Einsatz von CytoSorb einen rapiden Abfall des 6

7 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL I Myoglobins und der CK aufgrund einer eventuell schneller einsetzenden Sättigung klare Empfehlung der Verwendung mehrerer Adsorber innerhalb von 24 Stunden bei Rhabdomyolyse 3. Patient mit Leberversagen nach Einnahme einer letalen Paracetamoldosis in suizidaler Absicht zeigte eine extrem effiziente Clearance von Bilirubin und eine spontane Erholung der Leberfunktion, obwohl der Patient bereits für eine High Urgency Lebertransplantation gelistet war 4. Patient nach thorako-abdomineller Ösophagektomie zeigte postoperativ extreme hohe Noradrenalinpflichtigkeit (3 µg/kg/min), ein Laktat von 4 mmol/l sowie ein IL-6 von pg/ml. Mit Einsatz von CytoSorb konnten die Noradrenalindosen sowie die Laktat- und IL-6 Plasmawerte sehr schnell reduziert werden. Zudem zeigte dieser Patient eine Erholung der ex vivo TNFa Antwort unter CytoSorb 5. Patientin mit Meningokokkenmeningitis mit sehr hohem Noradrenalinbedarf und IL-6 Werten konnte unter CytoSorb erfolgreich von den Vasopressoren entwöhnt und die IL-6 Werte gesenkt werden. Auch bei dieser Patientin konnte eine schnelle Erholung der ex vivo TNFa Antwort unter CytoSorb registriert werden CK- und Myoglobinplasmakonzentrationen CytoSorb Behandlung ( ) CK (U/l) Myoglobin (ng/ml) CK- und Myoglobinplasmakonzentrationen CK (U/l) Myoglobin (ng/ml) Datum 0 Abb 1: CK- und Myoglobinplasmakonzentrationen vor und während der Behandlung mit CytoSorb (roter Pfeil) bei einem Patienten nach einem Verkehrsunfall Abb 2: CK- und Myoglobinplasmakonzentrationen bei einem Patienten mit Propofolinfusionssyndrom Noradrenalin Laktat IL-6 (mcg/kg/min) (mmol/l) (pg/ml) CytoSorb Hämoadsorption CytoSorb Hämoadsorption Abb 3: Noradrenalindosierung und Plasmakonzentrationen von Laktat und IL-6 vor und während der Behandlung mit CytoSorb (roter Pfeil) bei einem Patienten nach thorako-abdomineller Ösophagektomie Noradrenalin (μg/kg/min) CytoSorb Hämoadsorption IL-6 (pg/ml) CytoSorb Hämoadsorption Abb 4: Noradrenalindosierung und Plasmakonzentrationen von IL-6 vor und während der Behandlung mit CytoSorb (roter Pfeil) bei einem Patienten mit Meningokokkenmeningitis SCHLUSSFOLGERUNGEN Immunologische Veränderungen (Immundysregulation) spielen bei septischen Patienten eine zentrale Rolle Durch CytoSorb kann eine mögliche Rebalancierung der Homöostase, die septisch bedingt verloren gegangen ist, erreicht werden Potentielle Indikationen für CytoSorb sind der septische Schock, postoperative Hyperinflammation, intraoperative Anwendungen, ARDS mit Notwendigkeit einer ECMO, Pankreatitis, Rhabdomyolyse, Verbrennungen, Inhalationstrauma, Organtransplantationen und Intoxikationen Aus den bislang veröffentlichten Studien kann geschlossen werden, dass CytoSorb einfach und sicher anzuwenden ist, die Zytokinclearance erhöht (IL-6) und eine Stabilisierung der Hämodynamik, eine Reduktion des Vasopressorbedarfs, einen möglichen Schutz der kapillären Integrität sowie eine mögliche Mortalitätsreduktion bewirkt 7

8 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL I CytoSorb in der praktischen Anwendung: Wann beginnen, wann wechseln, wann beenden? K Kogelmann, Emden Dr. Kogelmann legte in seinem Vortrag dar, wann mit der CytoSorb-Behandlung zu beginnen und wie diese zu steuern ist und präsentierte aktuelle Ergebnisse zur Anwendung der Therapie im eigenen Haus. Aktueller Status in Emden In seiner Klinik (interdisziplinär) jährlich ca Intensivpatienten, davon 250 Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock Einsatz der CytoSorb-Therapie in seiner Klinik als Option ab März 2014 vorhanden Bis heute wurden 51 Patienten mit im Mittel 3 Adsorbern behandelt (> 1 Patient im Monat) In einer bei eigenen Patienten ausgewerteten Fallserie (Kogelmann K et al. Hemoadsorption by CytoSorb in septic patients: a case series. Crit Care Mar 27;21(1):7413) konnte gezeigt werden, dass Patienten mit septischem Schock (13 Patienten mit Pneumonie, 13 postoperative Patienten nach abdominalchirurgischem Eingriff) und CytoSorb- Therapie eine geringere Mortalität als prognostiziert aufwiesen und dass ein früher Therapiestart (<24 Std.) eventuell mit einem besseren Therapieerfolg assoziiert ist Eine Subanalyse zeigte zudem, dass insbesondere nicht-chirurgische Patienten mit Pneumonie ein verbessertes Outcome zeigten Daten einer weiteren, bereits zur Publikation eingereichten Analyse zeigen zudem bei 7 Patienten mit ARDS, VV-ECMO und CytoSorb-Therapie verglichen mit 9 Patienten ohne CytoSorb, dass Patienten der CytoSorb Gruppe eine weniger als halb so hohe Mortalität hatten wie durch den APACHE II Score vorhergesagt Hausinterne SOP Primär wird jeder zugewiesene Patient auf Sepsis bzw. Organdysfunktion gescreent Nach Erfüllung der Sepsiskriterien wird initial ein Therapiebündel eingeleitet und generell zunächst gemäß der SSC und DSG Leitlinien behandelt d.h. schnelle Antibiotikagabe, Volumen- und Katecholamintherapie, lungenprotektive Beatmung Reevaluation der konservativen Behandlung in den ersten 24 Stunden Bei ansteigender toxischer, mikrobieller oder Zytokinlast, steigendem Katecholaminbedarf und zunehmenden Organversagen (SOFA Score) wird der Einsatz von CytoSorb initiiert Indikationen für den CytoSorb Einsatz APACHE II Score > 25 Septischer Schock/Multiorganversagen oder schweres SIRS unterschiedlicher Genese und mindestens 2 Organversagen mit Auftreten innerhalb von 48 Stunden Bei Zuständen mit lebensbedrohlichen Organdysfunktionen Initiierung von CytoSorb bei ausbleibender klinischer Besserung und progredientem Organversagen (SOFA) trotz adäquater Standardtherapie innerhalb der ersten 24 Stunden nach Diagnosestellung Ergebnisse Auswertung aller Patienten (n= 51) zeigt im Median einen APACHE II Score von 37, eine CytoSorb- Therapieinitiierung innerhalb von 24 Stunden nach Diagnose der Sepsis und eine Krankenhaussterblichkeit von 68,9% Haupteffekte bei Patienten, die mit CytoSorb behandelt wurden, sind ein deutlich abnehmender Katecholaminbedarf (Reduktion um 67,8%) sowie eine klare Reduktion der Laktat-Plasmakonzentrationen (Reduktion um 28,9%) Beim Vergleich zwischen Überlebenden und Verstorbenen (Werte prä & post Therapie) zeigen Überlebende einen wesentlich deutlicheren Abfall der Katecholamindosen, des Laktats sowie einen früheren Therapiestart Die Daten legen außerdem nahe, dass Pneumoniepatienten mit ARDS und VV-ECMO besonders stark profitieren Steuerung der CytoSorb-Therapie und Adsorberwechsel Basiert im Wesentlichen auf dem Katecholaminbedarf Bleibt Bedarf an Katecholaminen gleich früher Adsorberwechsel innerhalb von 12 Stunden Sinkt Bedarf an Katecholaminen Adsorberwechsel je nach Effekt Bei Reduktion um mehr als 25% Wechsel nach 24 Stunden Bei Reduktion um weniger als 25% Wechsel nach 12 Stunden Therapiedauer bis Katecholamingabe beendet oder drastisch reduziert ist - in der Regel nach 72 Stunden 8

