Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim Harnblasenkarzinom

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1 Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim Harnblasenkarzinom Autoren dieser Fortbildung sind: Prof. Dr. med. Dirk Zaak Praxis für Urologie, Traunstein Klinik für Urologie, Kliniken Südostbayern AG, Klinikum Traunstein Prof. Dr. med. Carsten Ohlmann Malteser Krankenhaus Seliger Gerhard Bonn/Rhein-Sieg, Klinik für Urologie Prof. Dr. med. Arnulf Stenzl Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Urologie

2 Aktuelle und etablierte Diagnoseverfahren beim Harnblasenkarzinom Inhalt I. Epidemiologie des Harnblasenkarzinoms II. Endoskopische Diagnostik Standard WLC PDD NBI IMAGE S TM, CLE, OCT, Raman-Spektroskopie III. Urinbasierte Tumormarker Mikrohämaturie Urinzytologie IV. Bildgebung (Empfehlung der S3-LL) V. Molekulare Tumorcharakterisierung Molekulare Subtypen Molekulare Charakteristika metastasierter Tumoren VI. Zusammenfassung

3 I. Epidemiologie des Harnblasenkarzinoms

4 Epidemiologie des Harnblasenkarzinoms Altersstandardisierte Erkrankungs- und Sterberaten nach Geschlecht, ICD-10 C67, /2015 je (Europastandard) Aufgrund der Polychronotopizität und der meist hohen 10-Jahres-Überlebensrate bei den genetisch stabilen Tumoren liegt die Prävalenz der Erkrankung wesentlich höher als die Inzidenz. Vor diesem Hintergrund kommt einer effizienten Diagnostik auch eine erhebliche wirtschaftliche Bedeutung zu Erkrankungsrate: Sterberate: Männer Männer Frauen Frauen Die Inzidenz des Harnblasenkarzinoms ist in den letzten 10 Jahren leicht rückläufig. Jährlich werden in Deutschland ca Neudiagnosen mit einer malignen Transformation des Urothels der Harnblase registriert. Inzidenz und Prävalenz von Harnblasenkarzinomen in Deutschland (ICD-10 C67) inklusive In-situ-Tumoren und Neubildungen unsicheren oder unbekannten Verhaltens (D09.0, D41.1) 1 Männer Frauen Inzidenz (Prognose für 2018) Jahres-Prävalenz Absolute und relative* 30 (28 34) 28 (26 34) 10-Jahres-Überlebensrate 50 (47 56) 44 (37 53) , % * % (niedrigster und höchster Wert der einbezogenen Bundesländer); relative Sterblichkeit = Quotient aus Überleben der Krebspatienten und der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters und Geschlechts. 1. Gemeinsame Publikation des Zentrums für Krebsregisterdaten und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v. Krebs in Deutschland für 2013/ blob =publicationfile. Aufgerufen am

5 II. Endoskopische Diagnostik

6 Weißlicht-Zystoskopie (WLC): etablierter Goldstandard veränderter Stellenwert? Die Weißlicht-Zystoskopie (WLC) stellt unverändert den diagnostischen Goldstandard dar. Doch trotz kontinuierlich verbesserter hochauflösender Technik erweisen sich Detektionsraten und Resektionsqualität weiterhin als optimierbar. Insbesondere die folgenden Erkenntnisse: Bei ausschließlicher Weißlicht-Zystoskopie nicht detektierte Läsionen 4 NMIBC (Ta/T1) 14,0 % nicht detektiert sind ausschlaggebend dafür, dass additive Verfahren zur Kontrastverstärkung bzw. zur intraoperativen Gewebeobjektivierung im Fokus der zystoskopischen Entwicklung stehen: Eine komplette TURB ist entscheidend für eine gute Prognose. 1 In der WL-TURB werden flache Läsionen oder kleine papilläre Tumoren leicht übersehen, was eine frühe Rezidivbildung nach sich ziehen kann. 1, 2 Übersehene Läsionen bei der initialen TURB können zu einem Tumor-Understaging führen. 3 Sensitivität und Spezifität der WLC sind stark untersucherabhängig. 5 CIS Adaptiert nach Burger M et al ,8 % nicht detektiert Nachfolgend werden die additiven Verfahren PDD, NBI, IMAGE S TM, OCT, CLE und Raman-Spektroskopie näher beschrieben. Auf die PDD und ihre klinische Auswirkung wird dabei detaillierter eingegangen, da sie derzeit das bei Harnblasenkarzinom am häufigsten eingesetzte und klinisch am besten untersuchte Verfahren neben der WLC ist. 1. Babjuk M, et al. Eur Urol. 2017;71(3): Mariappan P, et al. Urology. 2015;86(2): Herr HW, Donat SM. BJU Int. 2008;102(9 Pt B): Burger M. et al. EurUrol. 2013;64: Zaak D et al. Urologe.2018;57:

