Nicht-hormonale Therapie von klimakterischen Beschwerden (insbesondere nach gyn. Tumoren)

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1 Gyn Allround - Fortbildung unter südlicher Sonne; Cran Canaria, Feb, 2016 Nicht-hormonale Therapie von klimakterischen Beschwerden (insbesondere nach gyn. Tumoren) Tuebingen, Germany ALFRED O. MUECK MD. PharmD. PhD. Prof. Dr.med. Dipl.Biochem. Dr.rer.nat. 1) Universitäts-Frauenklinik Tübingen und Forschungsinstitut für Frauengesundheit, Universitätsklinikum Tübingen Bereiche Endokrinologie und Menopause, Leiter 2) Capital Medical University Peking Frauenklinik, WHO Centre, China Honorary Director und Univ.Professor für Experim. Endokrinologie und für Klinische Pharmakologie 3) Guest Professor der ZheJiang-University (Hangzhou) Teaching Professor der Fudan-University (Shanghai) China Beijing, China

2 Was sind bioidentische Hormone? Herr Doktor, ich möchte bioidentische Hormone. Meine Apotheke hat mir dazu geraten

3 Östradiol ( = 17ß-Estradiol) OH HO

4 Progesteron CH 3 C O O

5 "Bioidentische Estrogene": E2, E1, E3 OH 17ß-Estradiol 2-Hydroxy-estron HO O O H O Estron H O O HO O OH OH OH H O OH 4-Hydroxy-estron A-Ring Metabolism = Catechol estrogens HO HO 16α-Hydroxyestron Estriol D-Ring metabolism

6 Dydrogesteron = Retro-Isomer des Progesteron

7 CAVE: Progesteron unterdosiert bei möglicher Estrogenwirkung Risiko von Endometriumkarzinom KEINE AUSREICHENDE ENDOMETRIUMPROTEKTION DURCH TRANSDERMALE PROGESTERON- AUFBEREITUNGEN (GELE; SALBEN; LOTION; CREME)

8 Frauenarzt 2014; 55:

9 Frauenarzt 2014; 55 (Dezember):

10 Frauenarzt 2015; 56 (Dezember); 36-46

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12 Studiendesign: Zielkriterien der Wirksamkeit - Erfassung von 3 Kriterien der vaginalen Atrophie Zunahme des Reifungsindex (VMI) Abnahme des vaginalen ph-wertes Besserung der subjektiven Leitsymptome (Trockenheit, Dyspareunie, Brennen/Schmerz, Juckreiz, Ausfluss)

13 Hormon-(Ersatz-)Therapie (HT) für Östrogenmangelsymptome nach Mammakarzinom-Diagnose und -Therapie AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Oxford LoE / GR Hormonsensitive Erkrankung (rezeptorpos.) 1 B - (Prognoseverschlechterung durch HT mögl.) AGO Nicht-hormonsensitive Erkrankung (rez.neg.) 2a B +/- (wahrsch. keine Prognoseverschlechterung) Hormonsensitive Erkrankung (rez.pos.): 2b B +/-* komb. Therapie TAM plus niedrig dos. HT Tibolon 1b A - - Topisch vaginale Applikation von Östriol (E3) 4 D +/- Östradiol (E2) während einer AI-Therapie 4 C - *Studienteilnahme empfohlen

14 Weitere Methoden zur Erleichterung postmenopausaler Symptome nach Mamma-Ca AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Medikamentöse Ansätze: Oxford LoE / GR Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren und Serotonin-(Noradrenalin) Reuptake -Inhibitoren (SSRI-SNRI): zur Reduktion von Hitzewallungen 1 ste Wahl: Venlafaxin 1a A + 2 te Wahl: Desvenlafaxin 1b A +/- 3 te Wahl: Sertralin, Escitalopram 1b A +/- AGO Gabapentin 1a A + Pregabalin 1b A +/- Clonidin (MaCa-Pat. unter Tamoxifen-Therapie) 1a A + MPA (i.m. 500 mg als Einzeldosis) 1b A +/- (sehr wirksam, aber endokrin wirkende Substanz!)

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16 Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors SSRIs

17 SSRI's gegen Hitzewallungen: Typische Studie Beispiel mit Venlafaxin Loprinzi C et al. Lancet 2000; 356:

18 SSRIs Therapieempfehlungen Wirkungseintritt bereits nach 2-4 Wochen ( nicht verzögert wie bei Behandlung einer Depression ) bereits initial erheblich Nebenwirkungen möglich: vor allem Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, verminderter Appetit starke Entzugserscheinungen beim Absetzen möglich daher: Auftitrieren bei Therapiebeginn, Ausschleichen bei Abbruch! NAMS Position Statement. Menopause 2004.

