Biosimilare Antikörper

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1 Biosimilare Antikörper «Biopharmazeutika: Der Unterschied liegt im Detail» Ludwigshafen, November 2012 Priv.-Doz. Dr. Ralf Ulrich Trappe Deutschen PTLD Studiengruppe, Vorstandsvorsitzender Kompetenznetz Maligne Lymphome, Mitglied des Vorstands Stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik II für Hämatologie und Onkologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel DPTLDSG Deutsche PTLD Studiengruppe e.v.

2 Warum ist es schwerer biosimilare Antikörper herzustellen als Generika? Komplexere biochemische Struktur größer viele Aminosäuren strukturelle Komplexität auf mehreren Ebenen Komplexe Pharmokokinetik und Pharmakodynamik Die antitumorale Wirksamkeit ist schwieriger zu messen als andere biologische Aktivitäten

3 Biologische Produkte sind komplex: Größe Biologische Produkte sind mal größer als chemische Pharmazeutika Aspirin Molekulargewicht = 180 Daltons Interferon-alpha Molekulargewicht = 19,625 Daltons ~165 Aminosäuren Antibody (IgG) molecule Molekulargewicht = 150,000 Daltons ~1,300 Aminosäuren Adapted from: M. Clark.

4 Biologische Produkte sind komplex: 3-D Struktur Biopharmazeutika mehrere Ebenen struktureller Komplexität Primärstruktur Aminosäresequenz Sekundär- Struktur Alpha, beta Tertiärstruktur Faltung Quatärstruktur Polypeptide arrangement Chemische Pharmazeutika einfache Struktur der Elemente Aspirin = C 9 H 8 O 4 Adapted from: Four levels of protein structure. Available at:

5 Die Struktur monoklonaler Antikörper ist sehr komplex pyro-e O O pyro-e Pyro-Glu (2) D O G D D D G D O D Deamidation (3 x 2) Methionine oxidation (2 x 2) Glycation (2 x 2) High mannose, G0, G1, G1, G2 (5) G G Sialylation (5) C-term Lys (2) K K (9600) potentielle Varianten 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9600 Adapted from: Steven Kozlowski; FDA

6 Komplexität biologischer Produkte Inhärente Komplexität Größe Struktur Physiochemie Heterogenität Zusätzliche Komplexität Herstellungsprozess Formulierung Applikationsroute Eine exakte Kopie ist unmöglich herzustellen

7 Monoklonale Antikörper sind multifunktionale Moleküle CDRs Ausgewählt für optimale Zielstruktur-vermittelte Effekte (variable Bindungsregion der Leicht-und Schwerketten ) Fc Region verschiedene Isotypen mit unterschiedlichen Effektorfunktionen Enthält 2 Glycosylierungsstellen (eine in jeder der zwei Ketten) Alle Anteile tragen kooperativ zur Effektivität und Sicherheit bei!

8 Der Wirkmechanismus von Rituximab: drei Hauptwege Cartron G, Trappe R, et al. Clin Cancer Res Jan 1;17(1):19-30

9 Was bedeutet Biosimilarität? Die Definition der Zulassungsbehörden Hohe Ähnlichkeit zum Referenzprodukts mit allenfalls kleinen Unterschieden in klinisch inaktiven Komponenten Keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Sicherheit, Reinheit und Wirksamkeit

10 Variabilität kommerzieller Chargen Manufacturing change M McCamish et al. mabs 2011;3:209

11 Eine kleine Änderung kann einen goßen Unterschied verursachen Beispiel: Immuneffektor-Funktion eines Antikörper-Moleküls Die Bindung von IgG1-Antikörpern an Monozyten/Makrophagen/NK-Zellen erfolgt über den auf diesen Zellen vorhandenen FC RIII Dieser Rezeptor weist genetische Variabilität auf, die die Stärke der Bindung von IgG1-Antikörpern beeinflusst Die Antikörper-Zuckerseitenketten beeinflussen ebenfalls diese Bindung Cartron G, et al. Blood 2002; 99: Ferrara C, et al. J Biol Chem. 2006;281:

12 % lysierte B-Zellen Eine kleine Änderung kann einen goßen Unterschied verursachen Beispiel: Immuneffektor-Funktion eines Antikörper-Moleküls Asn (297) 1 Glc NAc Fuc Glc NAc Man Man Man Glc NAc Glc NAc Gal Gal 3,6 3,6 2 2 Neu Ac/Gc Neu Ac/Gc Antikörperkonzentration (ng/ml) nur 26% fucosyliert Genetische Modifikation der den Antikörper produzierenden Zelllinie 100% fucosyliert Adapted from: M. Clark.

13 Eine kleine Änderung kann einen goßen Unterschied verursachen Beispiel: Immuneffektor-Funktion eines Antikörper-Moleküls Die An- oder Abwesenheit eines einzelnen Zuckerrests (Fucose) kann die biologische Aktivität beeinflussen. Die resultierende Änderungen in der Immuneffektor-Funktion kann die Stärke, aber auch die Sicherheit eines Arzneimittels beeinflussen. Adapted from: M. Clark.