7 Photodynamische Diagnostik (PDD, Fluoreszenz-Zystoskopie) HAL Glycin 5-ALA 5-ALA Succinyl CoA Rückkopplung Mitochondrium 5-ALA Porphobilinogen Modifiziert nach Zaak D et al Häm Zelle Ferrochelatase + Fe ++ Protoporphyrin IX Protoporphyrinogen IX PP IX Coproporphyrinogen III Uroporphyrinogen III Im Tumor 5-Aminolevulinat (5-ALA) ist die erste endogene Vorstufe im Häm-Biosyntheseweg. Aus ihr entsteht eine weitere Vorstufe des Häms, das fluoreszierende Protoporphyrin IX. 1 Bei überschüssiger 5-ALA-Zufuhr reichert sich Protoporphyrin IX in Tumorzellen epithelialen Ursprungs in bis zu 20-fach höherer Konzentration als in benignen Zellen an. Gründe hierfür sollen die in Tumorzellen geringere Ferrochelatase-Aktivität, eine geringere Verfügbarkeit von Eisen und eine erhöhte Aktivität von Enzymen, die zur Bildung von Protoporphyrin IX beitragen, sein. 1 In blauem Licht der Wellenlänge nm heben sich die rot fluoreszierenden Tumoren deutlich von der blauen Umgebung ab. 1 5-ALA ist bei physiologischem ph hydrophil. Geringe Lipidlöslichkeit und Bioverfügbarkeit bedingen eine heterogene Verteilung im Gewebe und erfordern hohe Dosen und lange Instillationszeiten. Diese Schwachpunkte wurden durch die Entwicklung von Hexaminolevulinat (HAL) behoben, einer Vorstufe von 5-ALA, die durch eine Esterase in 5-ALA umgewandelt wird. 1 Die erforderliche Instillationsdauer in der Blase wird mit einer Stunde angegeben Yang L. Mol Diagn Ther. 2014;18(1): doi: /s x. 2. HEXVIX Fachinformation, Stand Juli Zaak D, Baumgartner R, Stepp H. Maligne Harnblasenerkrankungen. In: Hofstetter AG (Hrsg.). Lasergestützte Operationsverfahren in der Urologie. Thieme Verlag Stuttgart, New York. S , 2003.

8 Photodynamische Diagnostik Detektionsraten Durch PDD verbesserte Detektion von Läsionen in einer Metaanalyse mit über 1800 Patienten 1 Ta: 80,4 % 5,2 % 14,7 % Für PDD wurde gegenüber der konventionellen WLC eine zusätzliche Detektionsrate von ca. 25 % (p < 0,001) für sowohl papilläre als auch flache Läsionen nachgewiesen. 1 Von 41 Patienten mit CIS hatten 19 (46 %) mindestens 1 CIS-Läsion, die nur durch die PDD entdeckt wurde; bei 13 dieser Patienten (32 %) wurde durch WLC kein CIS entdeckt (p < 0,0001). 2 T1: 84,1 % 5,1 % 10,8 % CIS: 54,1 % 5,1 % 40,8 % Detektion zusätzlicher Tumoren nur mit WL Detektion zusätzlicher Tumoren nur mit HAL Tumordetektion mit WL und HAL Blaulicht-Zystoskopie vs. Weißlicht-Zystoskopie Professor Dirk Zaak, Traunstein Flexible PDD ist technisch möglich, die hier noch unzureichende Datenlage erlaubt allerdings derzeit keine Empfehlung für den Einsatz im ambulanten Praxissetting Burger M et al. Eur Urol. 2013;64(5): Stenzl A et al. J Urol.2010;184: Karl A et al. J Clin Trials.2014;4(5):1 4.

