UPDATE MEDIKAMENTÖSE THERAPIE RHEUMATOLOGISCHER ERKRANKUNGEN. 08. November 2018 Lukas Wildi Chefarzt Rheumatologie

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1 UPDATE MEDIKAMENTÖSE THERAPIE RHEUMATOLOGISCHER ERKRANKUNGEN 08. November 2018 Lukas Wildi Chefarzt Rheumatologie

2 Inhalt Übersicht Therapieentscheid Neuigkeiten Risiken Unmet needs Seite 2

3 Degenerative Erkrankungen Entzündliche Erkrankungen Weichteilrheumatismus Knochenerkrankungen Algoneurodystrophie (Complex regional pain syndrome CRPS) Gelenke Wirbelsäule Vertebrales Syndrom Spondylogenes Syndrom Kompressionssyndrom Lokal Generalisiert Diffuse idiopathische skelettale Hyperostose (DISH) Gonarthrose Bandscheibenschäden Ligamentosen Fibromyalgie Osteomalazie Coxarthrose Facettengelenksarthrose Tendinosen Hyperlaxität Osteonekrosen Fingerarthrose Spinalkanalstenose Myosen Tendomyosen Osteoporose Statikstörungen Tendovaginopathien Paget s Disease Bursopathien Periarthropathien Tumore Pannikulosen Kompressionsneuropathien Rheumatoide Arthritis Kollagenosen Vaskulitiden Mikrobielle Erkrankungen Spondyloarthritiden Kristallarthropathien Sonderformen Adulte Form Juvenile Form Spondylitis ankylosans (M. Bechterew) Systemischer Lupus Erythematodes SLE Gicht CPPD-Arthropathie (Calcium Pyrophosphat Dihydrat) Sarkoidose Morbus Still Psoriasisarthritis Systemische Sklerose Hydroxyapatitkrankheit Reaktive Arthritis (nach urogenitalen oder enteralen Infekten) Bei Enteropathien - Colitis ulcerosa - M. Crohn SAPHO Syndrom (Synovitis, Akne, Pustulose, Hyperostose, Osteitis) Undifferenzierte Spondyloarthritis Poly-/Dermatomyositis Sjögren-Syndrom Mischkollagenose Undifferenzierte Kollagenose Systemische Vaskulitiden Behçet Syndrom Polymyalgia rheumatica Infektassoziiert Borrelienarthritis Rheumatisches Fieber Infektiös Gelenke Infektarthritis - bakteriell - viral - andere Wirbelsäule Spondylitis/ Spondylodiscitis Osteomyelitis Seite 3

5 Entzündungshemmende Medikamente Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARD) Glucocorticoide Konventionelle synthetische DMARDs Biologische DMARDs Gezielte synthetische DMARDs Peroral Azathioprin Anti-CD20 (B-Zell-Lyse) Januskinase-Inhibitoren Standard Ciclosporin Anti-BLyS PDE4-Hemmer Verzögerte Freisetzung Hydroxychloroquin IL 1-Hemmer Parenteral Leflunomid IL 6-Hemmer Löslich Methotrexat IL 12/23-Hemmer Kristallin Mycofenolat Mofetil IL 17-Hemmer Sulfasalazin IL 23-Hemmer TNF -Hemmer T-Zell-Kostimulationshemmer Seite 5

6 Rheumatoide Arthritis Therapiewahl? Seite 6

7 Keypoints Welches DMARD nehme ich? Wie baue ich aus? Reicht im Verlauf eine Monotherapie? WZW? Risiken? Seite 7

8 Grundprinzipien Treat to Target Remission Tight Control Step up Seite 8

9 Guidelines RA 1 Phase JA MTX möglich? NEIN MTX Glucocorticoide Leflunomid oder SSZ Verbesserung nach 3 Monaten? Remission nach 6 Monaten? Seite 9 Smolen et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2017

10 Verbesserung nach 3 Monaten? Remission nach 6 Monaten? 2 Phase NEIN JA Negative Prädiktoren? (Anti-CCP/RF hochtitrig, DAS hoch, frühe Erosionen, Versagen 2 csdmards) Ja NEIN Therapie fortsetzen, Bei Remission Dosisreduktion + bdmard Oder JAK-Inhibitor NEIN Wechsel csdmard Oder Zusätzliches csdmard Verbesserung nach 3 Monaten? Remission nach 6 Monaten? Seite 10 Smolen et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2017

11 Verbesserung nach 3 Monaten? Remission nach 6 Monaten? 3 Phase NEIN JA NEIN bdmard- Wechsel oder JAK-Inhibitor Therapie fortsetzen, Bei Remission Dosisreduktion Verbesserung nach 3 Monaten? Remission nach 6 Monaten? JA Seite 11 Smolen et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2017

