Arbeitstreffen der Sektion Ösophagus-/Magenkarzinom Frankfurt,

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1 Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.v. Arbeitsgruppe Gastrointestinale Tumoren Sektionen: Ösophagus-/Magenkarzinom Pankreaskarzinom Hepatobiliäre Tumoren Neuroendokrine Tumoren/Karzinoide Kolon-/ Rektum-/Dünndarmkarzinom Kontaktadresse: Prof. Dr. Hansjochen Wilke Kliniken Essen-Mitte Huyssens-Stift Abt. Onkologie Henricistrasse Essen Essen, Arbeitstreffen der Sektion Ösophagus-/Magenkarzinom Frankfurt, Tagungsprotokoll Das Treffen fand von 14:00 bis 17:45 in den Tagungsräumen des Intercity-Treff Frankfurt (Hauptbahnhof) statt. Teilnehmer waren 26 Mitglieder der Sektion aus 23 Kliniken. Dr. Stahl begrüßt die Anwesenden. Fahrtkosten sollen mit dem ausliegenden Formular direkt an das AIO-Sekretariat in Halle gerichtet werden. Eine Teilnehmerliste wird ausgeteilt. Dr. Stahl stellt die Tagesordnung vor. 1. Darstellung der laufenden Studien Dr. Kollmannsberger, Tübingen, stellt die Phase II Studie mit adjuvanter CRTX beim Magenkarzinom vor. Bisher wurden 62 Patienten gemeldet, davon konnten 55 Patienten eingeschlossen werden. Die bisher vorliegenden Daten betreffen fast ausschließlich Patienten, die mit PLF + Paclitaxel behandelt wurden (inzwischen ist auch PLF möglich). Die Therapie erweist sich als durchführbar. Auch im 2. Kurs der CTX konnte eine Dosisintensität von 80-95% erreicht werden. Es zeigt sich allerdings eine deutliche Gewichtsabnahme mit zunehmender Therapiedauer. In Tübingen wird daher eine intensive Ernährungsberatung für alle Patienten vorgenommen. Die Studie läuft weiter bis zu einer Phase III Studie (siehe unten). Ziel ist es, Erfahrungen bei jeweils ca. 50 Patienten mit PLF bzw. PLF + Paclitaxel zu sammeln, die dann in eine Phase III Studie einfließen sollen. Bisher sind 16 Zentren beteiligt. Weitere Zentren sind in Vorbereitung auf die Phase III eingeladen, sich bereits jetzt zu beteiligen (Studienleitung Prof. Bokemeyer/Dr. Kollmannsberger, Uniklinikum Tübingen, Tel: 07071/ ).

2 Dr. Stahl, Essen, berichtet über die Phase III Studie mit präoperativer Chemo- vs. Chemostrahlentherapie bei Adenokarzinomen des ösophago-gastralen Übergangs. Im 2 ersten Jahr der Studie mussten mühsam 13 Voten von Ethikkomissionen eingeholt werden. Inzwischen ist die Patientenaufnahme besser angelaufen. 53 Patienten wurden von 14 Zentren in 24 Monaten randomisiert. Insgesamt sind 180 auswertbare Patienten pro Arm notwendig um einen Überlebensvorteil nach 3 Jahren von 10% durch die CRTX nachzuweisen (sofern dieser besteht). Die Studie ist international einzigartig. Die Beschleunigung der Patientenaufnahme ist notwendig. Zentren, die Erfahrung in der multimodalen Therapie dieser Tumoren haben, sind herzlich eingeladen, sich an der Studie zu beteiligen (Studienleitung Dr. Stahl, Kliniken Essen-Mitte, m.stahl@kliniken-essen-mitte.de). Dr. Thuss, Berlin, stellt die Phase III Studie mit BSC vs. Irinotecan + BSC in der 2ndline Therapie des metast. Magenkarzinoms vor. Die Studie ist seit kurzer Zeit aktiviert. Ziel ist die Verlängerung des Überlebens durch die Chemotherapie nachzuweisen (sofern sie besteht). Bei einer Verbesserung um 4 Monate wären 60 Patienten je Arm notwendig. Es sind Zwischenanalysen festgelegt. Dadurch werden über adaptive Fallzahlberechnungen evtl. mehr Patienten notwendig, um eine Verbesserung um 3 oder 3,5 Monate ebenfalls nachweisen zu können. Alle AIO-Mitglieder sind aufgerufen, sich an der Studie zu beteiligen, um diese wichtige Fragestellung zu bearbeiten, die bisher nicht geprüft wurde (Studienleitung Dr. Reichardt / Dr. Thuss, Virchow-Klinikum Berlin, peter.reichardt@charite.de). Prof. Köhne, Dresden, stellt die Phase III Studie mit CTX +/- Darpoetin beim metast. Magenkarzinom vor. Die Studie soll die Frage beantworten, ob die Vermeidung einer Anämie, mit den möglichen Auswirkungen auf Tumoraggressivität und Chemotherapieresistenz, in der Lage