9 3-Jahres-Überleben Rezidivrate Photodynamische Diagnostik: Rezidive, Progression und Überleben Vergleich des rezidivfreien Überlebens während des 9- monatigen Follow-ups in einer prospektiven, randomisierten Studie nach Fluoreszenz- bzw. Weißlicht-gestützter Zystoskopie (HAL, n = 271, bzw. WL, n = 280) % 75 % 50 % 25 % 0 % 47 % HAL p = 0, % WL Durch Fluoreszenz-gestützte Resektion konnte die Rezidivrate gegenüber der konventionellen WLC- Resektion signifikant gesenkt werden. 1 (Dieser Effekt hatte auch noch mehrere Jahre nach der Erstresektion Bestand.) 2 Im High-risk-Bereich konnte ein Einfluss auf Progression oder Überlebensrate bislang nicht zweifelsfrei belegt werden. In einer Metaanalyse wurde gezeigt, dass die Progression nach HAL-gestützter TURB signifikant niedriger war als nach Weißlicht-TURB (mediane OR: 1,64; 1,10 2,45 für HAL vs. WL; p = 0,01). 3 Eine retrospektive Studie an 224 Patienten ergab erstmals Hinweise darauf, dass HAL-gestützte TURB ein unabhängiger Prädiktor für das Überleben bei nachfolgender radikaler Zystektomie ist. 4 Retrospektive Analyse des Überlebens bei radikaler Zystektomie nach Fluoreszenz- bzw. Weißlicht-gestützter TURB (HAL, n = 66, bzw. WL, n = 135) % 75 % 50 % 25 % 0 % p = 0,002 p = 0,023 p = 0,037 77,8 % 52,4 % Rezidivfreies Überleben 83,9 % 59,7 % Krebsspezifisches Überleben HAL WL 74,0 % 56,5 % Gesamtüberleben 1. Stenzl A et al. J Urol.2010;184(5): Grossmann H et al. J Urol. 2012;188: Gakis G, Fahmy O. Bladder Cancer. 2016;2: Gakis G et al. World J Urol.2015;33(10):

10 Empfehlungen der S3-Leitlinie zum Einsatz von PDD 1 Die aktuelle S3-Leitlinie bestätigt die bessere Detektion von Harnblasentumoren durch den additiven Einsatz der Fluoreszenz-Zystoskopie. Sie empfiehlt den additiven Einsatz im Rahmen der transurethralen Resektion (TUR) bei Vorliegen von multifokalen Tumoren, High-grade-Tumoren in der Vorgeschichte und dem Verdacht auf das Vorliegen eines Carcinoma in situ (CIS): Einfluss der fluoreszenzassistierten Diagnostik und des narrow-band imaging bei der transurethralen Resektion des Blasentumors 1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: fileadmin/user_upload/downloads/leitlinien/blasenkarzinom/ll_harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am

11 Empfehlungen der S3-Leitlinie zum Einsatz von PDD 1 (Forts.) 1. S3 Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: fileadmin/user_upload/downloads/leitlinien/blasenkarzinom/ll_harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am:

12 Empfehlungen der S3-Leitlinie zum Einsatz von PDD 1 (Forts.) 1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: fileadmin/user_upload/downloads/leitlinien/blasenkarzinom/ll_harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am

13 Narrow Band Imaging (NBI) NBI wird neben der PDD mittlerweile ebenfalls klinisch eingesetzt. Das Verfahren nutzt additiv zur WLC durch Anregung des intravasal befindlichen Hämoglobins (415 und 540 nm) die gesteigerte Vaskularisation des Tumorgewebes zur Kontrastanhebung in der endoskopischen Diagnostik. Vorteil des Verfahrens ist, dass es ohne exogene Applikation einer photoaktiven Substanz auskommt und flexibel einsetzbar ist. In einer multizentrisch randomisierten Untersuchung an 1000 Patienten fand sich im Gesamtkollektiv kein (27,1 % vs. 25,4 %, p = 0,585), im Low-risk-Bereich jedoch ein signifikanter Unterschied (5,6 % vs. 27,3 %, p = 0,002) gegenüber der WLC hinsichtlich der Rezidivraten. 1 Das Verfahren scheint insbesondere im ambulanten Bereich als effizientes Adjuvans zur WLC durchaus vorstellbar. Insgesamt ist die Datenlage noch nicht nachhaltig genug, um eine Empfehlung in der S3-Leitlinie auszusprechen. Endoskop NBI-Filter Schleimhaut Submukosa Gefäß Gefäß Max. Absorption Reflexion NBI-Licht wird von den Kapillargefäßen auf der Schleimhautoberfläche (blau) und den Venen in der Submukosa (grün)absorbiert. Olympus Deutschland GmbH (BeschriNung für bessere Lesbarkeit geringfügig modifiziert) Weißlicht-Zystoskopie vs. NBI Olympus DeutschlandGmbH 1. Naito S et al. Eur Urol. 2016;70(3):

