Jahrestagung der Gastrointestinale Tumoren Ralf Hofheinz

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1 Jahrestagung der Gastrointestinale Tumoren Ralf Hofheinz Interdisziplinäres Tumorzentrum Mannheim Universitätsmedizin Mannheim

2 Kolonkarzinom adjuvant ASCO 2017: 3 versus 6 Monate Gibt es neue Aspekte? Rektumkarzinom Chirurgische Aspekte & Staging (JCOG / PETACC6) Immer Radiatio (oder manchmal auch nur FOLFOX?) Antiangiogenese neoadjuvant? Adjuvante Therapie Metastasiertes kolorektales Karzinom Konversionstherapien Ist mehr immer auch mehr? Peritonealkarzinose: CRS + / - HIPEC? Second look-operation bei lokaler Hochrisikosituation?

3 IDEA: Studienschema Shi et al., ASCO 2017; LBA #1 028

4 IDEA: Primäre DFS Analyse Shi et al., ASCO 2017; LBA #1 028

5 IDEA: Vergleich nach Risikogruppen & Regime Shi et al., ASCO 2017; LBA #1 DFS Comparison by Risk Group and Regimen 028

6 Adjuvans mit XELOX & PPI? 028

7 Capecitabin und PPI nicht kombinieren! Sun et al., Clin Colorectal Cancer 2016;15: CRC adjuvant Recurrence-free survival 103

8 Kolonkarzinom adjuvant ASCO 2017: 3 versus 6 Monate Gibt es neue Aspekte? Rektumkarzinom Chirurgische Aspekte & Staging (JCOG / PETACC6) Immer Radiatio (oder manchmal auch nur FOLFOX?) Antiangiogenese neoadjuvant? Adjuvante Therapie Metastasiertes kolorektales Karzinom Konversionstherapien Ist mehr immer auch mehr? Peritonealkarzinose: CRS + / - HIPEC? Second look-operation bei lokaler Hochrisikosituation?

9 Resektion der lateralen Lymphknoten beim Rektumkarzinom zusätzlich zu einer TME (JCOG 0212)? Keine präoperative Radiatio oder Chemotherapie Non-inferiority Studie bzgl. relapse-free survival (oberes 95% CI der HR 1.34) Phase-III n = 701 Patienten in 6.5 Jahren (Follow-up 84 Monate)

10 Resektion der lateralen Lymphknoten Primärer Endpunkt

11 Resektion der lateralen Lymphknoten Local recurrence Absolute Rezidivraten 12.9% (TME) versus 7.7% (TME + LLND) Notabene: ca 60% der Patienten im Stadium I und II Unterschied bedingt durch laterale Rezidive im Becken (n = 24 versus n = 4)

12 Wie gut ist unser präoperatives Rektum-Ca Staging in Deutschland? Gleichzeitig Ergebnisse der PETACC6 Studie (XELOX versus Capecitabin perioperativ)

13 Studie (n = 304): CAO/ARO/AIO-12 MRT-definierte High-risk-Situation, d.h. Tiefsitzende T3, T3 5mm (falls >6 cm) & T4 R mfolfox6 3#, q15 RT 50.4 Gy + 5-FU/Oxaliplatin RT 50.4 Gy + 5-FU/Oxaliplatin mfolfox6 3#, q15 T M E T M E N = 305 / 304 rekrutiert

14 FOWARC Studie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom Design Wie gut ist die alleinige perioperative Chemotherapie beim Rektumkarzinom? Slide 4

15 FOWARC Studie Lokalrezidive Wie gut ist die alleinige perioperative Chemotherapie beim Rektumkarzinom? Local recurrence (LR)

16 FOWARC Studie Disease-free survival Wie gut ist die alleinige perioperative Chemotherapie beim Rektumkarzinom? Disease Free Survival

17 RIA Studie Antiangiogene Induktionstherapie? Primärer Endpunkt: pcr Raten Notabene: MRI Selektion mit zentraler Qualitätssicherung

18 RIA Studie Primärer Endpunkt und Chirurgische Aspekte

19 Studie (n = 209): CAO/ARO/AIO ABCSG MRT-definierte Low-risk-Situation, d.h. T3 <10mm (5 cm 16cm) & CRM negativ R mfolfox6 6#, q15 mfolfox6 (6#) + Aflibercept (5#), q15 T M E T M E N = 16 / 209 rekrutiert