12 Monotherapie mit bdmards/tsdmards bei RA Klasse Wirkstoff Mono zwingend mit MTX TNFa I Adalimumab + Certolizumab + Etanercept + IL 6-I Sarilumab + Golimumab (+, PsA) + Infliximab + (+PsA) Tocilizumab + JAK-I Baricitinib + (nachweislich MTX-Unverträglichkeit) Tofacitinib + T-Zell-Kostimulationshemmer Abatacept + Anti-CD20 Rituximab + (TNFa-I-IR) Seite 12

13 Monotherapie vs. Kombitherapie b/tsdmards sind effektiv als Monotherapie Kombinationstherapien zeigen in der Regel die besseren Outcomes Das Überleben von Monotherapien ist kürzer als das von Kombitherapien Es fehlen Langzeit Head-to-head Studien Seite 13 Emery et al. Adv Ther 2018

14 BEISPIEL THERAPIEAUSBAU SLE

15 Bsp. Systemischer Lupus Erythematodes W 20 J, ED im Alter von 13 J Klinik Chorea Arthritis Lymphknotenschwellungen axillar und pectoral rechts Schmetterlingsexanthem Labor positive Anti-Phospholipid-Antikörper stark positive ANA und anti-dsdna leichter Komplementverbrauch humorale Entzündungsaktivität mit CRP/BSR-Diskrepanz Seite 15

16 Bsp. Systemischer Lupus Erythematodes W 20 J, ED im Alter von 13 J Anti-dsDNA Belimumab (Benlysta ) Methotrexat Azathioprin 10/ Jahre 5 Jahre 6 Jahre 7 Jahre Seite 16

17 Belimumab (Benlysta ) s.c. Whs. Kassenzulässig 1. Quartal 2019 Seite 17

18 NEUE SUBSTANZEN/INDIKATIONEN

19 IL-6 Hemmer: Tocilizumab (Actemra ) Seite 19

20 IL-6 Hemmer: Sarilumab (Kevzara ) Indikation Rheumatoide Arthritis Limitatio Aktive Arthritis bei DMARD-Versagen Als Monotherapie bei MTX-Unverträglichkeit oder MTX-Kontraindikationen (z.b. Niereninsuffizienz) Dosierung 200 mg alle 2 Wochen s.c. Reduktion auf 150 mg alle 2 Wochen s.c. bei Zytopenien oder Hepatopathie Seite 20

21 IL-6 Hemmer: Sarilumab (Kevzara ) Effektivität: Scheint Adalimumab überlegen zu sein N=369 Seite 21 Burmester et al. Ann Rheum Dis 2017

22 JAK-Inhibitoren: Übergreifendes Profil Eigenschaften Unterschiedliche JAK-Präferenz Wirksamkeit Breit Kurze HWZ UAW Zytopenien, speziell Granulozytopenien Verminderte (Herpes)virenabwehr (HBV?) Bislang kein erhöhtes Neoplasierisiko bekannt Seite 22

23 JAK-Inhibitoren JAK 1/JAK 2 Baricitinib (Olumiant ): RA Ruxolitinib (Jakavi ): Primäre Myelofibrose, Polycythämia vera JAK 1/JAK 3 Tofacitinib (Xeljanz ): RA. Psoriasis in Erprobung JAK 1 Oclacitinib (Apoquel ): Noch keine Zulassung: Pruritus, atopische Dermatitis geplant Upadacitinib: Noch keine Zulassung, RA in Erprobung Filgotinib: Noch keine Zulassung, RA in Erprobung JAK2 Fedratinib: Noch keine Zulassung, Polycythämia vera, Essentielle Thrombocytopenie, Myelofibrose in Erprobung JAK 3 Peficitinib: Noch keine Zulassung, RA in Erprobung Seite 23

24 Lesinurad (Zurampic ) Schlüsselcharakteristika Uricosuricum (hemmt URAT1, das Harnsäure rückresorbiert) Nur zusammen mit Xanthinoxidaseinhibitor (XOI) In der CH nur Allopurinol Im Ausland auch zusammen mit Febuxostat Kontraindikation Tumorlysesyndrom CrCl <30 ml/min Dialyse Passagere Abnahme der Nierenfunktion möglich In seltenen Fällen persistierende Verschlechterung der Nierenfunktion Gleich teuer wie Febuxostat Seite 24