14 Systeme in klinischer Evaluation (1) (IMAGE S, CLE, OCT, Raman-Spektroskopie) IMAGE S Modulare Kameraplattform, die u. a. 3 verschiedene Visualisierungsoptionen enthält. Die 3 unterschiedlichen Systemmodifizierungen (SPECTRA A/B, CHROMA und CLARA) ermöglichen dem Untersucher, die Bildgebung der Tumorläsion u. a. durch Farbtonveränderungen und -verschiebungen zu adaptieren. Nach ersten Pilotuntersuchungen wird der klinische Einsatz derzeit multizentrisch evaluiert. Confocal Laser-Endomicroscopy (CLE) Die CLE generiert über ein Rastern des zu untersuchenden Areals mittels reflektierter Laserlichtstrahlen und dem Einsatz von Fluorescein ein den Hämatoxilin-Eosin-(HE-)Schnitten der Pathologie ähnliches Bild, das eine Beurteilung der Tumordifferenzierung ermöglicht. Die Praktikabilität des Verfahrens wird derzeit prospektiv u. a. auch im oberen Harntrakt evaluiert. 1 STANDARD SPECTRA A SPECTRAB Zystoskopie mit IMAGE S Professor Arnulf Stenzl,Tübingen 1. Liem EI et al. JMIRRes Protoc. 2018;7(2):e34.

15 Systeme in klinischer Evaluation (2) (IMAGE S, CLE, OCT, Raman-Spektroskopie) Optical Coherence Tomography (OCT) In der Ophthalmologie klinisch etabliert Die unterschiedliche Reflexion von inkorporiertem Laserlicht ermöglicht die Generierung einer optischen Biopsie des zu untersuchenden Gewebes und liefert real time u. a. eine Aussage über die Infiltrationstiefe der Tumorläsion. In einer ersten klinischen Pilotstudie konnte an 14 Urothelkarzinomen die Infiltrationstiefe zu 100 % mittels der OCT korrekt ermittelt werden. 1 MALIGNES GEWEBE Raman-Spektroskopie Weiteres faserbasiertes Verfahren zur Gewebedifferenzierung als Adjuvans zur Endoskopie in der klinisch-experimentellen Phase. Durch den Raman-Effekt können qualitative und quantitative Erkenntnisse über die Gewebedignität gewonnen werden. GESUNDES GEWEBE Urothel Lamina Propria Tumor dringt in die Lamina Propria ein Lamina Propria Muskelschicht OCT-Scans von malignem und gesundem Harnblasengewebe Prof. Alexander Karl, München 1. Karl A et al. Eur J Med Res. 2010;15(3):

16 III. Urinbasierte Tumormarker

17 Urinbasierte Tumormarker für die Detektion von Harnblasenkarzinomen Urinbasierte Marker sollten sich theoretisch gut für das Screening und die Früherkennung von Harnblasenkarzinomen eignen. Dennoch konnte sich bisher kein urinbasierter Marker für den klinischen Alltag etablieren, weshalb die Anwendung in der S3-Leitlinie nur in klinischen Studien empfohlen wird S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: fileadmin/user_upload/downloads/leitlinien/blasenkarzinom/ll_harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am