9 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL I ,2 53,0 46, ,8% 29,0 28,9% 20 15,8 20,6 13,0 12, NOR/MAP pre NOR/MAP post Laktat pre Laktat post SAPSII pre SAPSII post SOFA pre SOFA post Abb 1: Hämodynamik, Laktat und Krankheitsschwere bei 51 bislang in Emden behandelten Patienten vor und nach der Behandlung mit CytoSorb Überlebenswahrscheinlichkeit 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 CytoSorb - alle Andere Indikationen Pankreatitis Peritonitis Pneumonie VV - ECMO 0,2 0, Tage Abb 2: Kaplan-Meier-Überlebensanalyse bei 51 bislang in Emden behandelten Patienten aufgeschlüsselt nach Indikation SCHLUSSFOLGERUNGEN Haupteffekt der CytoSorb-Therapie bei den Patienten ist die Reduktion des Katecholaminbedarfs und des Laktats, eventuell kann also der septische Schock günstig beeinflusst werden Der Überlebensvorteil scheint mit einem frühen Therapiestart zusammenzuhängen (Start innerhalb von 24 Stunden) Konservative Patienten mit Pneumonie zeigen einen besonders vorteilhaften Behandlungseffekt - dieses günstige Ergebnis wurde bestätigt bei Patienten mit ARDS infolge einer Pneumonie die mit VV-ECMO behandelt werden mussten Die Steuerung (Therapiedauer, Wechselintervalle) der CytoSorb-Therapie basiert im Wesentlichen auf dem Katecholaminbedarf Die CytoSorb-Therapie ist einfach und sicher 9

10 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL I Postoperative Hyperinflammation: Prävention und Intervention K Träger, Ulm In seinem Vortrag referierte Professor Träger über praktische Aspekte und klinische Daten zum preemptiven und therapeutischen Einsatz von CytoSorb und präsentierte detailliert das Vorgehen unter Verwendung der hauseigenen SOP. Postoperative Hyperinflammation Vorbestehender Infektfokus, floride Entzündung Thorax Abdomen Retroperitoneum Herzklappen Intraoperativer Trigger Operationen mit CPB (cardiopulmonary bypass) Präventiver Einsatz Praktische Aspekte Einsatz von CytoSorb im extrakorporalen Kreislauf in diesem Fall der Herz-Lungen-Maschine Aufgrund der verhältnismäßig hohen Flüsse parallele Schaltung in einen Bypass-Kreislauf mittels kommerziell verfügbarer Konnektoren Präventiver Einsatz Klinische Daten Vorstellung der Daten von Bernardi et al. (Effect of hemoadsorption during CPB surgery - a blinded, randomized, controlled pilot study using a novel adsorbents. Crit Care 2016, 20: 96), die folgendes zeigen: Hämoadsorption während CPB ohne Einfluss auf perioperativen Verlauf Ausgeprägte interindividuelle Unterschiede in der Zytokinaktivierung während CPB Nach Hämoadsorption während CPB längerer Nachweis von IL-10 Einsatz von CytoSorb am CPB technisch möglich ohne relevante Nebeneffekte Vorstellung des Studienprotokolls und der noch in der Rekrutierungsphase befindlichen Studie von Baumann A et al. (RECCAS - REmoval of Cytokines during CArdiac Surgery: study protocol for a randomised controlled trial. Trials Mar 12;17(1):137). Vorstellung der Daten von Träger K et al. (Hemoadsorption treatment of patients with acute infective endocarditis during surgery with cardiopulmonary bypass - a case series. Int J Artif Organs May 29;40(5): ) Ankündigung der zwischenzeitlich genehmigten REMOVE Studie (Diab et al): Revealing mechanisms and investigating efficacy of adsorption for prevention of vasodilatory shock in cardiac surgery patients with infective endocarditis - a multicentric randomized controlled trial Interventioneller Ansatz Praktische Aspekte Mehrere Optionen einer CytoSorb Integration in extrakorporale Systeme Als Stand alone Hämoperfusion Als Add-on CPB (parallel) CRRT (seriell prä- oder post Hämofilter) ECMO Kreislauf (parallel) Interventioneller Ansatz Eigene klinische Daten Patienten auf Intensivstation mit typischen SIRS Symptomen: Hypotension, Vasoplegie, Kapillarleck, Organdysfunktionen (pulmonal, renal) CytoSorb Behandlungen seit Patienten 290 Behandlungen Indikationen: Während Herz-Lungen-Maschine (HLM) (46%), septischer Schock (10%), SIRS post HLM (26%), ECMO/ECLS (14%) Fallbeispiel Typisches Beispiel eines Patienten mit SIRS post HLM und Entwicklung einer schweren Vasoplegie Effekte der CytoSorb Behandlung bei diesem Patienten: Stabilisierung des Blutdrucks Erhöhung der systemischen Widerstände Bei konstanter Hämodynamik gelingt es die Vasopressorsubstitution entsprechend zu minimieren (ohne Rebound nach abgeschlossener Therapie) Metabolische Stabilisierung (Laktat, Säure-Base- Haushalt) Vorstellung der Fallserie von Träger et al. in Patienten mit SIRS post HLM Deutliche Reduktion der IL-6 und IL-8 Plasmalevels im Rahmen der Behandlung mit CytoSorb Ebenfalls klare Reduktion des Vasopressorsupports möglich Gleichzeitig Stabilisierung der hämodynamischen Situation (gezeigt an stabilem mittleren arteriellen Druck, Herzindex) Metabolische Stabilisierung (Laktat, Säure-Base- Haushalt) 10

11 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL I Erarbeitung einer SOP zur Hämoadsorption Klare Definition der Indikationen (SIRS post CPB, septischer Schock, Hyperbilirubinämie, ausgeprägte Hämolyse, Rhabdomyolyse) Festlegung der Voraussetzungen zur Behandlung (Ausschluss Volumendefizit, Behandlungsbündel Septischer Schock bei Indikation erfüllt, erweitertes hämodynamisches Monitoring empfohlen, laborchemischer Nachweis erhöhter Interleukine, > 2 Organversagen, therapierefraktär, Indikation für CRRT) Durchführung (Vorbereitung mit Spülung des Adsorbers, Implementierung des CytoSorb Adsorbers in neues oder laufendes CRRT System, Antikoagulation, Blutflussraten und Dialysedosis) Überwachung (CRRT Monitoring, Laborchemie) Regelungen zur Behandlungsdauer und Adsorberwechsel Ansatz in der Praxis Patienten mit evidenter Hyperinflammation erhalten zunächst die Standardtherapie Adjuvante Therapie mit CytoSorb wird gestartet bei Refraktärität, d.h. Noradrenalinbedarf > 0,3µg/kg/min PCT > 3ng/ml IL 6 > 500 pg/ml Keine Stabilisierung der Hämodynamik, weitere Organdysfunktion Beginn innerhalb von 24 Stunden Bei nicht ausreichender Stabilisierung nach 24 Stunden wird ein Adsorberwechsel durchgeführt Bei Krankheitsbildern wie Rhabdomyolyse oder Hyperbilirubinämie wird eine sequentielle Behandlung je nach Effekt und mit Adsorber-Wechselintervallen von 8-12 Stunden angestrebt Bewertung einer positiven Antwort auf eine Therapie mit CytoSorb Hämodynamische Stabilisierung Rückläufiger Vasopressorbedarf Geringerer Flüssigkeitsbedarf, ausgeglichene/ negative Bilanz Metabolische Stabilisierung (Laktat) Kontrolle inflammatorischer Parameter Fallende IL-6 Werte, Leukozyten, PCT, CRP NB: partielle PCT Entfernung durch CytoSorb Stabilisierung weiterer Organfunktionen Leberfunktionsparameter stabiler Stabilisierung der Beatmungs-/ Gasaustauschparameter Stabilisierung der Koagulationsparameter Hyperinflammation Sepsis Standardtherapie Erholung NA Bedarf > 0,3 pg/kg/min Keine CVS Stabilisierung Weitere Organdysfunktion Beginn < 24 h PCT > 3ng/ml IL 6 > 500 pg/ml Adjuvante Therapie mit CytoSorb Keine ausreichende Stabilisierung nach 24h >> 2. (3.) Adsober Ausreichende Stabilisierung nach 24h Rhabdomyolyse (Myoglobin) Hyperbilirubinämie - Sequentielle Behandlung nach Effekt - Adsorber Wechsel nach 8-12h Abb 1: Praktizierter klinischer Ansatz zur Behandlung mit CytoSorb am Universitätsklinikum Ulm SCHLUSSFOLGERUNGEN Die Hämoadsorptionstherapie mit CytoSorb scheint eine vielversprechende neue Option für die Behandlung von Patienten mit überschießender Entzündungsreaktion zu bieten Die Anwendung von CytoSorb ist assoziiert mit einer Kontrolle des Zytokinsturms, einer erhaltenen Immunantwort sowie einer schnelleren hämodynamischen und metabolischen Stabilisierung Dies kann schließlich in erhaltenen Organfunktionen und möglicherweise einem besseren Überleben resultieren 11

