Moleküldynamik und Docking

Transkript

1 Moleküldynamik und Docking Wilhelm Huisinga (FU) und Frank Cordes (ZIB) Vorlesung Algorithmische Bioinformatik, WS 2002/ Januar 2003

2 Das ist (klassische) Moleküldynamik

3 Fragen?

4 Typische Fragestellungen Faltung: beliebige Ausgangsstruktur Faltungszustand (Optimierungsprozess) Kinetik des Faltungsprozesses (Dynamik) Bindungsaffinität beim Docking (Energiedifferenz) Energieerwartungswerte (Statistik) Konformationsdynamik: Identifikation wesentlicher 3d-Strukturen, ihrer Lebensdauer sowie der Übergangsraten (Statistik & Dynamik)

5 Wo kommen solche Fragestellungen vor? Unterstützung von High Throughput Screening künstlicher Medikamentenentwurf Unterstützung experimenteller Strukturanalyse Bewertung von Reaktionswegen Strukturvorhersage von Komplexen Strukturvorhersage von Biomolekülen chemische Intuition (virtuelles Screening) (drug design) (simulated annealing) (Katalysatoren) (docking) (Homology Modelling / Threading)

6 Was braucht man alles? 1. 3d Struktur des Moleküls 2. Mathematisch/physikalisches Modell für die Dynamik 3. Numerisches Verfahren zur Simulation... und natürlich Algorithmen zur Auswertung der Daten.

7 3d Struktur des Moleküls z.b. PDB-Datenbank: The Protein Data Bank (PDB) is an archive of experimentally determined three-dimensional structures of biological macromolecules. The archives contain atomic coordinates, bibliographic citations, primary and secondary structure information, as well as crystallographic structure factors and NMR experimental data. Zitat von der homepage

8 Was braucht man alles? 1. 3d Struktur des Moleküls 2. Mathematisch/physikalisches Modell für die Dynamik 3. Numerisches Verfahren zur Simulation

9 Nochmals: Typische Fragestellungen Faltung: beliebige Ausgangsstruktur Faltungszustand (Optimierungsprozess) Kinetik des Faltungsprozesses (Dynamik) Bindungsaffinität beim Docking (Energiedifferenz) Energieerwartungswerte (Statistik) Konformationsdynamik: Identifikation wesentlicher 3d-Strukturen, ihrer Lebensdauer sowie der Übergangsraten (Statistik & Dynamik) (1) je nach Fragestellung braucht man unterschiedliche Modelle zur Beschreibung der Dynamik (2) nicht jede Dynamik hat eine physikalische Interpretation

10 Einige Modelle für die Dynamik Hamilton-Dynamik: q& = p p& = DV (q) Langevin-Dynamik: q & = p, p & = DV( q) γ p + σ W& Markov-Ketten-Monte-Carlo: die Vorhersagekraft und die Anwendungsbereiche der verschiedenen Modelle werden durchaus kontrovers diskutiert. π ( x ) P( x, ) (, ) min(1, k 1 k xk 1 Q xk x + + = k + 1 π ( x k )... und es gibt durchaus noch weitere Modelle.

11 Ein Modell etwas detaillierter Hamilton-Dynamik: q& = p p& = DV (q)

12 Ein Modell etwas detaillierter Hamilton-Dynamik: q& = p p& = DV (q) y z Atompositionen (Orte) pro Atom (x,y,z) Position 3 x Anzahl Atome viele Positionen x

13 Ein Modell etwas detaillierter Hamilton-Dynamik: & q p& = p = DV (q) Impulse (Geschwindigkeit, Masse) Masse M Geschwindigkeit v Impuls=M v (auch hier: 3 x Anzahl Atome viele Impulse)

14 Ein Modell etwas detaillierter Hamilton-Dynamik: & z.b. elektrostatische Kräfte q p& = p = DV (q) Rotation um Bindungen Kraftfeld (Wechselwirkungspotential) Abstoßungskräfte Bindungsschwingung

15 Ein Modell etwas detaillierter Hamilton-Dynamik: & q p& = p = DV (q) q( t), p( t) Probleme: (1) Welche Anfangswerte wählt man? (2) Wie ist das Kraftfeld zu wählen? Lösung (Atompositionen und Impulse) in der Zeit t, also die Dynamik des Moleküls

16 Verbreitete Programmpakete und Kraftfelder Die Entwicklung brauchbarer Kraftfelder ist eine Wissenschaft für sich! AMBER; Assisted Model Building and Energy Refinement) CHARMM; Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics) GROMOS (GROningen MOlecular Simulation package) MMFF94, the Merck Molecular Force Field Tripos, the force field of the Sybyl molecular modeling program um nur einige Programmpakete/Kraftfelder zu nennen. Unterschiede: Modellierung von Wasserstoffbrückenbindungen, des Lösungsmittels, physikalische Terme, Anwendungsgebiete (Proteine, Nukleinsäuren, etc.)

