DEPRESSION & MANIE Affektive Erkrankungen: unipolare Erkrankungen: Manie, Depression bipolare: Zyklothymie, (=Manie & Depression) Prävalenz

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1 ANTIDEPRESSIVA I) Inhibitoren des Monoamintransportes (1957 Imipramin) II) MAO-Inhibitoren (1951 Iproniazid als Tuberkulostatikum) III) Lithium: Therpaieversuch bei Manie

2 DEPRESSION & MANIE Affektive Erkrankungen: unipolare Erkrankungen: Manie, Depression bipolare: Zyklothymie, (=Manie & Depression) Prävalenz (life-time expectancy) für bipolare E. =1-2 (-10)% (68% Zwillingskonkordanz vs. 23%)

3 Depressionen: endogen(-endomorph); reaktiv; im Rahmen organischer Grunderkrankungen ( z.b. Hypo/Hyperthyreose, M. Addison & Cushing) Symptome: Stimmung ; Anhedonie; Antriebsverlust (morgens stärker); Verlangsamung in Denken & Sprache (subjektiv: Mangel an Konzentrationsfähigkeit, Grübelzwang, wiederkehrende Gedanken) Minderwertigkeits-, Schuld-, Schamgefühle Hoffnungslosigkeit & subjektive Ausweglosigkeit Schlafstörungen, Appetit-, Libidoverlust trockener Mund, Obstipation, verringerte Tränensekretion Agitiertheit, Ruhelosigkeit, Angst Suizidphantasien

4 Manie: Hypomanie - Manie delirante M. mit motorischer Erregung/Agitiertheit/Agressivität psychotische M. mit Wahnideen/anderen Formen des Realitätsverlust Symptome: Euphorie, übersteigertes Selbstwert/Leistungsgefühl, Selbstüberschätzung Ideenflucht; Ablenkbarkeit; verringertes Schlafbedürfnis; Streitlust, Feindseligkeit, Reizbarkeit; Hyperaktivität (sozial, motorisch, sexuell); Rededrang, Verlust des Distanz-/Taktgefühles, Aufdringlichkeit; unüberlegte Handlungen

5 Unipolare Manie? Affektive Störungen

6 Arzneimittel für affektive Störungen Antidepressiva Verbessern die Symptomatik einer Depression, insbesondere die depressive Stimmungslage Stimmungsstabilisatoren Mood Stabilizer Führen zu einer Stabilisierung des Affekts, reduzieren sowohl depressive als auch manische Symptome Neuroleptika Antipsychotika Verbessern die Symptomatik einer Manie

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8 Neurochemische Depressionskorrelate Monoaminhypothese der Depression: 1. Reserpin: entspeichert Monoamine und löst Depressionen aus 2. MAO-Hemmer: 5-HT/NA(/Dopamin)-Abbau & Stimmung + Antrieb 3. Trizyklische Antidepressiva: neuronale Rückaufnahme von 5- HT/NA & Stimmung + Antrieb Modell Depression = Defizit an 5-HT/NA-ergen Input; Manie=invers Primitivgleichung: NA= Antrieb/Motivation; 5HT= Stimmung Kritik: MAO-Hemmer & Trizyklische AD wirken sofort auf 5HT/NA aber mit Latenz auf klinische Symptomatik Erklärungsversuch: Antidepressiva/MAO-Hemmer (aber auch elektrokonvulsive Therapie) lösen neuronale Adaptation aus: z.b. α 1 -& 5HT 1A -Rezeptoren/Effekte α 2 -, 5HT 2 -& β-rezeptoren

9 Monoaminhypothese pro Substanzen, die die Wiederaufnahme von NA/5HT in Nervenzellen beeinträchtigen (z.b. trzyklische Antidepressiva), verbessern depressive Symptomatik. Substanzen, die den Abbau von NA/5HT in Nervenzellen beeinträchtigen (z.b. MAO Hemmer), verbessern auch depressive Symptomatik. Verabreichung von Vorstufen in der Biosynthese von NA oder 5HT (insbesondere Tryptophan) verbessern auch depressive Symptomatik Substanzen, die Monoaminspeichervesikel in Nervenzellen entleeren (z.b. Reserpin), verursachen depressive Symptomatik. Substanzen, die die Biosynthese von Monoaminen in Nervenzellen beeinträchtigen (z.b. α-methyltyrosin oder α-methyldopa), verursachen auch depressive Symptomatik. NA/5HT oder Metaboliten im Liquor oder Harn können in der depressiven Phase reduziert sein contra Antidepressiva hemmen die Aufnahme von NA/5HT in die Nervenzellen sofort, ihre antidepressive Wirkung setzt aber erst nach 2 oder mehr Wochen ein. Amphetamine und Cocain erhöhen extrazelluläres NA/5HT im Gehirn, wirken aber nicht antidepressiv.

