Der Patient in der Personalisierten Medizin Forschungsstrategien im Wandel Personalisierte Medizin als Herausforderung für die Pharmaindustrie

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1 Der Patient in der Personalisierten Medizin Forschungsstrategien im Wandel Personalisierte Medizin als Herausforderung für die Pharmaindustrie Jahrestagung des Deutschen Ethikrats am 24. Mai 2012 Berlin-Brandenburgische Akademie der Wissenschaften Dr. Hagen Pfundner, Vorstand Roche Pharma AG

2 Roche in Deutschland Stratifizierende Medizin Umsetzung bei Roche Integration in die Patientenversorgung

3 Forschende Pharmaunternehmen

4 Die Roche Strategie Medizinisch differenzierte Therapien Wert Für viele Krankheiten gibt es keine oder zu wenig effektive Therapien Schwerpunkt Pharma Diag. Medizinisch differenzierte Therapien schaffen einen Mehrwert MedTech OTC Wissenschaftliche Durchbrüche ermöglichen uns neue Ansätze Generika Differenzierung 4

5 Forschende Pharmaunternehmen Höchste F&E Reinvestition Roche Hohe Investitionen in die Suche nach innovativen Gesundheitslösungen 2011 lagen diese Investitionen in F&E bei 8,1 Milliarden Franken Mitarbeiter in F & E Patienten in klinischen Studien Laufende klinische Studien 2.100

6 Roche in Deutschland Stratifizierende Medizin Umsetzung bei Roche Integration in die Patientenversorgung

7 Stratifizierende Medizin Kein völlig neues Konzept - eine Evolution Während mehr als Jahren Behandlung auf Grundlage von Geruch, Geschmack, Tasten In den vergangenen 100 Jahren zunehmende Kenntnis der Abläufe im Körper Heute Erkenntnisse in der Molekularbiologie und Genetik

8 Die Molekulare Diagnostik bietet neue Chancen Ein Wirkstoff......unterschiedliche Wirkung Varianz der Erkrankung Verstoffwechslung Arzneimittel-Interaktionen Unverträglichkeiten und Unwirksamkeit

9 Medikamenten-Verstoffwechslung Genetische Unterschiede beeinflussen Arzneiwirkung 9

10 Die Entschlüsselung des Genoms ist erst 10 Jahre her Die Umsetzung wissenschaftlicher Erkenntnisse benötigt Zeit und Geld 3 billion CHF > 2.5 years* Beispiel: gene-sequencing : schneller und preiswerter 1 billion CHF 60 days <CHF 10,000 Days < CHF 1,000 < one day * including preparations almost 13 years 2003 Human Genome Project 2008 James Watson s Genome Cost and time involved in gene-sequencing

11 Die Stratifizierende Medizin ist die Konsequenz der Entschlüsselung des Genoms»Individualisierung«bedeutet eine Unterteilung der Patientenpopulation in klinisch relevante Untergruppen (sog. Stratifizierung). Für diese Unterteilung werden spezifische Biomarker herangezogen, die aus der Genom- und Postgenomforschung hervorgehen. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit, der Praktikabilität und des Nutzens ist eine Stratifizierung bis zu»gruppen«, die nur noch von Einzelpersonen besetzt sind, nicht möglich. Wir sprechen also vor allem über eine»stratifizierende«medizin. Diese Interpretation gilt für die in diesem Zusammenhang häufig auch missverständlich verwendeten Begriffe: Individualisierte Medizin, Personalisierte Medizin, Targeted therapy; Quelle: VORBEREITUNGSDOSSIER FÜR DAS ÖFFENTLICHE FACHGESPRÄCH»INDIVIDUALISIERTE MEDIZIN UND GESUNDHEITSSYSTEM«AM 27. MAI 2009

