Magenkarzinom Perioperative Therapie Palliative Therapie

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1 Magenkarzinom Perioperative Therapie Palliative Therapie Markus Möhler Johannes Gutenberg Universität, Mainz

2 T2+ N+ ~ 30% 5 Jahres-Überleben Gute Diagnostik entscheidend! Gastroskopie mit Färbetechniken CT Abdomen und Thorax Endosonographie (EUS) Minilaparoskopie

3 Barrett Ösophagus Färbungen +/- Zoom

4 Endosonographie verbessert Staging Hochgradige Neoplasie Frühkarzinome Mukosa-Resektion? Ell, Gastroenterology 2000 EUS + Feinnadelpunktion verbessert die LK- Diagnostik 93% vs 70% (p=0.02) Vazquez-Sequeiros, GI Endosc 2001

5 Multimodale Therapie weltweit unterschiedlich adjuvante Radiochemotherapie adjuvante Chemotherapie neoadjuvante / perioperative Chemotherapie

6 R0-reseziertes Magenkarzinom Stadium IB-IV (M 0 ) Amerika : Adjuvante Radiochemotherapie MacDonald, NEJM 2001 R A N D O M Beobachtung FA/5-FU FA/5-FU FA/5-FU Radiatio 45 Gy FA/5-FU x2 Resektionsausmass: nur D2 10%

7 Asien : S-1 Tegafur (FT), + Modulatoren Gimeracil (CDHP) und Oteracil-Kalium (Oxo) Sakuramoto, New Engl J Med Nov 1;357: 1810 FT F-β-Ala Cytochrom P-450 Neurotoxizität Kardiotoxizität Leber (DPD) CDHP 5-FU Tumor FUMP GI-Trakt (OPRT) Oxo TS-FdUMP F-RNA GI-Toxizität: Mukositis, Diarrhoe, Übelkeit Antitumorwirksamkeit Katabolismus Anabolismus

8 Asien : Adjuvant S-1 versus OP Survival Stadien of S-1 II/III monotherapy mit D2 versus Resektion surgery alone for stage II/III gastric cancer Sakuramoto, New Engl J Med Nov 1;357: 1810 after curative D2 gastrectomy 100 Overall survival (%) 50 3-year OS S % Surgery alone 70.1% HR = 0.68 [ ] p = (stratified log-rank test)

9 Europa : Perioperativ oder neoadjuvant auch mit oralem 5-FU (Capecitabin)? ein neuer Standard 3 Studien 2 Phase III mit Chemo (MAGIC und FFCD) 1 Phase III mit Radiochemo (Stahl et al.)

10 MAGIC-Studie Überleben Cunningham et al., NEJM 2006

11 Französische Phase III FFCD Ergebnisse 2-3 x FUP OP 2x FUP vs. OP allein S CSC N=111 N=113 Periop. Mortalität 5 % 5 % p R0 73% 84% 0.04 N0 16% 28% J DFS* 25% 40% J DFS* 17% 34% < 0.01 Ychou et al., (*oral presentation) ASCO 2006 und 2007

12 Präoperative CTX versus RCTX AEG-Adenokarzinome Phase III (POET) M. Stahl et al. ASCO Patienten randomisiert 90 von 120 Pt. auswertbar CTX (%) CTRX (%) komplette Resektion histologisch komplette Remission 2.5% 17 % p=0.06

13 Präoperative CTX versus RCTX AEG-Adenokarzinome Phase III M. Stahl et al. ASCO 2007

14 Perioperative Therapie Was ist für Europa gesichert? Präoperative plus postoperative Chemotherapie Neue Therapieempfehlung in Europa (Evidenz Ib) Ggfs. kombiniert mit Radiatio Adjuvante Chemotherapie Einfluss auf Überleben (N+) Postoperative Chemoradiotherapie Therapieoption bei inadäquater Chirurgie (Evidenz Ib)

15 Adjuvant Oxaliplatin and Capecitabin basierte Radiochemotherapie Hofheinz et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys x XELOX - 45 Gy mit Capecitabin 825 mg/m2 (Tag 1-33) Oxaliplatin 40 mg/m2 (Tag 1, 8, 15, 22) - 2 x XELOX 32 Patienten: sicher und tolerabel

16 Perioperative Therapie AIO / CAO-V / Phase II Studie startet! ECX 3x OP ECX 3x ECX 3x + Panitumumab OP ECX 3x + Panitumumab Panitumumab: voll humaner EGFR Antikörper, Vectibix (Amgen)

17 Palliative Therapie ECF PLF Docetaxel (DCF) Irinotecan Oxaliplatin Capecitabin P oder C steht für Cisplatin + Biologicals?