12 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL I CytoSorb und ECMO Neue Möglichkeiten? A Baumann, Bochum Dr. Baumann gab einen praktischen Überblick über die Verwendung von CytoSorb in Kombination mit ECMO und ECLS. Grundgedanke der extrakorporalen Organunterstützung Temporäre Funktionsübernahme der Organe durch artifizielle Organe ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation) - Verfahren zur Lungenunterstützung ECLS (Extracorporeal Life Support) - Verfahren zur Kreislaufunterstützung ECLS (veno-arteriell) Primärindikation: akutes Herzversagen unterschiedlicher Genese z.b. kardiogener Schock bei akutem Myokardinfarkt Akute Myokarditis Rhythmusstörungen Kammerflimmern unklarer Genese Hypothermes Kammerflimmern (Beinahe Ertrinken, Lawinenopfer) eventuell mit zusätzlichem Lungenversagen Blutflussrichtung: venös arteriell Umgehungskreislauf von Herz und Lunge ECMO (veno-venös) Primärindikation: akutes Lungenversagen unterschiedlicher Genese z.b. ARDS Kontusionstrauma Inhalationstrauma Pneumonie mit eingeschränktem Gasaustausch Blutflussrichtung: veno-venös Keine Herzentlastung Effiziente CO 2 -Elimination Zusätzliches Sauerstoffangebot für den Körperkreislauf Präpulmonale Oxygenierung günstig für den Heilungsverlauf der Lunge Ist die Ursache für die Notwendigkeit zur ECMO Therapie ein Organversagen per se wie beispielsweise Lungenversagen nach Kontusionstrauma oder kardiales Pumpversagen aufgrund von längerer Ischämie (ohne zugrundeliegende Ursache wie eine Pneumonie oder Endokarditis) Bei IL pg/ml - Klare CytoSorb- Indikation Bei IL pg/ml differenzierte Betrachtung, eventuell Nutzung eines Adsorbers zum Antesten eines eventuellen Ansprechens auf die Therapie Bei IL-6 500pg/ml Keine Verwendung von CytoSorb Wechsel des Adsorbers Nach 24 Stunden bei erfolgreicher Therapie, d.h. bei Reduktion des Katecholaminbedarfs, sinkendem Volumenbedarf, klinischer Besserung Wenn Therapie zunächst erfolgreich ist, jedoch im Verlauf der ersten 24 Stunden die Katecholamine wieder ansteigen und eine klinische Verschlechterung des Patienten eintritt, werden kürzere Wechselintervalle des Adsorbers aufgrund einer möglichen Sättigung empfohlen Beendigung der Adsorberbehandlung Je nach klinischem Zustand Auslassversuch nach 3-5 Tagen und Abnahme einer finalen Blutprobe zur Bestimmung der IL-6 Plasmakonzentration Wenn die initiale Therapie eine Kann -Entscheidung war (IL pg/ml), Beendigung nach 24 Stunden falls Therapieerfolg ausbleibt Fallbeispiel Vorstellung eines Patienten mit Aspirationspneumonie im Rahmen einer endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) mit Entwicklung eines massiven Lungenversagens innerhalb von 4 Stunden und Notwendigkeit einer lungenprotektiven Beatmung, ECMO und CytoSorb, der von dem kombinierten Einsatz profitierte Indikation von CytoSorb an ECMO Mindestens 1 Organversagen (Ursache für ECMO- Pflichtigkeit) Noradrenalin 0,2 µg/kgkg/min, oder Verwendung eines zweiten Vasopressors (Vasopressin) Ist die Ursache für die Notwendigkeit zur ECMO Therapie eine (pneumogene) Sepsis Klare CytoSorb-Indikation 12

13 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL I mindestens 1-Organversagen Noradrenalin 0,2μg/kgKG/min oder zusätzlich Vasopressin Ursache: Sepsis Ursache: Organversagen IL pg/ml IL pg/ml IL pg/ml? x Indikationen zum Einsatz von CytoSorb in Verbindung mit ECMO SCHLUSSFOLGERUNGEN Der Einsatz von CytoSorb im Rahmen von ECMO und ECLS erscheint sinnvoll und technisch gut machbar Jedoch müssen klare Kriterien und Indikationen zur Initiierung vorliegen, d.h. ist die Ursache beispielsweise eine Sepsis, stellt dies eine klare Indikation dar, bei isolierten Organversagen sollte ein Einsatz auf Basis festgelegter Parameter (wie z.b. IL-6) erfolgen 13

14 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL II CytoSorb im septischen Schock Aktuelle Daten und Erfahrungen I A Kulier, Linz Dr. Kulier gab einen Überblick über seine bisherigen Erfahrungen mit CytoSorb in einer retrospektiven Fallserie mit insgesamt 21 Patienten. Indikation für CytoSorb Versorgung fast ausschließlich von postoperativen Patienten (keine Ausschlusskriterien), alle im refraktären septischen Schock Grundvoraussetzung war eine ausbleibende Besserung trotz SSC-konformer Therapie (binnen 6 Stunden), d.h. keine hämodynamische Stabilisierung (MAP 65mmHg) trotz steigender Noradrenalindosen und Einsatz von Vasopressin Erhöhtes Laktat war nicht zwingend Voraussetzung zur Indikation Therapiebeginn war variabel (retrospektive Datenauswertung) Teilweise erfolgten auch probatorische Therapien, wobei dies stets im Zusammenhang mit den entstehenden Kosten gesehen wurde Klinische Einschätzung stets durch die gleiche Person Ergebnisse nach Auswertung der Fälle Patientenkollektiv (n=21) mit SOFA-Score von 11,4 ± 2,9 und Primärdiagnosen hepatobiliäres Malignom (n=5), Pankreaskarzinom (n=2), intestinale Erkrankungen (n=6), Weichteilinfektionen (n=2), Aortenaneurysmen (n=2), Malignome anderer Ursachen (n=4) Insgesamt 35 Anwendungen (1-3 pro Patient) mit medianer Anwendungsdauer von 24 Stunden, Start von CytoSorb im Mittel 23 Stunden nach ICU- Aufnahme Letalität 38% - Überlebende (n=13) vs. Nicht- Überlebende (n=8) Deutlicher Abfall der Noradrenalindosierungen im Rahmen der Behandlungen, jedoch über die gesamte Population hinweg erst zwischen 12 und 24 Stunden nach CytoSorb Beginn Deutliche Reduktion der Laktat Plasmakonzentrationen bei den Überlebenden, während bei Nicht-Überlebenden keine Resolution der Laktatazidose erreicht werden konnte Klare Verringerung der PCT Levels in beiden Gruppen Kriterien für das Beenden der Therapie Bei deutlicher Besserung der klinischen Situation Katecholamine Laktat Organversagen Bei Non-Respondern Bei klinischer Einschätzung der Aussichtslosigkeit der Therapie (vs. Kosten!) Bei Tod des Patienten 0,35 0,35 Überlebende 0,30 alle 0,30 Nicht-Überlebende μg/kg/min 0,25 0,20 μg/kg/min 0,25 0,20 0,15 0,15 0,10 vor 3h 6h 12h 24h 48h 0,10 vor 3h 6h 12h 24h 48h Abb. 1: Verlauf von Noradrenalin unter CytoSorb 14