ist, Überleben zu verlängern (Verbesserung des OS von 7 auf 11 Monate). Eingeschlossen werden alle Patienten mit Ersttherapie beim metast. Stadium, unabh. von der Art der CTX (diese wird stratifiziert), sobald eine Anämie < 10,5 g/dl eintritt (keine Blutung). Bisher wurden 25 Patienten aufgenommen. Nach der Zulassung von Aranesp wird dieses noch für 1/3 der Patienten, d.h. für weitere 60 Patienten gestellt. Es wird die Frage diskutiert, ob das Einschlusskriterium Hb<10,5 g/dl sinnvoll ist. Von den Anwesenden wird ein Hb von 12 g/dl als Kriterium angeregt, was inzwischen international als sinnvoller Wert gilt, der bei einer Chemo(radio)therapie nicht unterschritten werden sollte. Die Studie braucht dringend weitere Teilnehmer. Es wird versucht werden, Aranesp über 60 Patienten hinaus für die Studie gestellt zu bekommen, wenn die künftige Patientenaufnahme ausreichend hoch ist, um die Studie auch abschließen zu können. Alle AIO-Mitglieder sind aufgefordert, sich an der Studie zu beteiligen. 2. Neue Studien A Metastasiertes Magenkarzinom Prof. Wilke, Essen, stellt die Datenlage vor und berichtet über die Diskussion innerhalb der EORTC. Dort wurde der Versuch einer Phase III PLF +/- Iressa aufgegeben. Statt dessen sollen zunächst in einer Phase II Studie Daten zu PLF+Iressa gesammelt werden. Das weitere Vorgehen ist unklar. Die Anwesenden sind sich einig, dass dies für die AIO unbefriedigend ist und eine eigene Phase III Studie angegangen werden soll. Als Grundlage wird in der Diskussion

3 eingegangen auf die REAL-2 Studie (bisherige Daten weisen auf eine Äquvalenz der Cisplatin vs. Oxaliplatin-Arme sowie der 5-FU vs. Capecitabin-Arme hin, die Studie wird 2003 abgeschlossen werden); Dr. Möhler, Mainz, berichtet über die Phase II ELF vs. ILF (nahezu abgeschlossen mit 104 Patienten, durchführbar, ELF mit mehr Neutropenie (15% Grad 3 und 4) IFL mit mehr Diarrhoe, insgesamt 1 vs. 3 Todesfälle, SAE jeweils etwa 30%, Zielgröße Response noch nicht ausgewertet, weiteres Vorgehen der 3 Studiengruppe nicht festgelegt); Frau Dr. Kettner, Magdeburg, berichtet auf Anfrage, dass in den östlichen Bundesländern die Phase III PLF vs. Cis/Docetaxel läuft mit bisher 30 Patienten von geplanten 150 Patienten; Herr Dr. Thuss berichtet über die abgeschlossene Studie mit ECF vs. Docetaxel/FU-DI aus Berlin (100 Pat., nach 50 Patienten zeigten beide Arme eine OR von 44% bei gleicher Tolerabilität); nach Informationen aus Frankfurt wurden dort 42 Patienten mit FUFOX behandelt mit einer OR von 55%; in München läuft eine ähnliche Studie seit Sommer; Unter Leitung von Dr. Reichle, Regensburg läuft eine DKG-Studie mit ECF vs. Hochdosis-CTX mit anschl. Resektion des Primarius beim metast. Magenkarzinom; Dr. Arnold, Halle berichtet über eine Phase I bei GI-Tumoren (30% Magenkarzinom) mit FU/Na-Folinat/Iri/Oxaliplatin mit hohen Remissionsraten auch beim Magenkarzinom und guter Durchführbarkeit im letzten Dosislevel (Iri 70, Oxali 50); Prof. Wilke stellt die Daten der Phase I Studie mit PLF + Iri (Vanhoefer/Schleucher) dar (durchführbar ohne Dosisreduktion von PLF, vermehrt Myelosuppression und Diarrhoe im 3. Therapieblock gegenüber PLF alleine, bei insgesamt 30 Patienten eine Responserate von über 70% bei messbarer Erkrankung und von über 90% bei 14 Patienten im letzten Dosislevel, der derzeit für einen erweitere Phase I weiter geprüft wird). In der Gruppe stellt sich Konsens heraus, dass eine Phase III mit Frage nach Überlebensverlängerung angestrebt wird. Bei einer medianen Überlebenszeit von 10 Monaten für PLF (rand. Phase II EORTC) wäre eine Verlängerung von 2 bis 3 Monaten klinisch relevant. Um eine Verbesserung von 3 Monaten statistisch abzusichern, sind 2x250 Patienten notwendig. Zunächst geht es um die Frage, welche Therapie innerhalb der AIO als Standard angesehen wird. Prof. Wilke weist darauf hin, dass beim ASCO 2003 die Daten ILF vs. FU/Cis vorgestellt werden, wo nach bisherigen Informationen eine Überlegenheit von