17 Verbreitete Programmpakete und Kraftfelder GROMOS (GROningen MOlecular Simulation package) Software-Praktikum um nur einige Programmpakete/Kraftfelder zu nennen. Unterschiede: Modellierung von Wasserstoffbrückenbindungen, des Lösungsmittels, physikalische Terme, Anwendungsgebiete (Proteine, Nukleinsäuren, etc.)

18 Bestandteile des Kraftfelds P.J. Steinbach Introduction to Macromolecular Simulation source:

19 Bestandteile des Kraftfelds P.J. Steinbach Introduction to Macromolecular Simulation source: z.b.

20 Bestandteile des Kraftfelds P.J. Steinbach Introduction to Macromolecular Simulation source: z.b.

21 Bestandteile des Kraftfelds P.J. Steinbach Introduction to Macromolecular Simulation source: z.b.

22 Bestandteile des Kraftfelds P.J. Steinbach Introduction to Macromolecular Simulation source: z.b.

23 Bestandteile des Kraftfelds P.J. Steinbach Introduction to Macromolecular Simulation source: z.b. Wechselwirkung geladener Atome

24 Wechselwirkung aller Atome Bestandteile des Kraftfelds P.J. Steinbach Introduction to Macromolecular Simulation source: z.b.

25 Bestandteile des Kraftfelds II P.J. Steinbach Introduction to Macromolecular Simulation und so sieht s in Formeln gegossen mit R=(q,p) aus: Zur Kraftfeldberechnung werden die kartesischen Atomkoordinanten in internen Freiheitsgrade/Variablen (Bindungslängen, Winkel, etc.) umgerechnet werden.

26 Das Lösungsmittel Die Struktur und Eigenschaften eines Moleküls können entscheident von dem umgebenden Lösungsmittel abhängen (z.b. kehren sich die hydrophilen Teile eines Proteins in Wasser nach außen). Modellierung: 1. explizit innerhalb des Kraftfeldes Aufwand steigt 2. Ankopplung vereinfachter Lösungsmittelmodelle (z.b. Poisson-Boltzmann) Kopplung & Genauigkeit? Preisfrage: Wieviel Lösungsmittel simuliert man?

27 Das Lösungsmittel Die Struktur und Eigenschaften eines Moleküls können entscheident von dem umgebenden Lösungsmittel abhängen (z.b. kehren sich die hydrophilen Teile eines Proteins in Wasser nach außen). Modellierung: 1. explizit innerhalb des Kraftfeldes Aufwand steigt 2. Ankopplung vereinfachter Lösungsmittelmodelle (z.b. Poisson-Boltzmann) Kopplung & Genauigkeit? Preisfrage: Wieviel Lösungsmittel simuliert man?

28 Das Lösungsmittel Die Struktur und Eigenschaften eines Moleküls können entscheident von dem umgebenden Lösungsmittel abhängen (z.b. kehren sich die hydrophilen Teile eins Proteins in Wasser nach außen). Periodische Randbedingungen

29 Randbedingungen

30 Was braucht man alles? 1. 3d Struktur des Moleküls 2. Mathematisch-physikalisches Modell für die Dynamik 3. Numerisches Verfahren zur Simulation

31 Numerische Integratoren Problem: Analytisch kann man die Bewegungsgleichungen i. A. nicht lösen numerische Approximation q& = p p& = DV (q) t 2 t 3 t R & = f (R) Idee: um von t=0 (Startzeit) zu t=t (Endzeit) zu kommen, gehe in vielen kleinen Zeitschritten vor. r r r r L r = 0 Bsp: expliziter Euler R& r t+ t rt t r t + t r t m t t r + t Wichtige Fragen: Genauigkeit, Effizienz, Erhaltungseigenschaften = T f ( r t )

32 Leapfrog/Verlet DAS Verfahren in der Moleküldynamik ist der Leapfrog- oder Verlet-Integrator: gegeben: Hilfsvariable q q p q t, p t q, t+ t t+ t = pt t p t+ 0.5 t = qt t+ t t p DV t+ t = qt+ 0.5 t t t ( qt t p gesucht t+ t Vorteile: explizit, nur eine Potentialauswertung, symplektisch (erhält Volumen und beinahe die Energie) )

33 Was macht einem das Leben schwer? (1) unterschiedliche Zeitskalen: schnellste Dynamik: Bindungsschwingung (fs) Konsequenz: Schrittweite (2) unterschiedliche Zeitskalen: Bindungsschwingung (fs) Faltung/globale Konformationsänderungen (ms) Verhältnis wie 1sec Jahre Konsequenz: Langzeitintegration (große Anzahl an Simulationsschritten) (3) Kondition des Problems t 1fs Langzeitintegration sind schlecht konditioniert (kleine Anfangsfehler können große Auswirkungen auf das Endresultat haben) Konsequenz: Reformulierung in viele Kurzzeitsimulationen