15 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL II Überlebende Nicht-Überlebende vor nach vor nach Noradrenalin (μg/kg/min) 0,33 ± 0,23 0,21 ± 0,20-36,3% 0,31 ± 0,29 0,23 ± 0,18-25,8% Procalcitonin (ng/ml) 51,4 ± 43,8 21,1 ± 25,0-58,9% 14,6 ± 15,5 2,4 ± 0,9-83,5% Laktat (mg/dl) 28,4 ± 27,9 17,8 ± 11,5-37,3% 35,9 ± 29,8 35,6 ± 29,5-0,8% Abb. 2: Verlauf von Procalcitonin unter Cytosorb Überlebende Nicht-Überlebende Überlebende Nicht-Überlebende Laktat (mg/dl) Procalcitonin (ng/ml) vor nach vor nach 0 vor nach vor nach Abb 3: Verlauf von Laktat unter CytoSorb Abb 4: Verlauf von Procalcitonin unter CytoSorb SCHLUSSFOLGERUNGEN Die Hämoadsorption mit CytoSorb ist bei vielen Patienten, vor allem mit Indikation therapierefraktärer septischer Schock, wirksam und führt zu einer klinischen Stabilisierung Die Behandlung der hier vorgestellten 21 Patienten resultierte in einer effektiven und deutlichen Reduktion der Noradrenalin-Dosierungen Eine empfohlene bettseitige Strategie beinhaltet die Noradrenalindosierung als Zielparameter, Laktat als Surrogatmarker und zum Therapiemonitoring, ein Monitoring von IL-6, Laktat-Clearance sowie des Vasopressor Dependency Index (Friesecke et al 2017; J Artif Organs) Es besteht eine Notwendigkeit zur Etablierung von SOPs zur Standardisierung und Effizienzsteigerung der Therapie Entscheidend ist der möglichst frühzeitge Beginn der Therapie 15

16 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL II CytoSorb im septischen Schock Aktuelle Daten und Erfahrungen II D Fries, Innsbruck In seinem Vortrag diskutierte Professor Fries die aktuelle Evidenz zu derzeit verfügbaren adjunktiven Sepsistherapien mit besonderem Fokus auf CytoSorb und berichtete über seine Erfahrungen mit der Technologie im eigenen Haus anhand mehrerer Fallbeispiele. Adjunktive therapeutische Optionen für die Sepsis und Darlegung der aktuellen Studienlage Albumin Antithrombin Aktiviertes Protein C Thrombomodulin Heparin FXII Inhibitor Strukturierte Darstellung der aktuellen Evidenz zu CytoSorb auf Studienebene Friesecke S et al. Extracorporeal cytokine elimination as rescue therapy in refractory septic shock: a prospective single-center study. J Artif Organs Sep;20(3): Schädler D et al. The effect of a novel extracorporeal cytokine hemoadsorption device on IL-6 elimination in septic patients: A randomized controlled trial. PLoS One Oct 30;12(10):e Einsatz von CytoSorb an der Medizinischen Universität Innsbruck (Universitätsklinik für Allgemeine und Chirurgische Intensivmedizin) Retrospektive Datenauswertung aller bisher behandelten Patienten Indikation Sehr späte Indikation zur Anwendung von CytoSorb Keinerlei Nutzung von klinischen oder labordiagnostischen Markern sondern nach klinischer Einschätzung des Sterberisikos SOFA Score der Patienten im MIttel > 20, damit sehr hohe prognostizierte Sterbewahrscheinlichkeit Outcome: Gesamtzahl an Patienten: 18 davon überlebt: 12 verstorben: 6 Gesamtmortalität prognostiziert: >90% Mortalität beobachtet: 33% Einsatz von CytoSorb auch bei anderen Entitäten wie Rhabdomyolyse an Fallbeispielen Fall 1 Z.n. Myokardinfarkt und Reanimation Myoglobin und Bilirubin stiegen im weiteren Verlauf dramatisch an und konnten unter CytoSorb drastisch reduziert werden Fall 2 Multiorganversagen bei akuter Pankreatitis Im Verlauf der CytoSorb Behandlung konnten Myoglobin und Bilirubinwerte ebenfalls drastisch reduziert werden Fall 3 Z.n. Intoxikation mit Entwicklung einer Rhabdomyolyse Auch hier konnte das Myoglobin effektiv gesenkt, und eine Niereninsuffizienz bzw. Dialysepflichtigkeit vermieden werden SCHLUSSFOLGERUNGEN Derzeit existieren nahezu keine wissenschaftlich geprüften und effizienten adjunktiven Therapien zur Behandlung der Sepsis CytoSorb stellt in diesem Zusammenhang eine vielversprechende Alternative dar und scheint nach der vorliegen Studienlage zu einer klinischen Stabilisierung bei septischen Patienten beizutragen Es sind jedoch nicht nur Patienten mit septischem Schock, sondern auch mit einem isolierten Organversagen, die von einem Einsatz mit CytoSorb profitieren können Auch bei Patienten mit Rhabdomyolyse oder Hyperbilirubinämie ist der Einsatz von CytoSorb mit einer raschen Reduktion der im Exzess vorliegenden Substanzen assoziiert 16

17 5. CytoSorb Anwendertreffen D-A-CH 2018 Leipzig, 04. Dezember 2018 Liebe CytoSorb Anwender/-innen und Interessenten/-innen, Vor Beginn des 18. DIVI Kongresses (05. bis in Leipzig) möchten wir Sie wieder herzlich zum deutschsprachigen CytoSorb Anwendertreffen am 04. Dezember 2018 nach Leipzig einladen. Bitte merken Sie sich den Termin bereits jetzt vor! Freuen Sie sich auf die Vorstellung von neuen Studienergebnissen, Fallserien und vielfältigen Erfahrungen zur CytoSorb-Therapie mit abschließender Podiumsdiskussion. Zum Ausklang des Tages laden wir Sie herzlich zu einem gemeinsamen Abendessen ein. Wir freuen uns, Sie in Leipzig begrüßen zu dürfen! Ihr CytoSorbents Europe Team Wann Dienstag, 04. Dezember 2018 Wo Steigenberger Grandhotel Handelshof Leipzig Salzgäßchen 6, Leipzig Save the Date! CytoSorbents Europe GmbH T F support@cytosorbents.com Müggelseedamm Berlin