20 ADORE Studie Design Adjuvante Chemotherapie beim Rektumkarzinom?

21 ADORE Studie Disease-free survival

22 ADORE Studie Welche Subgruppen profitieren am meisten?

23 Kolonkarzinom adjuvant ASCO 2017: 3 versus 6 Monate Gibt es neue Aspekte? Rektumkarzinom Chirurgische Aspekte & Staging (JCOG / PETACC6) Immer Radiatio (oder manchmal auch nur FOLFOX?) Antiangiogenese neoadjuvant? Adjuvante Therapie ist Standard (egal was die Leitlinie sagt) Metastasiertes kolorektales Karzinom Konversionstherapien Ist mehr immer auch mehr? Peritonealkarzinose: CRS + / - HIPEC? Second look-operation bei lokaler Hochrisikosituation?

24 METHEP-Studie Design Wie intensiv muss die Konversionstherapie für die Lebermetastasenresektion sein? Leberfiliae bei mcrc Kriterien Primarius reseziert oder resektabel Bis zu 3 Lungenfiliae (max. 2cm) Leberfiliae: Irresektabilität definiert als <30% Restlebergewebe oder bilateral und mehr als 5 Filiae R Chemotherapie Triplette + mab (nach RAS Status) Chemotherapie Doublette + mab Endpunkt: 20% Zunahme der R0/R1 Resektionen (50 70%; 80% Power, α = 5% n = 256 Patienten)

25 METHEP-Studie Gesamt-Überleben & PFS Wie intensiv muss die Konversionstherapie für die Lebermetastasenresektion sein? Primärer Endpunkt: 56 (Triplet) versus 48% (Doublet) R0 / R1 Resektionen (p = n.s.)

26 METHEP-Studie Exploratorische Analysen Resektionsrate Wie intensiv muss die Konversionstherapie für die Lebermetastasenresektion sein? 223

27 VOLFI: FOLFOXIRI +/- Panitumumab 1 st line CT Nicht resektable Filiae WT RAS** ECOG PS 0-1 (n=96) Randomisation: 6/2011-1/2017 R n=63 n=33 FOLFOXIRI (max. 12 Zyklen) FOLFOXIRI + Pani (max. 12 Zyklen) Primärer Endpunkt: Ansprechrate Experiment. Arm >75% vs. 60% n=62 Patienten in Arm A; α= 5%, Power 80%); VOLFI = 2 : 1 randomisierte 2-Kohorten Phase-II Studie (nie resektabel versus potentiell resektabel) 041

28 FOLFOXIRI +/- Panitumumab: Primärer Endpunkt Ansprechraten mfolfoxiri + panitumumab N = 63 FOLFOXIRI N = 33 % 95%-CI % 95%-CI Odds ratio p ( )

29 FOLFOXIRI +/- Panitumumab: Sekundärer Endpunkt Resektionsraten 041

30 UNICANCER Prodige 7 Design Genügt die Peritoenktomie oder braucht es die HIPEC? Keine extraperitonealen Metastasen, PCI < 25 (HIPEC: Oxaliplatin ip + 5-FU iv) 6 Monate perioperative Chemotherapie mandatory Makroskopisch komplette (R0/R1) oder R2 Resektion ( 1mm) Endpunkt: Overall survival (30 48 Monate; HR 0.625, 80%Power)

31 UNICANCER Prodige 7 Charakteristik der Peritonealkarzinose

32 UNICANCER Prodige 7 Primärer Endpunkt

33 UNICANCER Prodige 7 Primärer Endpunkt Forest plot

34 PROPHYLOCHIP Design Second-look Operation mit CRS / HIPEC bei lokaler Hochrisikosituation für Peritonealkarzinose (PC) beim Kolonkarzinom? Hochrisiko für PC Kriterien Lokale PC (reseziert) Overial-Filiae (reseziert) Tumorperforation 6 Monate Adjuvans beendet ohne klinischen Hinweis für ein Rezidiv im CT und Labor ( serosal markers ) R 3-mon. CT, Labor & klinische Kontrolle (w/w) 2 nd look + CRS/HIPEC falls PC gefolgt von w/w Endpunkt: 3-year DFS (48 60%; 80% Power, α = 5% n = 150 Patienten)