19 Über 30% Frakturen unter SSRIs - Frakturrisiko höher als mit Corticoiden! Arch Intern Med 2007 ; 167:

20 CLONIDIN

21 CLONIDIN alpha2-adrenerger Agonist, reduziert sympathische Noradrenalin-Synthese Indikation: Behandlung der Hypertonie "off-label Indikation": Hitzewallungen überschüssiges Noradrenalin steht mit der Entstehung von Hot-flushes in Verbindung Clonidin kann wirksam sein auffallend gute Wirksamkeit bei Tamoxifen-induzierten Hitzewallungen (Wirkmechanismus unklar) niedrig dosieren: z.b. 3 x mg oral

22 GABAPENTIN

23 GABAPENTIN - Strukturähnlich zu GABA, einem Neurotransmitter, bindet aber nicht an GABA-Rezeptoren - Zugelassen als Antikonvulsivum, ist aber auch wirksam gegen Migräne und neuropathische Schmerzen

24 GABAPENTIN Albertazzi et al. Menopause 2003,10:214-7 Guttuso et al. Obstet Gynecol 2003,101: Mehrere Berichte über die Wirksamkeit von Gabapentin bei der Reduzierung von Hitzewallungen, sogar bei niedrigen Dosierungen (300 mg) 900 mg/d Gabapentin reduziert sowohl die Frequenz als auch den Schweregrad von Hitzewallungen um 54 % in einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie

25 PHYTO-ESTROGENE HERBALE MEDIZIN = "Phyto-Therapeutika"

26 Was ist natürlich? Herr Doktor, ich möchte keine Chemie, sondern lieber etwas natürliches, etwas pflanzliches.

27 3 Vorurteile 1. Chemie = un-natürlich 2. natürlich = harmlos 3. pflanzlich = natürlich

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29 Wirkungen und Einteilung der Phytoestrogene Nicht-steroidale Verbindungen pflanzlicher Herkunft, die die an an Estrogenrezeptoren (ER) (ER) binden Einige binden schwach an an ER-α Viele binden stark an an ER-β möglicherweise gewisse "gewebespezifische Wirkung" (( "natürliche SERMs" )) Drei Drei Hauptklassen Isoflavone (Genistein und und Daidzein): Sojabohnen, Sojaprodukte, Linsen, Kichererbsen, Rotklee Lignane (Enterodiol und und Enterolacton): Früchten, Gemüse und und Cerealien; konzentriert im im Leinsamen Coumestane (Coumestrol): Sojasprossen, Trockenfutter (Alfalfa) Scheiber MD, Rebar RW. Menopause. 1999;6:

30 Matthai C, Rohr UD, Metka JC, Huber M. Frauenarzt 2003; 44:

31 PH Phytoestrogene: Strukturverwandtschaften L Kleine-Gunk B. Frauenarzt 2001; 42:

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33 Biotransformation der Isoflavone Phase-II-Metabolismus Phase-I-Metabolismus? Renale Ausscheidung ( ca %) Resorption aus dem Darm Aufnahme als Glucoside oder Aglykone Resorption der Aglykone? Metabolisierung durch Darmflora Faecale Ausscheidung (< 10%)

34 Phyto-Pr Präparate: wirksame Alternativen? Protektion ( Mamma-Ca. )? geringere Risiken? ( im Vergleich zur HRT! )

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36 Phyto-Pr Präparate: wirksame Alternativen? Protektion ( Mamma-Ca. )? geringere Risiken? ( im Vergleich zur HRT! )

37 Matthai C, Rohr UD, Metka JC, Huber M. Frauenarzt 2003; 44:

38 Phyto-Pr Präparate: wirksame Alternativen? Protektion ( Mamma-Ca. )? geringere Risiken? ( im Vergleich zur HRT! )

39 Isoflavon-Zufuhr pro Tag im Vergleich ( mg/die ) traditionelle japanische Ernährung bis 200 durchschnittliche asiatische Ernährung 50 durchschnittliche westliche Ernährung < 5 bevorzugt vegetarische Ernährung < 20 medikamentöse Isoflavon-Zufuhr täglich Soja-Produkte

40 Isoflavone und Mammakarzinom Epidemiologische Untersuchungen - geringere Mammakarzinominzidenz in Populationen, die Soja-Produkte bzw. Phytoestrogene konsumieren - Auswertungen der Phytoestrogen-Aufnahme mit der Nahrung oder urinärer Isoflavon-Ausscheidungen

41 Cholesterinreduktion 50 mg/d Isoflavone entspricht ca. 25 g Sojaprotein/d Knochenprotektion 50 (100) mg Isoflavone/d (?) (prämenopausaler Beginn?) Klimakterische Beschwerden mg Isoflavone/d Mammakarzinomprophylaxe Dosierung? Beginn? Es wird angenommen, dass Sojaeinnahme nur dann einen präventiven Effekt auf das Brustkrebsrisiko haben kann, wenn von Pubertät t ständig und in hohen Dosen ( ohne fermentative Aufbereitung ) eingenommen wird!