14 Zuckerveränderte CD20-Antikörper sind neue Substanzen und erfordern Zulassungsstudien Afucosylated glycoforms Name Compagny ADCC CDC Apoptose AME-133 Lilly PRO Genentech +++ +/- + GA101 Roche EMAB-6 LFB CDC + KM3065 Kyowa

15 Die generellen Prinzipien der klinischen Testung biosimilarer monoklonaler Antikörper Die klinische Testung biosimilarer monoklonaler Antikörper baut auf den Prinzipien zur Prüfung einfacherer Moleküle auf: Identische Aminosäuresequenz und hohe Ähnlichkeit bezüglich chemischer physiklischer und biologischer Charakteristika sollten zunächst in Labor- bzw. nichtklinischen Test gezeigt werden Klinische Ähnlichkeit könnte dann im direkten Vergleich getestet werden Extrapolation über Endpunkte, Populationen oder Erkrankungen sollten wissenschaftlich begründet sein EMEA Workshop on Monoclonal Antibodies, July 2009

16 Rituximab-Biosimilare auf ClinicalTrials.gov Testung der klinischen Ähnlichkeit 1. Demonstrate the Equivalence of CT-P10 to MabThera With Respect to the Pharmacokinetic Profile in Patients With Rheumatoid Arthritis (Celltrion) Randomisierte Phase I 2. Provide Initial Evidence of Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Efficacy to Support the Pivotal CT-P10 Therapeutic Equivalence Trial (Celltrion) DLBCL, Phase I with DHAP 3. GP2013 in the Treatment of Patients With Previously Untreated, Advanced Stage Follicular Lymphoma (Sandoz) Phase III, Endpunkt: Ansprechrate

17 Extrapolation über Indikationen Extrapolation über Indikationen bedeutet, dass, wenn eine ausreichende klinische Effektivität in einer Indikation gezeigt werden konnte, ein Biosimilar damit auch eine Zulassung für die meisten oder sogar alle anderen Indikationen für die das Referenzmedikament zugelassen ist, bekommen kann.

18 Extrapolation der Effektivität über Indikationen: Limitationen Dosierung und Schema von Rituximab variiert Der Hauptwirkmechanismus ist partiell anders (CDC - ADCC - Apoptoseinduktion) CLL: Klare Rituximab Dosis-Wirkungsbeziehung 1 NHL: Keine Dosis-Wirkungsbeziehung 2 RA: Schwache Dosis-Wirkungsbeziehung mit Sättigungseffekt 3 1. O Brien S, et al. J Clin Oncol. 2001;15: Coiffier B, et al. Blood. 1998;92: Edwards JC, et al. Rheumatology. 2001;40:

19 Extrapolation über Endpunkte Wenn eine Studie mit einem Biosimilar in einer sensitiven Populatione keine signifikanten Unterschiede zu dem Referenzmedikament in der kompletten Remissionsrate (CR) zeigt, erscheint es unwahrscheinlich, dass eine Differenz bei den anderen klinischen Endpunkten wie z.b. PFS, TTF or OS auftritt. Was ist eine sensitive Polupation/ein sensitives Modell in der Onkologie? Es gibt Beispiele gleicher CR und unterschiedlicher Verläufe!

20 Extrapolation über Endpunkte: Endpunkt Effektivität Bei Erytropoetin oder G-CSF sind die Endpunkte einfach zu bestimmen Anstieg des Hb Anstieg der Leukozyten Bei monoklonalen Antikörpern in der Onkologie ist der Endpunkt Effektivität Ansprechrate Zeit bis zum Rezidiv Gesamtüberleben

21 %of responding patients Extrapolation über Endpunkte: Endpunkt Effektivität ORR for R-ACVBP 92% p-value: ORR for R-CHOP 88% CR/CRu PR SD PD R-ACVBP R-CHOP 9 C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858

22 Extrapolation über Endpunkte: Endpunkt Effektivität EFS PFS DFS OS C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858

23 Nebenwirkungen: Induktion einer Immunreaktion durch das Fremdeiweiß Immunogenität kann auf zwei Wegen auftreten: Immunogenität auf neo-antigene Protektive Immunreaktion gegen das fremde Antigen Immunogenität auf Selbst-Antigene Unerwünschte Immunreaktionen gegen eigene Proteine und verabreichte humane Homologa

24 Pro und Contra für biosimilare monoklonale Antikörper Pro Strukturelle Charakterisierung & Herstellung sind gut etabliert Aktivitätsassays verfügbar Funktion gut etabliert Sicherheitsprofil gut bekannt Effektivitätsprofil gut etabliert Contra Jeder mak ist einzigartig & kleine strukturelle Änderungen können signifikante Konsequenzen haben Assays können möglicherweise Unterschiede nicht nachweisen Wirkungen sind Spezies-spezifisch was präklinische Studien erschwert Sicherheitsprofil kann mit Verunreinigungsgrad differieren Effektivität ist möglicherweise nicht übertragbar Schneider CK, et al. Nature Biotechnology. 2008;26:

25 Schlussfolgerungen Rituximab Biosimilare existieren Präklinische Aktivität scheint identisch Pharmakokinetische Daten scheinen identisch Keine Daten zur klinischen Effektivität bisher verfügbar nur Überlebensdaten können sicher die Gleichwertigkeit beweisen Die Extrapolation über Indikationen ist limitiert

26 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Priv.-Doz. Dr. Ralf Ulrich Trappe Leiter der Deutschen PTLD Studiengruppe Kompetenznetz Maligne Lymphome Stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik II für Hämatologie und Onkologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel DPTLDSG Deutsche PTLD Studiengruppe e.v.