10 ACETYLCHOLINHYPOTHESE: 1) Hemmung der Cholinesterase: cholinomimetisch - induziert depressive Symptome (mit Atropin hemmbar) 2) Reserpineffekte = z. T. cholinomimetisch ausgelöst 3) Cholinerge Neurone projizieren auf L. coeruleus 4) viele Antidepressiva ausgeprägte anticholinerg Depression= Imbalance zwischen cholinerg ( ) und Monoamin ( ) neuroendokrine (CRF) HYPOTHESE CRF Überfunktion kausal beteiligt, weil 1) bei depressiven Patienten: CRF im ZNS & Plasmacortisol 2) erhöhtes Plasmacortisol schlecht durch synthetische Corticoide supprimierbar 3) Antagonisten an CRF1 Rezeptoren = antidepressiv

11 Neuroendokrine Hypothese CRF Bei depressiven Patienten sind CRF-Spiegel im ZNS und Plasmacortisolspiegel hoch, und letztere lassen sich durch synthetische Corticoide schlecht reduzieren. Die neuroendokrine Hypothese geht davon aus, dass eine CRF Überfunktion kausal verantwortlich ist. In diesem Sinne besitzen Antagonisten an CRF1 Rezeptoren antidepressive Eigenschaften.

12 Einteilung der Antidepressiva früher chemisch, heute nach Angriffspunkten Tricyklischen Antidepressiva (TCA) Selektive Serotonin Rückaufnahme Inhibitoren (SSRI) Selektive Noradrenalin Rückaufnahme Inhibitoren (NARI) Selektive Serotonin-Noradrenalin Rückaufnahme Inhibitoren (SNRI) Serotonin Antagonisten und Rückaufnahme Inhibitoren (SARI) Noradrenerge und Spezifisch Serotonerge Antagonisten (NaSSA) Reversible Inhibitoren der Monoaminooxidase A (RIMA)

13 Angriffspunkte für Antidepressiva Gruppe AD NAT 5HTT M α1 α2 H1 5-HT2A TCA Desipramin Nortriptylin Imipramin Amitriptylin Clomipramin SSRI Fluoxetin Fluvoxamin Citalopram NARI Reboxetin SNRI Venlafaxin SARI Trazodon Nefazodon NaSSA Mianserin Mirtazapin

14 ANTIDEPRESSIVA Mechanismen und Wirkungen beim Gesunden keine Effekte, bzw. Unlustgefühl/Dysphorie & Angst; beim Depressiven: antidepressive Stimmungsaufhellung, aber erst nach mindestens 2 Wochen Therapie. daher (mit einzelnen Ausnahmen wie z.b. Bupropion, Fluoxetin) keine Abhängigkeit/Missbrauch. Sedation mehr oder weniger stark bzw. mehr oder weniger antriebssteigernd und psychomotorisch aktivierend.

15 ANTIDEPRESSIVA Pharmakologische Wirkungen: keine Stimmungsänderung beim Gesunden; sedierend evtl. dysphorisch therapeutischer Effekt auf Stimmung & Antrieb erst nach 2-3 Wochen tertiäre Amine: NA& 5HT- Rückaufnahme Hemmer (Ausnahme Clomipramin 5HT); am stärksten sedierend (Amitryptilin>Imipramin) gut für depressive Schlafstörung (Latenz &REM ; Phase 4 ) selektive NA-Rückaufnahme-Hemmer = sekundäre Amine (Desipramin; Nortryptilin; Maprotilin) antriebssteigernd (thymeretisch) 5-HT-Rückaufnahme-Hemmer: (Fluoxetin, Fluvoxamin, Citalopram, Paroxetin): stimmungshebend (thymoleptisch) Sonderstellungen: Trazodon (Nefazodon): schwacher 5HT- Rückaufnahme-Hemmer; Metabolit (m-chlorophenylpiperazin) anxyogener serotoninerger Agonist; Amoxapin: Derivat von Loxapin (=Neuroleptikum) zusätzlich D 2 - Blockade neurothymoleptisch