ILF besteht, der möglicherweise zu einer Zulassung führen wird und damit einen neuen Standard beim Magenkarzinom definiert. Die Gruppe stellt fest, dass die Daten mit FU/FA/Iri bisher nicht überwältigend sind (OR 35%). Auch wenn die Therapie gegenüber dem schlechten Vergleichsarm FUP signifikant besser im Überleben sein sollte, würde deshalb die große Mehrheit der Anwesenden das eigene Vorgehen nicht ändern und keinen allgemeingültigen Standard daraus ableiten. ECF wird demgegenüber immer noch als besser abgesichert angesehen, allerdings als wenig pragmatisch in der Durchführung. Es besteht daher Konsens, dass PLF für die AIO der Standard ist (general practice). Um dies durch die o.g. Studie zu ändern, müssten die im Mai 2003 zu erwartenden Daten schon überragend sein. Es wird dann über den experimentellen Arm diskutiert. Es stellt sich rasch heraus, das die Anwesenden die Klärung für vordringlich halten, ob die Hinzunahme einer weiteren Substanz zu PLF zu verlängertem Überleben führt. Der Austausch von Cisplatin oder 5-FU wird als weniger interessant für eine gemeinsame Studie in der AIO angesehen. Als zusätzliche Substanz kommen Irinotecan oder die Taxane in Frage. Die Mehrheit hält die weitere Prüfung von PLF + Iri für am sinnvollsten. Es besteht jedoch einhellige Meinung, dass die bisherigen Ergebnisse aus der Essener Phase I nicht ausreichen, um damit sofort in eine Phase III zu gehen. Die Diskussion dreht sich dann um eine vorgeschaltete randomisierte Phase II, in der neben PLF+Iri auch andere Kombinationen getestet werden. Letztlich sind sich die Anwesenden einig, dass dies

4 eine Studie mit langer Vorbereitungszeit werden würde, was die eigentlich beabsichtigte Phase III Studie (PLF + 4. Substanz) deutlich verzögern würde. Es wird daher der Vorschlag gemacht, die bisherige Phase I in Essen sehr rasch zu einer Phase II der AIO zu überführen. Herr Dr. Vanhoefer, Essen, erhält den Auftrag, die Modalitäten mit der Fa. Aventis zu klären. In dieser Phase II kann sich die Studiengruppe organisieren und Erfahrungen mit der Kombination sammeln. Parallel soll ein Phase III Protokoll PLF +/- Irinotecan erstellt werden. Ziel muss es sein, die Phase III spätestens nach der Sommerpause zu starten. Vorher wird gewünscht, die Daten der extendierten Phase I aus Essen und die Ergebnisse in der Phase II der AIO auf einem Treffen der Sektion vor der Sommerpause zu diskutieren. 4 B Adjuvante Therapie nach R0-Resektion Nach einer Umfrage unter den Anwesenden wird die adjuvante Therapie beim Magenkarzinom außerhalb von Studien derzeit nur selektiv eingesetzt (junger Patient, guter AZ, dringender Wunsch, fortgeschrittene Tumoren). Dabei bevorzugt die Mehrheit eine CRTX, nur 4 Kliniken setzen dann eine CTX ein. Als Grundlage für eine Phase III stellt Prof. Bokemeyer eine Fallzahlschätzung vor. Für eine Verbesserung der Langzeitprognose von 45% auf 60% durch die adjuvante Therapie sind 170 Patienten pro Arm über 4 Jahre nötig. Sicher wären auch 10% Verbesserung klinisch relevant, so dass die Planung einer noch größeren Studie wünschenswert ist. Als Einschlusskriterium werden alle LK-positiven Tumoren angesehen (pn1-3), wobei bei den Stratifikationskriterien neben Zentrum und Art der Resektion auch der Anteil der befallenen LK entsprechend der Münchener Risikoanalyse berücksichtig werden muss. Zur Frage des Kontrollarmes besteht Einvernehmen, dass dies die alleinige OP sein sollte. Mit entsprechender Qualitätkontrolle von Chirurgie und Pathologie, legen die bisherigen Studien nahe, dass der Wert einer adjuvanten CRTX auf dem Boden einer adäquaten Chirurgie geprüft werden muss. Es wird festgestellt, dass in diesem Punkt natürlich zwischen AIO und CAO Einigkeit bestehen muss, bevor die Studie beginnt. Dieser Auftrag wird von der Sektion an die Leitung der AG GI-Tumoren der AIO weiter gegeben. Es wird über die experimentellen Arme diskutiert. Die CRTX wird für zwingend gehalten. Einzelne Teilnehmer halten auch