25 BEISPIEL THERAPIEAUSBAU GICHT

26 Gichtschub: EULAR 2016 Seite 26 Ann Rheum Dis 2017;76:29 42

27 Grundprinzipien der Harnsäuresenkung: EULAR 2016 Start Schon nach erster Episode einer Uratarthritis empfohlen Sicher indiziert bei 2 Attacken/Jahr Tophi Uratarthropathie Uratnierensteinen Anfallsprophylaxe über 6 Monate empfohlen, 3 Möglichkeiten: Colchicin mg/d NSAR 5 mg Prednison/d Harnsäurezielspiegel <360 µmol/l (6 mg/dl) bei Arthritis allein <300 µmol/l (5 mg/dl) bei Tophi Seite 27 Ann Rheum Dis 2017;76:29 42

28 Harnsäuresenkende Therapie 1. Wahl Allopurinol (XOI) bis 900 mg/d Einschleichen in 14d-Schritten! (Schübe, Risiko für Hautreaktion ) Beginn idealerweise nach dem Schub, aber besser während dem Schub als nie 2. Wahl Febuxostat (XOI, hepatisch verstoffwechselt) bis 120 mg/d (in der CH nur bis 80 mg/d zugelassen) ODER Probenecid CrCl > 50 ml/min (Uricosuricum) ODER Allopurinol/Febuxostat (XOI) und Uricosuricum Probenecid bis CrCl von 50 ml/min Lesinurad bis CrCl von 30 ml/min 1x/d (in CH nur mit Allopurinol) Seite 28 Ann Rheum Dis 2017;76:29 42

29 BIOSIMILARS

30 Biosimilars Selbe Struktur Selbe Funktion Kleine Differenzen Seite 30

31 Biosimilars Originator Biosimilar Infliximab Remicade Remisma Inflectra Rituximab MabThera Rixathon Etanercept Enbrel Erelzi Seite 31

32 Probleme beim Wechsel Verminderte Wirksamkeit Unverträglichkeit Noceboeffekt Seite 32

33 RISIKEN

34 Risiken csdmard vs. bdmard (vs N) Schwere Infektionen HR Tbc-Reaktivierung HR Herpes Zoster nicht erhöht Neoplasien Overall NS (NS) Melanom HR 1.5? Weisser Hautkrebs NS (1.7) Lymphom NS ( ) Hepatitis-Reaktivierung RTX, TNFa-I, GC hochdosiert Seite 34 Ramiro, Ann Rheum Dis. 2017

35 Risiken Schwere Infektionen: Divertikulitis perf. Cave Divertikulose: IL 6-Hemmung vs. TNFa-I Tocilizumab (Actemra ), Sarilumab (Kevzara ) HR 2.51 JAK-Inhibitoren HR 1.94 Vorteil gegenüber IL 6-Antikörper: kurze HWZ Seite 35 Xie et al. Arthritis Rheumatol. 2016

36 Risiken Herpes Zoster/Simplex csdmards und bdmards Nicht erhöht gegenüber Normalbevölkerung JAK-Inhibitors Deutlich erhöht gegenüber Normalbevölkerung (x2) Impfung mit Zostavax Cave: Lebendimpfstoff (4 Wochen vor Immunsuppression) Empfohlen durch BAG 2018 vor Immunsuppression bei jährigen (Normalbevölkerung 65-79J) Reduktion von H. Zoster und seinen Komplikationen um 2/3 1 Impfschutz über > 5 Jahre, Wirkverlust über die Zeit 2 Seite 36 1 Oxman, N. Engl. J. Med Morrison, Clin. Infect. Dis. 2015

37 UNMET NEED

39 Stoppen der Ankylosierung bei SpA? Seite 39 Molnar et al. Ann Rheum Dis 2018

40 Kristalline Glucocorticoide bei Nervenwurzelinfiltrationen lumbal? Kristallin Löslich p d1 34.1% 29.7% d % 27.2% d % 33.1% Kristallin Löslich p d % 14.9% d7 12 % 19.1% d % 22.1% Kristallin Löslich p d (2.41) 1.93 (2.44) d (2.65) 1.61 (2.89) d (3.08) 1.59 (3.04) Seite 40 Bensler, Eur Radiol 2018

41 TAKE HOME MESSAGE

42 Take Home Message Vielzahl von Medikamenten und wachsend Nomenklatur der DMARDs csdmard (conventional synthetic) bdmard (biologic) tsdmard (targeted synthetic) Maxime: Treat to Target/Tight Control Step Up/Step down je nach Verlauf, Monotherapie vielfach erlaubt Biosimilars erobern den Markt und stehen vor allem für Neueinstellungen zur Verfügung JAK-Inhibitoren breit wirksam (RA, whs. PsA, CU, Crohn, Atopische Dermatitis, Alopezie, Vitiligo etc.) und schnell steuerbar Risiken der bdmard und tsdmard vertretbar (Infekte, Herpes) TNFa-I reduzieren radiografische Progession der SpA Kristalline Glucocorticoide erleben eine Rehabilitation Seite 42