16 Trizyklische Antidepressiva Imipramin Metabolismus Desipramin Amitriptylin Nortriptylin SERT NAT

17 ANTIDEPRESSIVA Mechanismen und Wirkungen Mechanismus NA Aufnahmehemmung 5HT Aufnahmehemmung Wirkung Antriebssteigerung, psychomotorische Aktivierung, sympathomimetische Wirkung Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerz, Unruhe, Schlafstörung, sexuelle Funktionsstörung (Inorgasmie) M Rezeptor Blockade Sekretionshemmung, Akkomodationsstörung, Obstipation, mnestische Leistung α1 Rezeptor Blockade Vasodilatation, Reflextachykardie, Sedation [α2 Rezeptor Blockade antagonisiert sexuelle Funktionsstörungcave: Priapismus] H1 Rezeptor Blockade Sedation 5HT2 Rezeptor Blockade antagonisiert Schlafstörung Gewichtszunahme Na+ Kanal Blockade Herzrhythmusstörungen

18 ANTIDEPRESSIVA Pharmakokinetik: lipophil oral gut resorbiert; großes Verteilungsvolumen& hohe Proteinbindung generell lange t/2 (Ausnahme Trazodon t/2β=5-9h) hepatischer Metabolismus bei vielen Substanzen aktive Metaboliten [Nortryptilin: Prototyp für Variabilität auf Grund von CYP2D6- Polymorphismus] Interaktionen: - Verstärkung der Wirkung von Sedativa - Potenzierung der direkten Wirkung von Noradrenalin (Hemmung der Rückaufnahme!) und Block der Tyramin-, Guanethidinwirkung (nicht der zentralen Amphetaminwirkung!! ) - Kombination+ MAO-Hemmer: Hyperpyrexie, Krämpfe, Koma

19 ANTIDEPRESSIVA Intoxikation: häufig!! cave: nie mehr als eine Wochendosis beim Patienten TCA: 1) Initial oft Excitation, evtl tonisch-klonische Kräpmfe; 2) dann (1-3d) Koma, Blutdruck, anticholinerge Intoxikation, paralytischer Ileus (Verzögerung der Nachresorption, tagelange Persistenz der Tablettenreste im Magen Magensplüung), kardiale Arrhythmien; 3) Nachphase: anticholinerges Delir, kardiale Arrhythmien SSRI etc.: (zentrales) Serotonin-Syndrom: Fieber, Tachykardie, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Schweißausbruch, Blutdruckanstieg, Agressivität, Agitiertheit, Delir (extrem: Hyperpyrexie, Schock, Koma, Tod) vor allem in Kombination mit MAO-Hemmern

20 Trizyklische Antidepressiva: Toxizität

21 Trizyklische Antidepressiva Imipramin Metabolismus Desipramin Amitriptylin Nortriptylin SERT NAT

22 Psychomotorik: Dämpfung - Aktivierung

23 Trizyklische Antidepressiva: UAWs

24 SSRIs Fluoxetin Citalopram Serotonerges Syndrom Tremor Hyperthermie Hypotension Flush Kopfschmerz SNRIs Venlafaxin Milnacipran UAWs Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schlafstörungen, Unruhe, Libidoverlust, sexuelle Funktionsstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel; keine kardiovaskulären, anticholinergen oder prokonvulsiven Effekte, kaum Sedation

25 NARIs Reboxetin UAWs Anticholinerge Wirkungen (Mundtrockenheit, Miktionsstörungen) Schwindel, vermehrtes Schwitzen, Schlafstörungen, Sexuelle Funktionsstörungen, keine kardiovaskulären oder prokonvulsiven Effekte, kaum Sedation

26 SARIs Nefazodon Trazodon UAWs Sedation, Übelkeit, Erbrechen Schwindel, Konzentrationsschwäche, Priapismus Keine Schlafstörungen, keine kardiovaskulären Effekte

27 NASSAs Mirtazapin Mianserin UAWs Sedation, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Appetitt- und Gewichtszunahme, keine sexuellen Funktionsstörungen, Keine Schlafstörungen, keine kardiovaskulären oder prokonvulsiven Effekte

28 Monoaminooxidasen MAOs A A und B B Substrate NA Dopamin Phenylethylamin 5HT Tyramin Irreversible Hemmer Clorgylin Iproniazid Selegilin Tranylcypromin (Deprenyl) Phenelzin Reversible Hemmer Moclobemid Lazabemid Brofaromin Befloxaton RIMAs

29 RIMAs Moclobemid UAWs Im Gesunden: psychomotorische Aktivierung, ev. Euphorie Tremor, Erregung, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Appetitt- und Gewichtszunahme, Hypotension, Anticholinerge Effekte, sexuellen Funktionsstörungen,

30 MAOIs: Interaktionen Keine Kombination mit Aufnahmehemmern

31 Indikationen

32 Therapeutisches Procedere Auswahl des Präparats primär anhand von UAWs, Kontraindikationen und möglichen Wechselwirkungen. Bei mangelnder Wirksamkeit kann auch eine Kombinationstherapie im Sinne einer Augmentation durchgeführt werden.