eine alleinige CTX für prüfenswert. Auf dem Boden der o.g. Fallzahlschätzung wird eine 3-armige Studie jedoch als nicht realistisch angesehen. Somit wird eine Studie OP alleine vs. OP + adj. CRTX angestrebt. In der Diskussion über die Art der CRTX besteht Einigkeit, das die CRTX entsprechend Intergroup- bzw. aktueller Phase II Studie durchgeführt werden muss. Die Chemotherapie wird diskutiert unter dem Aspekt weniger Toxizität ohne Cisplatin, Zunahme einer neuen Substanz (auch unter dem Aspekt, dass eine solche Studie nur mit finanzieller Unterstützung möglich ist). Es besteht rasch Einvernehmen, dass für die adjuvante Therapie auch PLF verwendet werden soll, weil es in der metast. Situation in der AIO als Standard angesehen wird (siehe oben). Eine Intensivierung wird wegen der höheren Toxizität jeder Chemotherapie postoperativ von der großen Mehrheit abgelehnt. Zudem wird die Meinung vertreten, dass die Erfahrungen der aktuellen Phase II Studie in jedem Fall in die Phase III einfließen müssen und es nicht rational wäre, eine andere CTX für die Phase III zu wählen. Die Sektion beauftragt daher die Kollegen der Uniklinik Tübingen mit der Vorbereitung eines Phase III Protokolls. Die Diskussion innerhalb der EORTC bzw. einer europäischen Initiative beim Magenkarzinom analog PETACC beim Kolonkarzinom ist davon unbeschadet. Die AIO sollte sich aktiv an dieser Diskussion beteiligen, um im

5 Rahmen einer europäischen Studie eine größere Zahl von Patienten (Unterschied 10%!) in kürzerer Zeit behandeln zu können. An den Gesprächen werden die Sprecher der Sektion mit Unterstützung der Tübinger Arbeitsgruppe teilnehmen. C Studien beim Ösophaguskarzinom Wegen der fortgeschrittenen Zeit schlägt Dr. Stahl vor, die Festlegung neuer Studien auf das nächste Treffen zu verlegen und aktuell zu sammeln, welche Studien derzeit zum Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in Deutschland aktiviert bzw. geplant sind. Dr. Stahl stellt die Planungen der Deutschen Studiengruppe Ösophaguskarzinom vor für eine Anschlussstudie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren. Nach der 2002 abgeschlossenen Phase III und im Lichte der FFCD Studie erscheint es sinnvoll, bei 5 diesem Tumor Patientengruppen nach Risikofaktoren gezielt zu behandeln und dabei speziell das Ansprechen auf Chemo(radio)therapie zu berücksichtigen. Die Arbeitsgruppe in Essen hat ein Konzept für eine Response adaptierte Therapie erarbeitet (RATIO-Studie), das auch mit den Kollegen der FFCD diskutiert wird, da die Studiendisziplin in Deutschland für diese Tumoren keine Studien mit mehr als 200 Patienten zulässt. Nähere Einzelheiten können beim nächsten Treffen vorgestellt werden. Aktuell wird in Ulm eine Therapie mit Paclitaxel / Oxaliplatin präoperativ getestet. In Berlin ist eine Phase II Studie mit Cisplatin/FU/FA + Gemcitabin bei Tumoren im Stadium III und IV angelaufen. Für Stadium IV laufen auch Phase II Studien mit Docetaxel / Capecitabin in München und mit Irinotecan in Tübingen. Dr. Stahl fragt nach Interesse an einer Studie BSC (incl. optimaler Lokaltherapie) vs. BSC + Chemotherapie. Es besteht offenbar Interesse bei den noch anwesenden Teilnehmern, auch wenn die Planung einer solchen Studie komplex ist. Alle Mitglieder der AIO, speziell der Sektion Ösophagus-/Magenkarzinom sind aufgefordert weitere laufende bzw. geplante Projekte beim Ösophaguskarzinom der Leitgruppe mitzuteilen ( m.stahl@kliniken-essen-mitte.de) und an der Diskussion neuer randomisierter Studien beim nächsten Treffen teilzunehmen. Dieses Treffen wird für einen Mittwoch 14:00 Uhr im Juli 2003 an gleicher Stelle vorgesehen. Einladung wird über die AIO erfolgen. Dr. Stahl bedankt sich für die sehr aktive und äußert fruchtbare Diskussion. Er weist nochmals darauf hin, dass die Reisekosten nur über die ausliegenden Formulare direkt beim AIO-Sekretariat in Halle eingereicht werden können. Gez. für die Leitgruppe der Sektion: PD Dr. M. Stahl Prof. Dr. H. Wilke