34 Was macht einem das Leben schwer? (4) Dimension des Problems Proteine haben hundert-zehntausend Freiheitsgrade Konsequenz: z.b. Einfrieren schneller Freiheitsgrade (5) Aufwand der Simulation Berechnung langreichweitiger Wechselwirkungen (Elektrostatik) proportional (Anzahl Atome) 2 Konsequenz: Vereinfach der langreichweitigen Potentialterme durch sog. Cut-Off (6) Metastabilität/ trapping problem zerklüftete Potentiallandschaft mit vielen Energie-Barrieren Konsequenz: z.b. Simulation bei höheren Temperaturen

35 Was macht einem das Leben schwer? (4) Dimension des Problems Proteine haben hundert-zehntausend Freiheitsgrade Konsequenz: z.b. Einfrieren schneller Freiheitsgrade (5) Aufwand Vorlesung der Simulation kommenden Semester: Berechnung langreichweitiger Wechselwirkungen (Elektrostatik) Numerik proportional gewöhnlicher (Anzahl Atome) 2 Konsequenz: Vereinfach der langreichweitigen Potentialterme durch sog. Cut-Off Differentialgleichungen (6) Metastabilität/ trapping problem zerklüftete Potentiallandschaft mit vielen Energie-Barrieren Konsequenz: z.b. Simulation bei höheren Temperaturen

36 Worth Worrying About Remember: Simulations are fiction aspiring to emulate reality. Pretty pictures and even a few good numbers do not guarantee good science. P.J. Steinbach Introduction to Macromolecular Simulation

37 Typische Fragestellungen Faltung: beliebige Ausgangsstruktur Faltungszustand (Optimierungsprozess) Kinetik des Faltungsprozesses (Dynamik) Bindungsaffinität beim Docking (Energiedifferenz) Energieerwartungswerte (Statistik) Konformationsdynamik: Identifikation wesentlicher 3d-Strukturen, ihrer Lebensdauer sowie der Übergangsraten (Statistik & Dynamik)

38 Overview Targets X-ray, NMR, Modell energy function + 3D data conformation-dynamics pharma site Virtual Screening Input preparation data-enrichment focussing docking Ligands 2-D data energy function + 3-D data conformation-dynamics pharma-filter conformation-dynamics of complexes Output

39 Data Flow Targets X-ray, NMR, Modell energy function + 3D data conformation-dynamics pharma site Virtual Screening Input preparation data-enrichment focussing docking Ligands 2-D data energy function + 3-D data conformation-dynamics pharma-filter rget-ligand-complexes conformation-dynamics of complexes Output ligand-scoring

40 Targets X-ray, NMR, Modell Virtual Screening Input Ligands 2-D data

41 Targets X-ray, NMR, Modell energy function + 3D data Virtual Screening Input preparation Ligands 2-D data energy function + 3-D data MMFF: quantum chemically based Force Field automatic parameterization of any

42 Targets X-ray, NMR, Modell energy function + 3D data conformation-dynamics Virtual Screening Input preparation data-enrichment Ligands 2-D data energy function + 3-D data conformation-dynamics

43 Targets X-ray, NMR, Modell energy function + 3D data conformation-dynamics pharma site Virtual Screening Input preparation data-enrichment focussing Ligands 2-D data energy function + 3-D data conformation-dynamics pharma-filter

44 Targets X-ray, NMR, Modell energy function + 3D data conformation-dynamics pharma site Virtual Screening Input preparation data-enrichment focussing Ligands 2-D data energy function + 3-D data conformation-dynamics pharma-filter

45 Targets X-ray, NMR, Modell energy function + 3D data conformation-dynamics pharma site Virtual Screening Input preparation data-enrichment focussing Ligands 2-D data energy function + 3-D data conformation-dynamics pharma-filter

46 Targets X-ray, NMR, Modell energy function + 3D data conformation-dynamics pharma site Virtual Screening Input preparation data-enrichment focussing Ligands 2-D data energy function + 3-D data conformation-dynamics pharma-filter

47 Targets X-ray, NMR, Modell energy function + 3D data conformation-dynamics pharma site Virtual Screening Input preparation data-enrichment focussing docking Ligands 2-D data energy function + 3-D data conformation-dynamics pharma-filter Point Matching + Fine Tuning

48 Targets X-ray, NMR, Modell energy function + 3D data conformation-dynamics pharma site Virtual Screening Input preparation data-enrichment focussing docking Ligands 2-D data energy function + 3-D data conformation-dynamics pharma-filter rget-ligand-complexes conformation-dynamics of complexes Output ligand-scoring