35 PROPHYLOCHIP Ergebnis 2 nd look OP & primärer Endpunkt N = 71 / 75 Patienten operiert N = 37 (52%) mit Peritonealkarzinose (medianer PCI 4 [0-26]) N = 34 (92%) wurde operiert ohne Mortalität & 41% Grad 3-4 Morbidität CRS + HIPEC (n=75) Surveillance (n=75) Peritoneales Rezidiv 25 (33%) 24(32%) 3-y DFS (95% CI) 44% (33 56) 51% (40 62) p= y Survival(95% CI) 79% (68 87) 80% (69 88) p=0.63 Notabene: n=16 wurden mit CRS/HIPEC behandelt

36 Ösophagogastrale Tumoren: Was gibt s Neues? Perioperativ: Rolle der Taxane Radiochemotherapie neoadjuvant Metastasierte Stadien Neue Substanzen? Immuntherapien anti-her2 - Konjugate

37 FLOT4: Overall Survival ECF/ECX FLOT mos 35 months 50 months [27-46] [38-na] HR 0.77 [ ] p=0.012 (log rank) OS rate* ECF/ECX FLOT 2y 59% 68% 3y 48% 57% 5y 36% 45% *projected OS rates Presented by: Salah-Eddin Al-Batran

38 RAMSES: Phase II/III Neoadjuvante Chemotherapie mit Ramucirumab FLOT OP FLOT n=454 Randomisation 1 : 1 n=454 FLOT Ramucirumab OP FLOT Ramucirumab (total 1y) Primärer Endpunkt Phase II (n=180): Pathologische Remission (pcr/sr) 30%40% PrimärerEndpunktPhase III (n=758): OS (30mos38.5mos), HR 0.78, power 80%, p<0.05 Studienleiter: Prof. Dr. S. E. Al-Batran, Frankfurt Arbeitsgruppe Ösophagus- / Magenkarzinom N=150 / 180 rekrutiert

39 PETRARCA: Phase II/III Neoadjuvante Chemotherapie mit Trastuzumab & Pertuzumab FLOT OP FLOT n=202 Randomisation 1 : 1 n=202 FLOT Trastuzumab OP FLOT Trastuzumab (total 1y) Pertuzumab Pertuzumab (total 1y) Primärer Endpunkt Phase II (n=80): Rate pathologisch kompletter Remission (pcr) Primärer Endpunkt Phase III (n=304): PFS, 22 mos30.6 mos; HR 0.72, power 80% Studienleiter: Prof. Dr. R. D. Hofheinz, Mannheim Arbeitsgruppe Ösophagus- / Magenkarzinom N=75 / 80 rekrutiert

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41 Perioperative Chemotherapie +/-Radiochemo RACE Studie N=153 2 x FLOT Radiochemotherapie (Oxaliplatin/5-FU) OP 4 x FLOT Operables AEG I-III ct3/4 Nx R Stratifizierung Siewert Typ I vs. II u III Institution N=153 4 x FLOT OP 4 x FLOT Primärer Endpunkt(n=340): years, 30%45%; HR 0.65, Power 80% Studienleiter: Prof. Dr. R. D. Hofheinz, Mannheim; Prof. Dr. Sylvie Lorenzen, München ARO

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43 S1 über 12 Monate = Adjuvans-Standard in Japan Fragestellung: Genügen 6 Monate? Primärer Endpunkt: Nicht-Unterlegenheit bzgl. RFS Annahmen RFS 8% in beiden Armen; Non-inferiority margin der HR 1.37

44 Sind 6 Monate S1 dem Standard nicht-unterlegen? Repase-free survival (1. Interimanalyse)

45 Abstract 4007: A randomized phase III study comparing S-1 plus docetaxel with S-1 alone as a postoperative adjuvant chemotherapy for curatively resected stage III gastric cancer <br /> (JACCRO GC-07 trial) Presented By Yasuhiro Kodera at 2018 ASCO Annual Meeting

46 Schema Presented By Yasuhiro Kodera at 2018 ASCO Annual Meeting

47 Slide 23 Presented By Yasuhiro Kodera at 2018 ASCO Annual Meeting

48 Ösophagogastrale Tumoren: Was gibt s Neues? Perioperativ: Rolle der Taxane Radiochemotherapie neoadjuvant Metastasierte Stadien Neue Substanzen? Immuntherapien anti-her2 - Konjugate