18 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL II Neue Zwischenauswertung der Register-Daten F Brunkhorst, Jena Professor Brunkhorst berichtete über den Sinn von Registern, warum CytoSorb als Behandlungsalternative verwendet werden sollte, die Ergebnisse der 4. Auswertung der Registerdaten sowie die geplante REMOVE-Studie an Patienten mit infektiöser Endokarditis. Blutreinigung und Mortalität bei Sepsis Surviving Sepsis Campaign gibt keine Empfehlung bezüglich der Anwendung von Blutreinigungsstrategien bei Patienten mit schwerer Sepsis, da die Datenlage noch nicht ausreichend ist Metaanalyse von Zhou et al. (Crit Care Med 2013; 41: ) zeigt Tendenz zu einer möglichen Effizienz, jedoch brachten hier vor allem japanische Studien zu Polymyxin B die Tendenz in Richtung Vorteilhaftigkeit CytoSorb Polymer Technologie & Hämoadsorption Größenausschlussselektivität - Adsorption von hydrophoben, niedrig und mittelmolekularen Substanzen (<55 kda), abhängig von der Konzentration Bei hohen Konzentrationen können große Mengen schnell entfernt werden, bei abnehmender Konzentration ist die Entfernungsrate gering Effiziente Entfernung von Zytokinen ist assoziiert mit besserem Überleben bei septischen Ratten (Peng et al. Crit Care Med. 2008, 36(5): ) Notwendigkeit neuer Studien mit einheitlichen Kriterien Gezielte klinische Studien in relativ homogenen Patientengruppen Identifizierung von Behandlungs-Respondern Anwendung der neuen S3 Defininionen Homogener Infektionsfokus Ausschluss von Patienten mit niedrigem Risiko Warum ein Register? Randomisiert-kontrollierte Studien liefern nur einen Teil der Informationen, welche Ärzte benötigen, um valide Entscheidungen treffen zu können Deshalb müssen andere Studienarten wie etwa klinische Register hinzugezogen werden, die möglicherweise sogar wichtiger für individuelle Entscheidungen sind Robuste Register zur Überprüfung der externen Validität der Versuchsergebnisse in größeren Patientengruppen Charakteristik eines Registers Keine Intervention (nicht-interventionelle Studie) Keine Randomisierung Präzise definierte Zielpopulation Repräsentativer oder vollständiger Einschluss der Zielpopulation Aktive, standardisierte Datenerfassung Studienpopulation (Schwere) Sepsis/septischer Schock Herzchirurgie mit CPB (kardio-pulmonaler Bypass) Präventiver CytoSorb-Gebrauch im Operationssaal Postoperative CytoSorb-Anwendung auf Intensivstation Andere Indikationen Leberversagen Akute Pankreatitis Trauma Verbrennungen ARDS mit ECMO Sonstige Indikation mit ECLS Einschlusskriterien Einsatz von CytoSorb Alter 18 Jahre Unterschriebene Einverständniserklärung Ausschlusskriterien Keine Stand Register 29. November 2017 Registrierte Zentren: 164 Zentren in 27 Ländern In Bearbeitung: 56 Zentren in 9 Ländern Bereit zur Datenerfassung: 42 Zentren in 6 Ländern Bereits Daten sammelnd: 25 Zentren in 6 Ländern Dokumentierte Patienten: n=411 18

19 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL II Datenbank-Status 26. Mai 2017: Patienten mit vollständigen Datensätzen N = 328 Indikation Schwere Sepsis /septischer Schock N=210 (64,0%) Indikation Herzchirurgie mit Herz-Lungen-Maschine, preemptiver CytoSorb Einsatz im Operationssaal N=33 (10,1%) Indikation Herzchirurgie mit Herz-Lungen-Maschine, postoperativer CytoSorb Einsatz auf Intensivstation N=21 (6,4%) Andere Indikationen N=64 (19,5%) Ergebnisse der 4. Interimsanalyse (Stand ) und ausgewertete Patienten aufgeschlüsselt nach Indikationen Patientencharakteristika Geringes mittleres Lebensalter von 61 Jahren bei Patienten mit septischem Schock Krankheitsschwere APACHE II Score mit 31,8 im Mittel sowie SAPS II Score mit 72,5 Punkten erheblich höher als die aus Sepsisstudien (SISPCT, VISEP, MAXSEP) weltweit bekannten Werte Korrelation mit Sterblichkeit, die erheblich höher ist als in den vorgenannten Studien (Krankenhaussterblichkeit 66,2%) Liegedauer Sehr lange Liegedauer auf Intensivstation im Mittel von 32 Tagen Vorhergesagte Sterblichkeit Der Unterschied zwischen vorhergesagter und beobachteter Mortalität ist besonders ausgeprägt bei den schwerstkranken Patienten (APACHE II Score >35) Demnach profitieren möglicherweise die schwerstkranken Patienten von der CytoSorb-Therapie (APACHEII Score >35) am meisten APACHE II vorhergesagte und beobachtete Mortalität Anzahl Patienten Anzahl Patienten APACHE II: Score, gruppiert Häufigkeit APACHE II: vorhergesagte Mortalität [%], 95% Konfidenzlimit Krankenhausmortalität, 95% Konfidenzlimit Abb 1: Mortalität bei Patienten im septischen Schock in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere, gruppiert nach APACHE II Score Level 19

20 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL II Fortsetzung: Neue Zwischenauswertung der Register-Daten F Brunkhorst, Jena Subjektive, semiquantitative Erfassung des Behandlungsergebnisses Keiner der behandelnden Ärzte gab an, dass sich ein septischer Patient nach Einsatz von CytoSorb verschlechtert hat, sondern die Mehrzahl empfand, dass sich im Rahmen der Behandlung der Patientenstatus positiv entwickelt hat Dies war ähnlich auch bei anderen Indikationen Es wurden keine unerwünschten gerätebezogenen Nebenwirkungen berichtet 32% 7% 17% keine Angabe sehr stark verbessert stark verbessert wenig verbessert unverändert verschlechtert 24% 5% 5% 4% 19% keine Angabe sehr stark verbessert stark verbessert wenig verbessert unverändert verschlechtert 13% 31% 34% Sepsis Andere Indikationen Abb 2: Subjektive Einschätzung der Zustandsveränderung unter CytoSorb Infektiöse Endokarditis & Herzchirurgie Patienten, die sich aufgrund einer Endokarditis einer herzchirurgischen Operation unterziehen müssen, weisen laut einer neuen Metaanalyse eine massive Sterblichkeit auf, die zurückzuführen ist auf einen perioperativen septischen Schock (Werdan K et al. Prognostic relevance of septic shock in patients with IE. Nat Rev Cardiol Jan;11(1):35-50). Im Blutreservoir sind perioperativ nicht nur eine hohe Konzentration von Zytokinen zu finden, sondern auch von bakterieller DNA, einem der potentesten Trigger einer inflammatorischen Reaktion Diese bislang noch nicht systematisch analysierten Zusammenhänge sollen nun durch die REMOVE- Studie untersucht werden Im Folgenden wurden die Pilotstudie (REMOVE Pilot) sowie die geplante multizentrische Studie (REMOVE) zur Untersuchung der Auswirkungen von CytoSorb bei der Endokarditis diskutiert. 20

21 SEPSIS UND SYSTEMISCHE HYPERINFLAMMATION TEIL II Inflammatory and vasoactive mediator profiles and pathogen characterization during heart valve replacement surgery (REMOVE Pilot) Studie Pilotbeobachtungsstudie als Vorbereitung für eine geplante randomisiert-kontrollierte Studie (REMOVE) mit CytoSorb-Intervention bei Endokarditis Monozentrische Case-Control Diagnostik Studie mit Patienten mit infektiöser Endokarditis oder Herzklappenerkrankung, die sich einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass (CPB) unterziehen Endokarditis-Gruppe (N = 20) vs. Kontrollgruppe (N = 20), bestehend aus Patienten mit nicht infektiöser degenerativer Herzklappenerkrankung (VHD) Zielsetzung Freisetzungsprofile ausgewählter inflammatorischer und vasoaktiver Mediatoren im Verlauf und über 48 Stunden nach kardiochirurgischen Eingriffen mit CPB bei infektiöser Endokarditis und Herzklappenerkrankung (VHD) Identifizierung von beteiligten Pathogenen durch Next-generation sequencing (NGS) von zellfreien zirkulierenden Nukleinsäuren Revealing mechanisms and investigating efficacy of hemoadsorption for prevention of vasodilatory shock in cardiac surgery patients with infective endocarditis a multicentric randomized controlled trial (REMOVE) Studie Öffentlich geförderte randomisiert-kontrollierte Studie (BMBF) Fallzahl Einzuschließen: 67 (zur Zwischenanalyse) bzw. 334 Patienten (bei Drop-Out 30%) Zu analysieren: 50 (zur Zwischenanalyse) bzw. 250 Patienten (finale Analyse) Verblindung: Arzt offen, Patient verblindet Primäres Ziel Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit eines Zytokin-Hämoadsorbers (CytoSorb) auf die Entwicklung eines Multiorganversagens bei Patienten mit herzchirurgischem Eingriff aufgrund infektiöser Endokarditis Sekundäres Ziel Untersuchung der Mechanismen des durch infektiöse Endokarditis induzierten vasodilatatorischen Schocks bei Patienten mit herzchirurgischem Eingriff unter Einsatz der Herz- Lungen-Maschine SCHLUSSFOLGERUNGEN Register sind elementar, um die externe Validität der Versuchsergebnisse in größeren Patientengruppen zu untersuchen Vorläufige Daten der aktuellen Registerauswertung legen einen positiven Einfluss der CytoSorb- Therapie auf die Mortalität vor allem bei den schwerstkranken Patienten (APACHE II Score > 35) nahe 2018 werden genügend Zahlen vorliegen, um weitere Einblicke in die Wirkungsweise des Adsorbers zu erhalten (vor allem Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Einsatzes) Die Therapie mit CytoSorb stellt sich dennoch auch schon bei der aktuellen Studienlage als vielversprechend dar Um die noch offenen Fragen zu klären sind randomisierte klinische Studien sowie klinische Studienregister notwendig 21