18 Urinbasierte Tumormarker: Mikrohämaturie und Urinzytologie Mikrohämaturie Studiendaten lassen eine Detektionsrate von 2,6 % erwarten. 1 Bisher existiert kein Nachweis, dass onkologische Endpunkte wie Überleben beeinflusst werden können. 1 Es wird jedoch davon ausgegangen, dass Tumoren in einem früheren Stadium entdeckt werden können. Bei hohem Harnblasenkarzinomrisiko kann Screening auf Mikrohämaturie zu einer früheren Diagnose als bei bereits symptomatischen Patienten führen. 2 Generelles Screening kann noch nicht empfohlen werden; Validierung in prospektiven Studien ist erforderlich. 2 Insgesamt wird empfohlen, dass bei wiederholt diagnostizierter Mikrohämaturie eine weitere urologische Abklärung erfolgen sollte: 2 Urinzytologie Spezifität: % Sensitivität vor allem bei schlecht differenzierten Tumoren sehr hoch: Negative Zytologie schließt das Vorliegen eines High-grade-Urothelkarzinoms/CIS mit hoher Sicherheit aus. Bei gut differenzierten Tumoren ist die Sensitivität der Zytologie jedoch unzureichend und liegt nach der größten publizierten Studie bei ca. 21 % (G2- Tumoren) bis 51 % (G3-Tumoren). 3 Dennoch eignet sich auch die Urinzytologie ebenfalls nicht für ein Screening der Gesamtbevölkerung oder Risikopopulationen, sondern sollte nur bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines Harnblasenkarzinoms eingesetzt werden. 1. Davis E et al. J Urol. 2012;188(6Suppl): S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: fileadmin/user_upload/downloads/leitlinien/blasenkarzinom/ll_harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am Turco P et al. Acta Cytol. 2011;55(2):

19 Urinbasierte Tumormarker: Mikrohämaturie 1 Biomarker Funktion/Nachweis Sensitivität Spezifität NMP22 Tumorassoziiertes nukleäres Matrixprotein % 60 90% BTA hcfhrp BTA-Stat-Test, 57 83%; BTA-TRAK-Test, 66 70% UBC-Test CK-8- und -18-Fragment 59% 86% ucyt+/immunocyt UroVysion Detektion von tumorassoziierten zellulären Antigenen Zugewinne der Chromosomen 3, 7und 17 sowie der Verlust des Tumorsuppressorgens p16 auf Chromosom 9 (9p21) % 69 79% 70 80% 80% Survivin Antiapoptotisches Protein 64 83% 88 93% BLCA-1 und BLCA-4 Nukleäre Matrixproteinfamilie BCLA-4, 84 96% BCLA-1, 80% CYFRA 21-1 CK-19-Fragment 85% 82% CellDetect Histochemische Färbung maligner Zellen 84% 84% BTA-Stat-Test, 60 92%; BTA-TRAK-Test, 65 75% BCLA-4<100% BCLA-1, 87% BLCA bladder cancer, CYFRA Zytokeratinfragment, NMP22 nuclear mitotic apparatus protein 22, BTA bladder tumor antigen, UBC urine bladder cancer, hcfhrp humanes Komplementfaktor-H-assoziiertes Protein, CK-19 Zytokeratin 19, BTA-TRAK-Test Polymedco, Cortlandt Manor, NY, BTA-Stat- Test Hitado, Möhnesee 1. Duquesne I et al. TranslAndrolUrol. 2017;6(6):

20 IV. Bildgebung (Empfehlung der S3-Leitlinie)

21 Bildgebung (1) (Empfehlung der S3-Leitlinie) 1 Bei NMIBC-Erstbefund Bei Erstbefund eines nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms muss nicht obligat der obere Harntrakt bildgebend untersucht werden. Eine Indikation für die Bildgebung des oberen Harntrakts besteht bei einer Tumorlokalisation im Bereich des Trigonums und/oder multiplen Tumoren bzw. bei High-grade-Tumoren. (Die Inzidenz simultaner Tumoren des oberen Harntrakts liegt zwischen 0,3 2,3 % und steigt nur bei Vorliegen der zuvor genannten Kriterien auf eine relevante Häufigkeit von 7 %.) 2 4 (CT-)Urographie ist konventioneller Ausscheidungsurographie und (MRT-)Urographie überlegen. Bei rezidivierendem NMIBC Im Falle eines Rezidivs von einem nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom sollte die Bildgebung den gleichen Prinzipien wie beim Erstbefund folgen. Bei MIBC Bei Vorliegen eines muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms soll eine CT des Abdomens (inklusive CT- Urographie) des Beckens und des Thorax mit Kontrastmittel durchgeführt werden. Alternativ zur Becken-CT kann eine MRT erfolgen. Knochenuntersuchungen Eine Schädel-CT oder eine Knochenszintigraphie soll nur bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Symptomatik bzw. auffälligen Befunden (z. B. Erhöhung der alkalischen Phosphatase) erfolgen. 1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am Gundetti MS et al. J Endourol. 24(8): Goessl C et al. J Urol. 1997;157(2): Palou J et al. J Urol. 2005;174(3): (discussion 861).