49 KEYNOTE-061 Study Design (NCT ) Presented By Kohei Shitara at 2018 ASCO Annual Meeting

50 Disposition of Study Treatment:<br />PD-L1 CPS 1 Population Presented By Kohei Shitara at 2018 ASCO Annual Meeting

51 Progression-Free Survival, CPS 1<br />(RECIST v1.1, BICR) Presented By Kohei Shitara at 2018 ASCO Annual Meeting

52 Overall Survival, CPS 1 Presented By Kohei Shitara at 2018 ASCO Annual Meeting

53 Overall Survival by PD-L1 CPS Presented By Kohei Shitara at 2018 ASCO Annual Meeting

54 OS, ORR, and DOR for MSI-H Tumorsa Presented By Kohei Shitara at 2018 ASCO Annual Meeting

55 EGA: anti-her2 Substanzen beyond Trastuzumab nachdem TDM1 und Pertuzumab in Phase-III Studien gescheitert sind?

56 EGA: anti-her2 Substanzen beyond Trastuzumab nachdem TDM1 und Pertuzumab in Phase-III Studien gescheitert sind?

57 EGA: anti-her2 Substanzen beyond Trastuzumab nachdem TDM1 und Pertuzumab in Phase-III Studien gescheitert sind?

58 HPB Tumoren: Was gibt s Neues? HCC Checkpointinhibitoren Ramucirumab bei AFP über 400? Pankreas Therapiesteuerung mit FOLFOXIRI 1st line? FOLFOXIRI adjuvant?

59 Therapie des HCC Therapiealgorithmen Neue Substanzen: Immuntherapie Cabozantinib Lenvatinib Ramucirumab

60 Keynote 224 Studie Update Pembrolizumab nach Sorafenib (n = 104) beim HCC Best Percentage Changes from Baseline in Target Lesions Zhu et al., Abstract 4020, ASCO 2018

61 Keynote 224 Studie Update Pembrolizumab nach Sorafenib (n = 104) beim HCC Progression-free Survival Overall Survival Zhu et al., Abstract 4020, ASCO 2018

62 Neue Kombinationen Checkpointinhibitor und TKI A Phase 1b Trial of Lenvatinib (LEN) Plus Pembrolizumab (PEM) in Patients (pts) With Unresectable Hepatocellular Carcinoma (uhcc) Ikeda et al. Poster #4076 presented at ASCO 2018

63 REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib Presented By Andrew Zhu at 2018 ASCO Annual Meeting

64 Study Design Presented By Andrew Zhu at 2018 ASCO Annual Meeting

65 Slide 7 Presented By Andrew Zhu at 2018 ASCO Annual Meeting

66 Adverse Events of Special Interest Presented By Andrew Zhu at 2018 ASCO Annual Meeting

67 Therapie des Pankreaskarzinoms Therapiealgorithmen metastasierte / inoperable Situation Fragen: Sequenz? Neue Substanzen

68 FOLFIRINOX until progression, FOLFIRINOX with maintenance treatment, or sequential treatment with gemcitabine and FOLFIRI.3 for first-line treatment of metastatic pancreatic cancer: A randomized phase II trial (PRODIGE 35-PANOPTIMOX) Presented By Laetitia Dahan at 2018 ASCO Annual Meeting

69 Design of PRODIGE 35 PANOPTIMOX study Presented By Laetitia Dahan at 2018 ASCO Annual Meeting

70 PRIMARY ENDPOINT (mitt): <br />6 months Progression Free Survival rate Presented By Laetitia Dahan at 2018 ASCO Annual Meeting

71 Therapie des Pankreaskarzinoms Therapiealgorithmen kurative Stadien Fragen: Neoadjuvante RChT Neoadjuvante Chemo Optimierte Adjuvans FOLFOXIRI Gem / NabPacli

72 PRODIGE 24/CCTG PA.6, an Unicancer GI trial: a multicenter international randomized phase III trial of adjuvant mfolfirinox versus gemcitabine (gem) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinomas. Presented By Thierry Conroy at 2018 ASCO Annual Meeting

73 Slide 3 Presented By Thierry Conroy at 2018 ASCO Annual Meeting

74 Endpoints Presented By Thierry Conroy at 2018 ASCO Annual Meeting

75 Statistical considerations Presented By Thierry Conroy at 2018 ASCO Annual Meeting

76 Slide 13 Presented By Thierry Conroy at 2018 ASCO Annual Meeting

77 Safety: main nonhematologic AEs Presented By Thierry Conroy at 2018 ASCO Annual Meeting

78 Disease-Free Survival Presented By Thierry Conroy at 2018 ASCO Annual Meeting

79 Slide 21 Presented By Thierry Conroy at 2018 ASCO Annual Meeting

80 Danke!