22 HERZCHIRURGIE UND WEITERE INDIKATIONEN Praktische Erfahrungen im intraoperativen Einsatz J Mertha, Zürich Herr Mertha diskutierte in seinem praxisorientierten Vortrag den Einsatz von CytoSorb im herzchirurgischen Setting unter verschiedenen Bedingungen. Status am Universitätsspital Zürich Verwendung von CytoSorb seit 2015 mit steigender Anwendungszahl Anwendungszahlen von CytoSorb und HLM von am Universitätsspital Zürich Einsatzspektrum Kardiopulmonaler Bypass intraoperativ ECMO / ECLS intra- und postoperativ In Kombination mit Hämofilter postoperativ auf der Intensivstation Indikationen für den Einsatz am kardiopulmonalen Bypass Sepsis Endocarditiden Implantation von ventrikulären Assistdevices Herztransplantationen Lange zu erwartende Maschinenzeit (z.b. pulmonale Endarteriektomie im totalen Kreislaufstillstand, Aortenchirurgie mit antegrader Hirnperfusion) Möglichkeiten der Anwendung und des Einbaus von CytoSorb in den kardiopulmonalen Bypass Einbau in den kardiopulmonalen Bypass ohne zusätzliche Pumpe Vorteile: einfachster Einbau, passiver selbstregulierender Fluss, keine exzessiv hohen oder niedrigen Drücke Nachteile: Arterio-venöser Shunt, unbestimmter Fluss, Platzproblem mit Hämofilter, Präoxygenatordruck falsch niedrig Venovenöser Einbau mit Pumpenelement im kardiopulmonalen Bypass Vorteile: Fluss steuerbar, kein Einfluss auf arteriellen Fluss, kein arteriovenöser Shunt, Lufteintritt stellt keine Gefahr dar, einfaches kontrolliertes Priming und De-Priming Nachteile: Luft über die Vene, Weaning/ Maschinenstopp, erfordert Aufmerksamkeit, Drücke im veno-venösen Shunt werden nicht überwacht (Rollenpumpe) Betrieb während kardiopulmonalem Bypass Der Betrieb im kardiopulmonalen Bypass war problemlos möglich CAVE: Luft über die Vene (partieller Bypass), längere Kreislaufstillstände, Bypass Weaning (Vene geklemmt Pumpe läuft weiter) Ende der Prozedur am kardiopulmonalen Bypass Durchspülen des Adsorbers Ausbau aus kardiopulmonalen Bypass Möglichkeit zur Weiterbenutzung in anderem extrakorporalen Kreislauf Gesamtanwendungsdauer bis 24 Stunden Weiterverwendung von CytoSorb an der ECMO Weiterbehandlung mit ECMO / ECLS Nutzung desselben Adsorbers Nach 24 Stunden Evaluation ob Wechsel oder Ausbau Was haben wir zusätzlich gelernt? 1. Den rückführenden Schenkel der CytoSorb-Linie besser nicht über den Kardiotomiefilter laufen lassen: i.d.r. kombinierter Netz- und Tiefenfilter mit relativ großer Fremdoberfläche! 2. Die Ableitung zur CytoSorb-Linie sollte nicht über einen Standard-Dreiwegehahn erfolgen da zu hoher Negativdruck Spezialfall: Pulmonale Endarteriektomie Prozedere Kühlung auf 20 C Mehrere totale Kreislaufstillstände von ca. 20 min Dabei Desanguinierung des Patienten Während Kreislaufstillstand möglicherweise Zirkulation über CytoSorb sinnvoll, dann ist ein arteriovenöser Einbau notwendig Möglicherweise positiver Effekt auf Laktat-Level 22

23 HERZCHIRURGIE UND WEITERE INDIKATIONEN HLM CytoSorb Abb. 1: Anwendungszahlen von CytoSorb und HLM von am Universitätsspital Zürich SCHLUSSFOLGERUNGEN CytoSorb lässt sich einfach, schnell und sicher in den kardiopulmonalen Bypass integrieren Der Betrieb erfordert nur in speziellen Situationen besondere Aufmerksamkeit Nach ca. 2,5 Jahren Praxiserfahrung hat sich im Universitätsspital Zürich die venovenöse, aktiv gepumpte Variante durchgesetzt Optimalerweise sollte ein Highflow-Dreiwegehahn vor der Pumpe benutzt werden Der Kardiotomiefilter sollte im Idealfall umgangen werden 23

24 HERZCHIRURGIE UND WEITERE INDIKATIONEN WEITERE INDIKATIONEN CytoSorb und Rhabdomyolyse CG Krenn, Wien Professor Krenn berichtete über das Krankheitsbild der Rhabdomyolyse und seine Erfahrungen mit der Anwendung von CytoSorb bei 2 Patienten mit Myoglobinämie. Definition der Rhabdomyolyse Klinisches Syndrom, das durch eine Verletzung der skelettalen Muskelfasern gekennzeichnet ist und einhergeht mit Zerstörung und Freisetzung ihres Inhalts in die Zirkulation Erhöhte Levels von Kreatinphosphokinase (CK), Laktat-Dehydrogenase (LDH) und Myoglobinspiegel im Serum Notwendigkeit zur Einweisung auf Intensivstation bei 80% aller Fälle Systemische Komplikationen: disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC), Elektrolytverschiebung (kardiale Arrhythmien), metabolische Azidose, Hypotension/Schock, Nierenversagen Myoglobin: Molekulargewicht 17kDa Gründe für eine Rhabdomyolyse Trauma Nach Operationen Compartment-Syndrom Langes Liegen Medikamente/Drogen Management der Rhabdomyolyse Alkoholexzesse Infektiös, vor allem durch Virusinfektionen Muskelentzündungen Autoimmunerkrankungen Behandlung der Ursache (Sepsis) Intensive Hydratation mit Kristalloiden, Erhaltung der Polyurie Alkalisierung des Urins (ph 6,5-7,0) Verwendung von (osmotischen) Diuretika Nierenersatztherapie Verwendung von Membran-basierten Methoden zur Behandlung der Rhabdomyolyse Kurze Diskussion der Case Series von Heyne N et al. (High cut-off renal replacement therapy for removal of myoglobin in severe rhabdomyolysis and acute kidney injury: a case series. Nephron Clin Pract. 2012;121(3-4):c159-64) Fallbeispiel 1 72-jährige Patientin die zu Hause zusammengebrochen war und erst nach ca. 6 Stunden Immobilität aufgefunden wurde Anurie, K+ Anstieg, Myoglobin ng/ml Einsatz von CytoSorb über 3 Tage und Beendigung gemeinsam mit CRRT Wiederhergestellte Urinausscheidung (1 ml/kg/h) ab Tag 4 (Unterstützung von Furosemid 20 mg i.v./2x/d) Transfer zur normalen Station am Tag 9 Fallbeispiel 2 47-jähriger Patient, 190 cm, 105 kg, kräftig und trainiert Nach Wirbelsäulenverletzung C5/C6 vollständige Paraplegie Aspirationspneumonie nach operativer Versorgung Schwierige Entwöhnung aufgrund einer Phrenicusparese Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms nach Quetiapin 2 x 50 mg, DD Propofol Sofortige Anurie und extreme Myoglobinämie ( ng/ml) Beginn der Hämofiltration und CytoSorb (8 Zyklen) um Myoglobin Plasmaspiegel zu reduzieren 5 Tage nach der letzten Therapie Beginn normaler Urinausscheidung Verlegung des Patienten mit völlig wieder hergestellter Urinausscheidung SCHLUSSFOLGERUNGEN Rhabdomyolyse ist eine seltene, aber potenziell tödliche Erkrankung bzw. Komplikation mit eingeschränkten Therapieoptionen selbst im intensivmedizinischen Setting CytoSorb stellt aufgrund seiner hervorragenden Myoglobin-Bindungseigenschaften eine geeignete und effektive Erweiterung der aktuellen Behandlungsmöglichkeiten bei Patienten mit Rhabdomyolyse dar In seiner Klinik wird eine routinemäßige Anwendung von CytoSorb bei Patienten mit Rhabdomyolyse praktiziert und wird so lang fortgesetzt, bis die Myoglobinwerte in einen niedrigen Bereich zurückgeführt werden können und die Diurese wieder einsetzt Es scheint, dass durch den Einsatz von CytoSorb ein Nierenversagen verhindert oder deutlich verkürzt werden kann, in dem die Niere offensichtlich entlastet wird und sich die Tubuluszellen früher regenerieren können 24