22 Bildgebung (2) (Auszüge aus der S3-Leitlinie) 1 Bei NMIBC-Erstbefund (1) 1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: fileadmin/user_upload/downloads/leitlinien/blasenkarzinom/ll_harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am

25 Bildgebung (5) (Auszüge aus der S3-Leitlinie) 1 Bei MIBC 1. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Einsehbar unter: fileadmin/user_upload/downloads/leitlinien/blasenkarzinom/ll_harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf. Aufgerufen am

26 V. Molekulare Tumorcharakterisierung

27 Molekulare Tumorcharakterisierung (1) Molekulare Subtypen Die molekularen Subtypen des Harnblasenkarzinoms wurden durch Clusterbildung von mrna-expressionsdaten identifiziert. 1 3 Die molekularen Subtypen weisen eine erstaunliche Überlappung mit den molekularen Subtypen von Brustkrebs auf. 1 3 Durch alle Klassifizierungen hindurch zeichnet sich eine Einteilung in luminale und basale Tumoren ab: 4 Luminal Eher papilläre Morphologie Überexpression von Genen wie FGFR3* Günstige Prognose Hohe Rate an FGFR-Mutationen oder Fusionen Basal Gehäuftes Vorkommen von hohen T-Stadien und positiven Lymphknoten Ungünstige Prognose Weiterer Subtyp 2 Erst kürzlich beschrieben Neuroendokrines mrna- Expressionsmuster *Fibroblast Growth Factor Receptor 3 1. Choi W et al. Rev Urol. 2014;11(7): Robertson AG et al. Cell. 2014;171(3): e25 3. Sjodahl G et al. Am J Pathol.2013;183(3) Seiler R et al. Eur Urol. 2017;72(4):544.

28 Molekulare Tumorcharakterisierung (2) Therapeutische Implikationen der molekularen Subtypen Der Subtyp scheint sowohl mit der Prognose als auch mit dem Erfolg einer neoadjuvanten Chemotherapie zu korrelieren (vor allem der basale Subtyp scheint von neoadjuvanter Therapie zu profitieren, wohingegen ein p53-like-subtyp mit einer Resistenz gegenüber einer neoadjuvanten Chemotherapie assoziiert ist). 1, 2 In einer prospektiven Studie ist zu klären, ob der Subtyp mit neuroendokrinen Charakteristika von einer Platin/Etoposid-Kombinationstherapie profitiert. Erste Studien deuten darauf hin, dass spezifische Subtypen mit hoher Mutationslast und signifikanter Infiltration von Immunzellen von Immuntherapie (z. B. Checkpoint-Inhibitoren) profitieren. 3 Luminale Tumoren zeichnen sich durch eine hohe Rate an FGFR-Mutationen aus und könnten von einer Therapie mit einem FGFR-Inhibitor profitieren Choi W et al. Cancer Cell. 2014;25(2): Seiler R et al. Eur Urol. 2017;72(4): Zhu J et al. J Immunother Cancer.2018;25(2) Nishina T et al. Invest New Drugs.2017;36(3):