12 Beispiel Onkologie was hat sich verändert? Die Zahl der potentiellen Ziele wächst rapide

13 Die Zulassung von Zelboraf in Europa Schlagzeilen die bewegen

14 Stratifizierende Medizin Beispiele für Produkte am Markt Übersicht Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen Chemotherapy Arimidex Herceptin Xeloda 6-Mercaptopurine Glivec (CML) Glivec (GIST) Dasatinib Iressa Tarceva Irinotecan Erbitux Retinoic acid MabThera Tykerb Vectibix Onkologie ER/PR Status BRCA1 BRCA2 CYP2D6 Oncotype Dx ER/PR status HER2 assay Enzyme activity TPMT BCR-ABL C-Kit BCR-ABL EGFR Status EGFR/HER1 UGT1A1 EGFR status, KRAS Wt PML/RAR gene CD20 EGFR status K-ras status Autoimmunerkrankungen/ Transplantation Cellcept Azathioprine Neoral (Cyclosporine) Prograf (Tacrolimus) Rapamune (Sirolimus) Mabthera IA TPMT IA s for CsA IA IA RA profiles Virologie/Infektionserkrankungen Pegasys/Copegus HIV Prot. Inh. (1 st to mkt) 1 HIV Prot. Inh. (2 nd to mkt) 2 HIV Prot. Inh. (1 st to mkt) 1 HIV Prot. Inh. (2 nd to mkt) 2 Isoniazid Tamiflu PegintronA Roferon Prolastin Theophylline Atmungserkrankungen HCV Genotyping Viral Load Viral Load Viral Genotyping Viral Genotyping NAT Influenza A/B test HCV EVL HCV EVL PiZZ, PiZ Pi CYP2D6 Gastrointestinalerkrankungen Omeprazole Proton pump inh. and Antibiotics CYP2C19 H Pylori Kardiovaskuläre Erkrankunen BiDiL Hydralazine Procainamide GPIIb/IIIa Streptokinase Ethnicity NAT NAT Troponin Troponin Phenytoin Venlafaxine Modafinil Resperidone Atomoxetine Thioridazine Levodopa Tasmar Aripiprazole Succinylcholine ZNS Erkrankungen Metabolische und vaskuläre Erkrankungen Fosamax Somatropin Insulin Simvastatin Warfarin Warfarin Heparin EPO Anästhesie CYP2C9 CYP2D6 CYP2D6 CYP2D6 CYP2D6 CYP2D6 COMT COMT CYP2D6 P1NP Chr 15 HbA1c Lipid profiles Hämatologische Erkrankungen CYP2C9 VKORC1 APTT CBC Pseudochol- Inesterase levels

15 Roche in Deutschland Personalisierte Medizin Umsetzung bei Roche Integration in die Patientenversorgung

16 Stratifizierung von Patientengruppen Prognosetest Biomarker & Bioinformatik Behandlung A Behandlung B Ansprechende Behandlung A Ansprechende Behandlung B Zielsetzung: Entscheidend ist nicht die Anzahl initial behandelter, sondern der Anteil dauerhaft erfolgreich therapierter Patienten

17 Stratifizierende Medizin Ökonomische- und Gesundheits-Dividende Wirtschaftlicher Anreiz und Patientennutzen Nicht Stratifiziert % unwirksam > 80 % wirksam Stratifiziert Reduzierte Patienten Population Therapiedauer Therapietreue Marktpenetration Therapieerfolg Therapiesicherheit Effiziente R&D Neue Indikation Erstattungsbetrag Patientennutzen Patientennutzen: Wirksamkeit Sicherheit Weniger NW

18 Stratifizierende Medizin Notwendige Expertise in Diagnostik und Pharma Pharmaceuticals Research Development Commercialisation Biomarker Antibodies Disease mechanism Tools: e.g. sequencing, immunohistochemistry, PCR Pipeline projects: e.g. lung cancer, asthma, hepatitis C Drugs & tests e.g. lung cancer, metastatic melanoma Research assay Diagnostics Unrestricted Access to IP Technically validated IVD assay Clinically validated IVD assay

19 Expertise in Diagnostik und Pharma Synchronisation der Workflows Rx R&D process and decision points Research ~ 7yrs Development ~8yrs New Medicines Proposal Target Validation Lead Identification Lead Optimisation EIH Enabling Pre-clinical safety Phase I Early clinical safety Phase IIa Proof of Concept Phase IIb Early clinical efficacy Phase III Key registration trials Registration Project Initiation Clinical Candidate Selection Entry Into Humans Entry Into Lifecycle Management Full Dev. Decision Filing Decision for First Indication Dx development process and milestones Pre-clinical assay development ~2yrs Clinical Phase ~3yrs Biomarker Discovery Replication Confirm markers and reproducibility of assay Analytical Development Translation of assay onto a clinical platform Phase I Sensitivity & specificity Phase II PPV and NPV Phase III Clinical benefit and economics Registration BM Dx candidate identified BM assay on clinical platform Non-clinical testperformance Clinical validation Clinical utility Clinical impact BM = Biomarker

20 Stratifizierende Medizin Breites Technologisches Portfolio notwendig Gewebe-Analyse mit Antikörpern (Immunohistochemie, IHC) DNA Sequenzierung Protein Expression Gen Sequenz Biomarker Chip Technologie für Protein Analyse Anzahl Gen- Kopien Gen Expression Polymerase- Ketten- Reaktion / RT-PCR Gewebe-Analyse mit DNA Proben (In situ Hybridisierung, ISH) DNA-Microarrays 20

21 Komplexität der Forschung Ein Biomarker kann schwerer zu finden sein als ein Wirkstoff 1 Klinische Routine 10 Möglicherweise hilfreich 100 Erste frühe Bewertung 1000 Biomarker Exploratorische Evaluierung Biomarker = Any biological parameter used as indicator of disease process or drug response