25 >> Entdecken Sie jetzt die CYTOSORB LITERATUR DATENBANK CytoSorbentsTM Ihre Informationsquelle rund um die CytoSorb-Therapie Case of the week - Einladung zur Publikation Haben Sie kürzlich einen Patienten mit CytoSorb behandelt? Sind Sie daran interessiert Ihre klinischen Erfahrungen mit einem großen Publikum zu teilen? CytoSorbents lädt Sie ein, Ihren Fallbericht online auf der CytoSorb Website als Case of the week zu publizieren. An dieser Stelle veröffentlichen wir seit Ende 2015 jede Woche einen neuen Fallbericht. Wir freuen uns auf Ihren Beitrag, Ihr CytoSorbents Team FALLBERICHTE Alle Fallberichte sind willkommen, zum Beispiel zu Themen wie: Sepsis Herzchirurgie Leberversagen Rhabdomyolyse besondere Behandlungserfolge EINREICHEN online oder kontaktieren Sie Ihren zuständigen Außendienstmitarbeiter die-therapie/ case-of-the-week-einreichen 25

26 HERZCHIRURGIE UND WEITERE INDIKATIONEN WEITERE INDIKATIONEN Dramen im Oberbauch CytoSorb bei Pankreatitis A Faltlhauser, Weiden Dr Falthauser beleuchtete das Krankheitsbild der akuten schweren Pankreatitis, berichtete über seine Erfahrungen mit Patienten die mit CytoSorb behandelt wurden und stellte die wichtigsten Fakten für die kommende PACIFIC- Studie vor, in der CytoSorb bei diesen Patienten in kontrollierter Weise untersucht werden soll. Pankreatitis Die Pankreatitis ist in der Frühphase (erste Stunden) nach dem Schmerzereignis durch eine starke aseptische generalisierte Inflammationsreaktion gekennzeichnet an der vor allem Zytokine wie IL-6 beteiligt sind Pankreatitis in der Frühphase ist kein spezifisches Problem der Bauchspeicheldrüse sondern ein Organproblem, d.h. Patienten sterben in der Akutphase nie an der Pankreatitis sondern immer an den Organkomplikationen Therapie - Was sagen die Leitlinien? Basismaßnahmen Diagnostik Interventionen (speziell bei biliärer Genese) Ernährung Therapie von Lokalkomplikationen Leitlinien machen jedoch keinerlei Aussage zur akuten Inflammationsreaktion Diese Effekte konnten bereits in den ersten 12 bis 18 Stunden der Behandlung beobachtet werden Erfahrungen am Klinikum Weiden Bislang Behandlung von 14 Patienten mit akuter schwerer Pankreatitis Früh <48h 9 Pt Spät >48h 5 Pt Apache II: 21 (+/-3,4) Apache II: 28 (+/-3,9) Genese Biliär 6/9 C2 4/5 Lipase 986 (+/-342) 1223 (+/-451) Ca+ion mmol/l 1,13 (+/-0,13) 1,03 (+/-0,15) Hct GOT 43% (+/-5,9) 159 (+/- 57) 46% (+/-4,3) 278 (+/-97) INR 0,9 (+/-0,23) 1,4 (+/-0,43) RIFLE I/F F/L Atmung Spontan (7) Spontan (3) FiO 2 CVVH CytoSorb 0,3 (+/-0,12) + + 0,5 (+/-0,21) + + Abb 1: Auswertung klinischer Daten von 14 Patienten mit akuter schwerer Pankreatitis getrennt nach frühem (< 48 Stunden, n=9) und spätem (>48 Stunden, n=5) Behandlungsbeginn Vorstellung von 2 Patienten die unterschiedlich spät nach Auftreten des Schmerzereignisses behandelt wurden Patient 1 (frühe Behandlung) Mann mit akuter schwerer Pankreatitis Stellte sich sehr früh im Krankenhaus vor 14 Stunden nach Beginn der typischen Schmerzen Beginn der CytoSorb-Therapie nach 4,5 Stunden (also 18,5 Stunden nach Beginn der Schmerzen) Patient 2 (späte Behandlung) Mann mit akuter schwerer Pankreatitis Stellte sich sehr spät im Krankenhaus vor 44 Stunden nach Beginn der typischen Schmerzen mit bereits fortgeschrittener Pathophysiologie Beginn der CytoSorb-Therapie nach 8 Stunden (also 62 Stunden nach Beginn der Schmerzen) Im Verlauf der Behandlung erholte sich Patient 1, was sich in einer Verbesserung der Hämodynamik, einem verringerten Bedarf an Katecholaminen und einem Abfall des IL-6-Spiegels zeigte, während sich Patient 2 bei allen drei Parametern verschlechterte und im Herz-Kreislaufschock verstarb IL-6 (pg/ml) Stunden Abb 2: Verlauf von IL-6 bei 14 Patienten mit akuter schwerer Pankreatitis getrennt nach Behandlungsbeginn >48 h (rote Graphen, n=5) und <48 h (blaue Graphen, n=9) In der Gruppe der sehr spät behandelten Patienten (in rot) zeigt sich bei den verstorbenen Patienten (n=3), dass es zu keiner Zeit wirklich möglich war die Zytokinspiegel zu kontrollieren 26

27 HERZCHIRURGIE UND WEITERE INDIKATIONEN Dies wird als eine zu späte Anwendung von CytoSorb gewertet, vor allem wenn man die anderen Patienten mit frühem Start betrachtet, bei denen es gelingt, die Zytokinspiegel zumindest unter Kontrolle zu bringen Zusammenhang von Blutfluss und Eliminationskinetik Patienten, bei denen das System mit einem Blutfluss von mehr als 140 ml/min gefahren wurde (in rot), zeigen eine schnellere und ausgeprägtere Eliminationskinetik für IL-6 Der Adsorber benötigt eine gewisse Zeit, bis er seine Wirkung entfaltet (3-6 Stunden), was durch eine Erhöhung des Blutflusses offensichtlich imitiert werden kann IL Stunden Abb 3: Verlauf von IL-6 bei 14 Patienten mit akuter schwerer Pankreatitis getrennt nach Blutfluss >140 ml/min (rote Graphen, n=6) und Blutfluss <140 ml/min (blaue Graphen, n=8) Was wir heute wissen Proof of Safety Zytokinadsorption kann sicher und zuverlässig durchgeführt werden Proof of Concept Nachweis der Wirksamkeit auf IL 6 in vielen klinischen Szenarien CytoSorb hilft Katecholamine zu reduzieren und die globale Hämodynamik zu verbessern PACIFIC Studie Kriterien Prospektive, multizentrische, unverblindete einarmige Behandlungsstudie n = 30 Primärer Endpunkt: Hämodynamik (Cardiac Power Index/Noradrenalin) Wesentliche sekundäre Endpunkte Intensiv-, 28 Tage- und Krankenhaus-Mortalität vs. gematchte Kontrollen ohne Zytokin-Elimination (EAGLE-Studie der DFG) Zytokin-Spiegel im Serum vor und nach jedem Behandlungszyklus SOFA-Score vor und nach jedem Behandlungszyklus Cardiac-Power-Index im Verlauf Weitere Endpunkte Beatmungs-freie Tage innerhalb von 28 Tagen Nierenversagen nach AKIN innerhalb von 28 Tagen Prä-definierte Subgruppenanalyse Patienten > 65 Jahre vs. < 65 Jahre Biliäre Pankreatitis vs. alkoholtoxische Pankreatitis SCHLUSSFOLGERUNGEN Bei Patienten mit akuter schwerer Pankreatitis muss eine frühzeitige Behandlung mit CytoSorb erfolgen, um einen Behandlungserfolg zu gewährleisten Der Blutfluss im Adsorber steht in direktem Zusammenhang mit der Eliminationskinetik Allerdings sind viele Fragen nach wie vor unbeantwortet o Bietet Zytokinadsorption eine Morbiditäts- und Mortalitätsreduktion? o Timing der Zytokinadsorption? o Dosis der Zytokinadsorption? o Medikamentendosierung? o Kosten-Nutzen Verhältnis? 27