29 Molekulare Charakteristika metastasierter Tumoren Therapierelevante Erkenntnisse über molekulare Charakteristika metastasierter Tumoren Primärtumor und Metastase können sich stark voneinander unterscheiden. 1 Genomische Eigenschaften können sich unter einer Chemotherapie stark verändern. 1 Molekulare Charakterisierung von Gewebe macht nur Sinn, wenn zwischen Operation und metastasierter Erkrankung nicht zu viel Zeit liegt. Es muss bedacht werden, dass sich bei einem Patienten verschiedene Läsionen/Metastasen stark unterscheiden können. 2 Eine Möglichkeit, unter Vermeidung invasiver Biopsien Veränderungen von mehreren Metastasen/Läsionen gleichzeitig zu detektieren, ist die Analyse zirkulierender Tumor-DNA(ctDNA). 2, 3 In verschiedenen Studien konnte belegt werden, dass sich Veränderungen im Plasma einige Zeit vor einem sichtbaren Krankheitsrezidiv erkennen lassen. 4 6 Therapeutische Implikationen der molekularen Charakteristika von Metastasen Ein großer Teil der entdeckten Alterationen (z. B. PI3KC, ERBB2, FGFR) kann durch spezifische Medikamente angegangen werden. 2 Der nicht-invasive Charakter der Untersuchung ermöglicht serielle Analysen und damit Therapiemonitoring. 2 Evtl. lassen sich Rezidive erkennen, bevor sie sichtbar werden; 4 6 ob sich durch eine entsprechend frühzeitige systemische Therapie die Prognose verbessert, muss noch in prospektiven Studien untersucht werden. 1. Faltas BM et al. Nat Genet.2016;48(12): Todenhofer T et al. Bladder Cancer. 2018;4(1): Hegemann M et al. BJU Int.2016;118(6): Birkenkamp-Demtroder K et al. Eur Urol. 2018;73(4): Christensen E et al. Eur Urol. 2017;71(6) Birkenkamp-Demtroder K et al. Eur Urol. 2016;70(1):75 82.

30 Molekulare Subtypen des muskelinvasiven Blasenkarzinoms Immun- Histochemie Luminale Tumoren: KRT20+, GATA3+, FOXA1+ Basal-squamöse Tumoren: KRT5,614+, GATA3-, FOXA1- TCGA-Einteilung Luminal-papillär Luminal-infiltriert Luminal Basal/squamös Neuronal Charakteristika FGFR3-Mutation Fusion Amplifikation papilläre Histologie SHH+ CIS gering EMT-Marker (Twist1, ZEB1) mir-200 Familie mäßige CD274 (PD-L1)/CTLA-4- Expression Myofibroblastmarker Wildtyp p53 UPKs KRT20 SNX31 Frauen squamöse Differenzierung basale Keratinmarker hohe Expression CD274 (PD-L1), CTLA-4 Immunfiltrate SOX2 DLX6 MSI1 PLEKHG4B E2F3/SOX4- Amplifikation hohe Zyklusrate Therapieansätze Niedrig-Risiko- NAC FGFR3- Inhibitoren Anti-PD-L1 PD-CTLA-4 Cisplatin-based NAC zielgerichtete Therapie Anti-PD-L1 PD-CTLA-4 Cisplatin-based NAC Etoposid/ Cisplatin neoadjuvant Adaptiert nach Robertson AG et al TCGA the cancer genome atlas, SHH sonic hedge hog, NAC neoadjuvante Chemotherapie, EMT epithelial-mesenchymale Transition, FGFR3 fibroblast growth factor receptor 3, CIS Carcinoma in situ, CTLA cytotoxic t- lymphocyte-associated protein, PD programmed cell death. 1. Robertson AG et al. Cell. 2014;171(3): e25.

31 VI. Zusammenfassung

32 Zusammenfassung Therapeutische Relevanz molekularer Subtypen Analog der Therapie richtet sich auch die Diagnostik von Harnblasenkarzinomen zunehmend nach klinischen und molekularen Risikoprofilen aus. Der nicht-invasive Charakter der Untersuchung ermöglicht serielle Analysen und damit Therapiemonitoring. 2 Eine zeitgemäße Technologie mittels hochauflösender Kameras ist Grundvoraussetzung für eine effiziente Zystoskopie. Makroskopische Verfahren wie die PDD sind additiv mittlerweile fest etabliert, insbesondere in der Früherkennung von High-grade-Läsionen. Mikroskopische Diagnoseverfahren wie OCT, CLE oder Raman-Spektroskopie müssen in klinischen Studien zunächst noch ihren Stellenwert definieren. Urinbasierte Marker sollten aktuell, ebenso wie die Mikrohämaturiediagnostik, nicht für ein generelles Screening eingesetzt werden. Bei Patienten mit einem hohen Harnblasenkarzinomrisiko (Nikotin, Beruf) kann das Screening auf eine Mikrohämaturie zu einer früheren Diagnose führen. Die CT-Urographie ist anderen Verfahren vorzuziehen. Molekulares Substaging kann die bisherige histopathologische Einteilung weiter spezifizieren.