33 Kontraindikationen und Interaktionen Kontraindikationen Je nach Präparat unterschiedlich, zumeist nur relative Kontraindikationen: Delirien, Ileus, Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie, Herzrhythmusstörungen, koronare Herzkrankheit (insbesondere für TCA). Wechselwirkungen Verstärkung anderer zentral dämpfender Substanzen: besonders TCA. Verstärkung von Anticholinergika (Gefahr von Blasenatonie, Ileus, Hyperthermie) und Vasodilatatoren (starker Blutdruckabfall): TCA, weniger bei SSRIs und NARIs. TCA binden an Plasmaproteine und werden z.b. durch Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, oder Phenothiazine verdrängt. SSRIs interagieren mit CYPs und erhöhen so die Wirkungen von β-blockern und TCA (CYP1A2), von Carbamazepin (CYP2C9), von Barbituraten und Phenytoin (CYP2C19), sowie von Benzodiazepinen und Antibiotika (CYP3A3/4). Bei Kombination von SSRIs mit TCA können letztere in toxische Konzentrationen steigen RIMAs potenzieren die Wirkung von NA und 5HT Rückaufnahmehemmern und sollten nicht mit TCA, SSRIs, NARIs, ANRIs und SARIs kombiniert werden. SSRIs können die Plasmaspiegel von Li+ erhöhen.

34 Therapieverlauf

35 Stimmungsstabilisatoren / Phasenprophylaktika Substanzen die sowohl depressive, als auch manischen Phasen bei bipolaren affektiven Störungen bessern, werden als Stimmungsstabilisatoren bezeichnet. Dieser stimmungsstabilisierende Effekt tritt aber erst nach mehrwöchiger Therapie ein, sodass die Symptomatik einer akuten Phase dadurch zumeist unbeeinflusst bleibt. Daher werden diese Substanzen auch als Phasenprophylaktika bezeichnet. Lithiumsalze Einfache anorganische Salze, deren Wirkmechanismen weitgehend unbekannt sind. Carbamazepin Antiepileptikum mit trizyklischer Struktur, blockierte Ca 2+ und Na + Kanäle Valproinsäure Strukturell einfaches Antiepileptikum, das Ca2+ und Na+ Kanäle blockiert, sowie die GABA-Transaminase hemmt.

36 LITHIUMSALZE 19. Jhdt: Lithiumsalze in Gichttherapie (Li-Urat = löslich) 1940: Lithium in USA als NaCl-Ersatz Intoxikationen 1949: Li-als Salzbildner für harnpflichtige Substanzen psychiatrischer Patienten Tierexperiment Lethargie Theraieversuch bei Manie Li: Alkalimetall pharmakologische Wirkungen: beim Gesunden in therapeutischen Konzentrationen kaum Effekte beseitigt manische Zustände mit Latenz von 2-4 Wochen prophylaktisch gegen Depressionen bei bipolarer Erkrankung (auch gegen unipolare prinzipiell wirksam)

37 LITHIUMSALZE Wirkungsmechanismus: unklar Li + permeiert durch Na + -Kanäle wird aber von Na/K-ATPase nur mit 1/10 Rate von Na + wieder entfernt kann daher kein Potential generieren Hemmung des Rezeptor-vermittelten camp (renale und thyreoidale NW) Hemmung der Dephosphorylierung von Inositolmonophosphat Depletion von Phosphoinositiden im Gehirn Pharmakokinetik: rasche und vollständige Resorption nur geringe intrazelluläre Anreicherung (V D = l/kg) renale Elimination: t/2=20-24h (20% der Kreatininclearance) cave: verstärkte Retention bei Na + -Mangel & Diuretika-induzierten Na-Verlust

38 Lithiumeffekte Hypothyreose Teratogenität

39 Lithiumsalze: UAWs niedrige therapeutische Breite: Zielspiegel= mmol/l Initialphase Übelkeit, Diarrhö und feinschlägiger Termor der Finger: feinschlägiger Tremor, Sedation, Abgeschlagenheit Spiegelkontrolle evtl. Umstellung der Medikation zur Vermeidung von Resorptionsspitzen Nach längerer Therapie Polyurie, Polydipsie, Gewichtszunahme, Ödeme, Struma, Leukozytose, Akne, Haarausfall Zeichen einer Intoxikation Erbrechen, Müdigkeit, Schwindel, Dysarthrie, Muskelzuckungen, Verwirrung, Krampfanfälle und letztendlich Koma