28 HERZCHIRURGIE UND WEITERE INDIKATIONEN WEITERE INDIKATIONEN Erfahrungen bei Leberversagen F Schwameis, Baden In seinem Vortrag berichtete Dr. Schwameis über seine bisherige Expertise im Zusammenhang mit der CytoSorb- Technologie und präsentierte seine Beobachtungen bei Patienten mit hepatischem Fokus. Erfahrungen mit CytoSorb Anwendung von ca. 150 CytoSorb-Adsorbern in den vergangenen 15 Monaten an insgesamt 31 Patienten Verwendung im CVVHDF Modus mit Prismaflex CRRT Maschine Real Life klinische Beobachtungen Bilirubin Konzentrationsabhängiger Abfall bis auf 8-12 mg/dl mit regelhaftem Wiederanstieg nach Absetzen von CytoSorb Sollte das Problem damit nicht gelöst sein, hat man zumindest einen Zeitgewinn für kurative Maßnahmen erreicht Myoglobin Abfall mit regelhaftem Wiederanstieg nach Absetzen von CytoSorb Sollte das Problem damit nicht gelöst sein, hat man zumindest einen Zeitgewinn für kurative Maßnahmen erreicht Erreichen einer Adsorbersättigung nach ca Stunden (bei einem Blutfluss von 120 ml/min) Regelhafter Abfall der Thrombozyten Abfall des PCT, bei fehlendem Abfall spricht dies für eine neuerliche Infektion Hauptwirkung in der Sepsis Zytokinreduktion Katecholaminfreiheit nach circa 36 Stunden Behandlung Fallvorstellung Patient 65 Jahre, 180 cm, 135 kg Anamnese Diabetes mellitus II b, infizierte Gangrän rechter Fuß, renale Anämie, arterielle Hypertonie, pavk IV Akut auf chronische Niereninsuffizienz Zustand nach Arteria femoralis Stent rechts, Zustand nach Zehenamputation I-III links Ulcera an beiden Füßen (MRSA) Aufnahme in auswärtige Klinik Entwicklung Nierenversagen, Fieber, Dyspnoe, Sepsis, Dialyse 5 Tage darauf Oberschenkelamputation rechts bei diabetischem Fuß Weitere 4 Tage später Abszesseröffnung linke Schulter, Einlage von Septopalketten, rezidivierende GI-Blutungen, zu diesem Zeitpunkt wurden dem Patienten bereits 40 EK und Gerinnungsfaktoren transfundiert (innerhalb von 14 Tagen) Transfer in eigene Klinik Weiter rezidivierende Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt, zunehmende Leberfunktionsstörung, Ikterus Gastroskopie: zahlreiche Ulcera im Duodenum, endoskopisch keine Möglichkeit einer suffizienten Blutstillung, somit Indikation zur Embolisation der A. gastroduodenalis Postoperativ hämodynamisch stabil jedoch erneut transfusionsbedürftig, mit Notwendigkeit für weitere 30 EK und Gerinnungsfaktoren 3 Tage später distale Magenresektion mit Nachblutung, Relaparatomie, Lavage, Ligatur der A. gastroduodenalis und Gabe weiterer 20 EK und Gerinnungsfaktoren Einsatz eines Adsorbers 7 Tage nach der Laparotomie gefolgt von einem raschen Abfall der Bilirubinwerte und einem fulminanten Wiederanstieg von Bilirubin aber auch anderer Leberdysfunktionsmarker (GGT, AP, ALT, AST) nach Ausbau des Adsorbers 3 Wochen später neuerliche Nachblutung, alte Hämatomansammlung im Abdomen, Lavage, Drainage Erneut 3 konsekutive Behandlungen mit CytoSorb mit Abfall aller entscheidenden Leberparameter, u.a. einhergehend mit einem Anstieg der PDR- ICG und damit vermutlich einer Verbesserung der exkretorischen Funktion der Leber 2 Wochen später neuerlich Einsatz dann von weiteren 3 Adsorbern mit gleichem Resultat wie zuvor 28

29 HERZCHIRURGIE UND WEITERE INDIKATIONEN Abb 1: Verlauf wichtiger Parameter der Leberfunktion während intermittierendem Einsatz von CytoSorb SCHLUSSFOLGERUNGEN Der Einsatz von CytoSorb bei Patienten mit erhöhten Leberwerten resultiert in einer raschen und effizienten Elimination potentiell toxischer Spiegel dieser Substanzen Beobachtungen zeigen eine Adsorbersättigung nach ca Stunden, weshalb bei Patienten mit Hyperbilirubinamie oder Myoglobinämie ein früherer Adsorberwechsel empfohlen wird 29

30 Profitieren auch Sie vom neuen Werkzeug zur Optimierung der extrakorporalen Adsorption! ClinicalTrials.gov ID: NCT Werden auch Sie Teil des Internationalen CytoSorb-Registers! Registrieren Sie sich hier es dauert nur 30 Sekunden: DESHALB SOLLTEN SIE TEILNEHMEN! Sie haben Interesse an extrakorporalen Adsorptionsverfahren Sie wollen Ihre Therapie optimieren Sie wollen Ihre Erfahrungen weltweit austauschen Geringer Aufwand: keine Intervention, keine Randomisierung Einfache, schnelle & sichere Dateneingabe über OpenClinica Höchster Qualitätsstandard aufgrund unabhängiger wissenschaftlicher Betreuung Universitätsklinikum Jena Zentrum für Klinische Studien Jena Deutschland Tel:

31 CytoSorbentsTM >> Die Präsentationen des 4. CytoSorb Anwendertreffens 2017 finden Sie auch online. CytoSorbents Community Area Alle Präsentationen finden Sie in der CytoSorbents Community Area zum Download. Wie bekomme ich Zugang? Wenn Sie den CytoSorbents Newsletter bereits abonniert haben: Sie finden in Ihrem Posteingang im aktuellen Newsletter einen direkten Link zur CytoSorbents Community Area.... noch nicht abonniert haben: Investieren Sie 30 Sekunden um sich anzumelden. Sie erhalten umgehend eine mit einem direkten Link zur CytoSorbents Community Area. COMMUNITY AREA einfach scannen und registrieren cytosorb-community-area/ 31

32 CytoSorbentsTM CytoSorb Therapy REGAIN CONTROL CytoSorb und CytoSorbents sind Marken der CytoSorbents Corporation, USA. B1059R02DE2018 Copyright 2018, CytoSorbents Europe GmbH. Alle Rechte vorbehalten. CytoSorbents Europe GmbH Müggelseedamm Berlin Deutschland T F support@cytosorbents.com CytoSorbents Switzerland GmbH c/o MGM GmbH Wielandstrasse Reinach BL Schweiz T F support@cytosorbents.com