22 Stratifizierende Medizin bei Roche Begleitende diagnostische Tests für neue Moleküle in der späten Phase der klinischenentwicklung/marktvorbereitung BRAF inh. Zelboraf in Metastasierendem Melanom BRAF V600E Mutation T-DM1 in Metastasierendem Brustkrebs HER2 Expressionlevel Pertuzumab in Metastasierendem Brustkrebs HER2/ 3 Expressionslevel MetMAb nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Met Status Lebrikizumab in Asthma Periostin Level HCV pol inh. in Hepatitis C HCV Virus Last, Genotype 22

23 Stratifizierende Medizin Therapie der Hepatitis C kürzere Therapiedauer, höhere Ansprechraten Stratifizierung mit neuer Diagnostik Einführung von Pegasys mit Companion Diagnostic zur Stratifizierung nach Behandlungserfolg (2Wochen) Nutzen für alle beteiligten US Quarterly Sales ($m) 200 First entry Patienten > Therapieansprechen / <Nebenwirkungen 150 Pegasys Kassen Vermeidung von Fehlbehandlungen Ärzte Prognosesicherheit 3% NR / 67% R sustained viral response

24 Stratifizierende Medizin: Neuzulassung 2012 Zelboraf & Cobas 4800 BRAF V600E in Europa, USA und CH zugelassen Tumoransprechrate bei fortgeschrittenem schwarzem Hautkrebs > Chemotherapie Zelboraf (Dacarbazine) (V600 +) Tumor wächst unter Therapie Tumor geht unter Therapie zurück Quelle: Prof. Dr. Axel Hauschild Leiter der europäischen Zulassungsstudie zu Zelboraf

25 Roche in Deutschland Personalisierte Medizin Umsetzung bei Roche Integration in die Patientenversorgung

26 Fünf Handlungsempfehlungen zur Integration der Stratifizierenden Medizin in die Versorgung 1. Die Pharma- und Diagnostika-Industrie verpflichtet sich, gemeinsam validierte Testverfahren und Biomarker zu entwickeln. 2. Die Erforschung und Nutzung der Biotechnologie, Stammzellforschung und Gendiagnostik werden gestärkt. 3. Die Aus- und Weiterbildung der Ärzteschaft im Bereich der Therapie bestimmenden oder Therapie begleitenden Diagnostik muss verbessert werden. 4. Die aktuellen Erkenntnisse der Stratifizierten Medizin sollten in die entsprechenden Behandlungsleitlinien aufgenommen werden 5. Die Zulassungs- und Erstattungsvoraussetzungen medizinisch notwendiger und wirtschaftlicher diagnostischer Testung müssen harmonisiert werden 26

27 We Innovate Healthcare

28 Beispiel Onkologie was hat sich verändert? Zunehmende Komplexität der Therapie-Abläufe 1980 Palliation Dickdarmkrebs: Einfluss neu verfügbarer Therapien auf Behandlungs-Strategie und Überleben 1990 Erste Therapie (First Line) Palliation 2000 Erste Therapie (First Line) Zweite Therapie (Second Line) Palliation 2010 Erste Therapie (First Line) Zweite Therapie (Second Line) Dritte Therapie (Third Line) Palliation Überleben Überleben Überleben Überleben 6 Monate 12 Monate 18 Monate 24 Monate

29 Beispiel Onkologie was hat sich verändert? Zunehmende Komplexität der Therapie-Abläufe Erste Therapie (First Line) Zweite Therapie (Second Line) Dritte Therapie (Third Line) Palliation Komplexe Studien-Designs Komplexer Effektnachweis

30 Vismodegib Weißer Hautkrebs (Basaliom) Verkleinerung der Hautläsionen durch Vismodegib Amin, et al., Laryngoscope, October 2010 Baseline 9 months

31 Trastuzumab in der Brustkrebsbehandlung Kein Krebs-Rückfall für circa Patienten (10-Jahreszeitraum Top 5 EU Länder) Trastuzumab Zulassung adjuvant Anzahl MBC Her2 (ohne Trastuzumab) Patienten ohne Rückfall (erfolgreiche Prävention) Anzahl Patienten Year MBC, metastatic breast cancer Weisgerber-Kriegl et al, ASCO 2008

32 Stratifizierende Medizin: Weiterentwicklung Brustkrebs Pertuzumab & Herceptin Pertuzumab & HER2 receptor dimerisation inhibition Study results Nach mehr als 10 Jahren gibt es eine erfolgreiche Weiterentwicklung bei HER2- positiven Brustkrebstumoren durch Eine deutliche Verbesserung der Blockade der HER2-pathways, die das Wachstum von Krebszellen verhindert bzw. Krebszellen abtötet