18 Deutsches PLF publiziert M. Lutz, H. Wilke, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2580ff Medianes Überleben 7.1, 8.9 und 9.7 Monate 1 Jahresüberleben 24.3%, 30.3% und 45.3% pro Arm

19 Docetaxel-Cisplatin (DC) vs Cisplatin/FS/5-FU (PLF) palliative Ersttherapie für Magenca. AIO/OSHO Phase III DC: 75 mg/m² / C 75 mg/m²; alle 3 Wochen versus PLF DC PLF ORR (PR+CR) 29.5% 29,3% TTP Monate OS Monate Grad 3/4 Toxizitäten Neutropenie 41.1% 12.2% GI Toxizität 19.6% 28.5% K. Ridwelski, J. Fahlke, E. Kettner, ASCO 2008, C.p4512

20 Docetaxel / Cisplatin / 5FU GASTRO-TAX-1 Lorenzen, Ann Oncol 2007

21 Orale Fluoropyrimidine Substitution für 5-FU Capecitabin N Engl J Med Jan 3;358(1):36-46 S-1 Lancet Oncology 2008 Mar;9(3): UFT (mit oral Folinsäure) Annals Oncology 2008 Jun;19(6):

22 Cunningham, NEJM 2008 REAL-2 Studie: ECF vs EOX Arm OS (m) 1 year survival (95% CI) p HR (95% CI) ECF EOF ECX EOX ( ) 40.4 ( ) 40.8 ( ) 46.8 ( ) Überleben

23 S-1 vs S-1/Cisplatin (SP) vs 5-FU/Cisplatin (FP) beim metastasierten Magenkarzinom (China, ASCO 2008)

24 Capecitabin vs. 5-FU RR PFS ÜL Tox. XP Roche + + kein ECX/EOX REAL kein Oxaliplatin vs. Cisplatin FLO Frankfurt + + (+) EOX REAL (+) Al-Batran, J Clin Oncol Mar 20; 26:

25 Zweittherapie: Irinotecan/FA/5-FU versus PLF Dank, Ann Oncol Jun 16. Für Cisplatin Dauer des Ansprechens 1.45 ( ) n = 96 Progressionsfreie Zeit TTP 1.23 ( ) n = 333 Zeit zu Therapieversagen TTF 1.43 ( ) n = 333 Gesamüberleben 1.08 ( ) n = 333 Für Irinotecan 4.0 vs. 3.4 Monate Log-Rank/Wilcoxon* Test p p = p = p = 0.018* p = HR with 95% CI

26 Zweittherapie: Irinotecan/FA/5-FU versus PLF Dank, Ann Oncol Jun 16. Für Cisplatin Dauer des Ansprechens 1.45 ( ) n = 96 Progressionsfreie Zeit TTP 1.23 ( ) n = 333 Zeit zu Therapieversagen TTF 1.43 ( ) n = 333 Gesamüberleben 1.08 ( ) n = 333 Für Irinotecan 4.0 vs. 3.4 Monate Log-Rank/Wilcoxon* Test p p = p = p = 0.018* p = Irinotecan/5-FU/FA insgesamt gutes Toxizitätsprofil HR with 95% CI

27 Expressionsmuster Magenkarzinome Indikation für Biologicals! Drescher, Moehler, World J Gastroenterol 2007

28 Studien mit EGFR-Antikörpern 1rst line mgc/ GEJ n RR ECX + Matuzumab % (400 mg) 43 % (800 mg) 1200 mg ongoing Rao et al., ASCO 05 FOLFIRI + Cetuximab % TTP: 8 Mo Pinto et al., Ann Oncol, 2007 FUFOX + Cetuximab 46 65,2 % TTP 7,6 Mo OS 9,5 Mo Lordick et al., ASCO 2007 FOLFIRI % PFS 11 Mo Moehler et al., Cetuximab 100 % DC OS 15 Mo ASCO GI 2008 Cisplatin/Doc + Cetuximab 44 41,1 % 82,2 % DC TTP not reached Survival premat. Pinto et al., ASCO GI 2008

29 XP +/- Cetuximab EXPAND Studie Multinationale Phase-III PFS 5,6 auf 7,6 Monate R A N D O M XP (Wdh. Tag 22) Cisplatin 80 mg/m² (3h-Infusion) Capecitabin 1000 mg/m² (Tage 1-14) XP C (Wdh. Tag 22) Cisplatin 80 mg/m² (3h-Infusion) Capecitabin 1000 mg/m² (Tage 1-14) Cetuximab 400 / 250 mg/m² Größte deutsche Magenstudie!!

30 Magenkarzinome Laufende Studien 2008 neoadjuvant Phase II GC-DOR Möhler Phase II FLOT65+ Al-Batran first-line Phase III Expand Lordick Phase II FLOT65+ Al-Batran Phase II CapDoc Phase II CisDocCet Phase II DocXelox Thuss Fahlke Arnold / Schmoll second-line Phase II Sunitinib Möhler

31 Perioperative und palliative Therapien Magenkarzinom vielfältiger mit neuen Substanzen einfacher mit oralen 5-FU-Präparaten besser verträglich mit oralen Antiemetika besseres Überleben durch multimodale und sequentielle Therapien