42 Phyto-Pr Präparate: wirksame Alternativen? Protektion ( Mamma-Ca. )? geringere Risiken? ( im Vergleich zur HRT! )

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44 Phytoestrogene: Differierende Effekte auf Brustdrüsengewebe sengewebe - Genistein - hormonabhängige und hormonunabhängige Mammakarzinomzelllinien: Wachstumsinhibition oder Stimulierung! - ER-positive Mammakarzinomzellen Stimulierung in niedrigen Dosierungen Hemmung in höheren Dosierungen im nicht-estrogenen Milieu - tierexperimentell: Hemmung, aber auch Stimulierung induzierter Mammatumore

45 Kein Einsatz nach Mammakarzinom wegen unzureichenden (variierenden) Angaben der wirksamen Inhaltsstoffe! Maturitas 2011, 68: 56-64

46 Infertilität und schwere Schädigungen der Sexualorgane durch Rotklee bei australischen Schafen Australian Veteran Journal 1990; 67: Rotklee-reiche Wiesen in Australien: 30% ige Rückgang der Fertilität weidender Schafe - schwere Uterus- und Cervixschäden: Prolaps, Hyperplasien, Hydrops - squamöse Metaplasien der sekundären Sexualorgane - Ursache nachgewiesen: Formonenetin in Rotklee wird zu Daidzein demethyliert, z.t. weiter zu Equol, auch im Menschen möglich! Daidzein und Equol wirken als körperfremde östrogene Wirkstoffe toxisch!

47 PHYTO-ESTROGENE HERBALE MEDIZIN = "Phyto-Therapeutika"

48 Mörike K. Gynäkologe :

49 "Yamswurzel - Alleskönner in der Gynäkologie?" *) *) Mörike K. Gynäkologe 2012; 45:

50 Mörike K. Gynäkologe 2012; 45:

51 Natürliches Progesteron wird nur im menschlichen und tierischen Organismus gebildet. Progesteron wurde deshalb zunächst aus trächtigen Tieren isoliert. Später gelang die Synthese des reinen Hormons aus dem Pflanzenstoff Diosgenin. Dies findet sich in größeren Mengen in der wilden Yamswurzel. Der menschliche Organismus kann aber Diogenin nicht in Progesteron umwandeln, da entsprechende Enzyme fehlen. Die Synthese erfolgt deshalb in verschiedenen Schritten im Labor.Das so hergestellte Progesteron ist identisch mit dem physiologischen Gelbkörperhormon. Nach oraler Applikation wird natürliches Progesteron schlecht resorbiert und zudem in der Leber rasch metabolisiert. Um dieses Problem zu lösen, schlugen die Wissenschaftler zwei unterschiedliche Wege ein: 1) Synthese von synthetischen Gestagenen durch Veränderungen im Grundgerüst und/oder den Seitenketten des Progesteron oder Testosteron- Moleküls. Ziel: erhöhte Aktivität bei oraler Gabe. Ihr Wirkspektrum ist untereinander und mit dem des Progesterons nicht identisch. 2) Mikronisierung des natürlichen (bioidentischem) Progesteron bringt Durchbruch Durch die Mikronisierung der Substanzpartikel wurde eine verbesserte Resorption ermöglicht. Mikronisiertes Progesteron kann zudem intramuskulär und vaginal angewandt werden. Mit der vaginalen Gabe ist im Endometrium und Uterus gezielt und schnell eine hohe Konzentration des Wirkstoffs zu erreichen. Mörike K. Gynäkologe 2012; 45:

52 Mörike K. Gynäkologe 2012; 45:

53 Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft Deutsches Ärzteblatt 2000; 97(5): B-239 Johanniskrautpräparate - Gefährliches Interaktionsrisiko Erniedrigung der Plasmakonzentrationen (bis zu 40%) von: Cumarinen, Antikonvulsiva, Kontrazeptiva trizykl. Antidepressiva, Digoxin, Cyclosporin u.a. Mechanismus unklar, da mindestens 7 Komponenten (z.b. konträre Wirkung von Hypericin und Pseudohypericin) wichtig v.a. bei Lebererkrankungen

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56 Maturitas 2005; 51:

57 Gynecological Endocrinology 2013 (Sept), E-pub ahead

58 Cimicifuga racemosa ( Traubensilberkerze ) Mahady S Nutr Rev 2003;61: Cohen SM et al. Menopause 2004; 11: "Autoimmune hepatitis associated with the use of black cohosh" unabhängige Fallbeschreibungen über das Auftreten von autoimmuner Hepatitis

59 Frauenarzt 2003; 44:

60 J. Reproduktionsmed. Endokrinologie 2006: 3:

61 Therapie von klimakterischen Beschwerden nach Mammakarzinom Prakt. Empfehlungen zur Rangfolge 1) Phytopräparate bevorzugt Cimicifuga racemosa CAVE: nur nicht-kontraindizierte Präparate! 2) Gabapentin, Opipramol 3) SSRIs Fluoxetin, Venlafaxin, Paroxetin, Citalopram, Sertralin u.a. 4) (Clonidin), Megestrolacetat, ( evtl. MPA ) 5) HRT (bei ER neg. Karzinomen) bevorzugt Pflaster, Gele Gestagenzusatz im Intervall oder nach Sonographie (bevorzugt Progesteron oral/vaginal oder Kombi-Pflaster) Mueck AO, Rabe T, Kiesel L. J. Reproduktionsmed. Endokrinologie 2006: 3:

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63 Gyne 2005; 26: 25-27

64 Jahrestagung Deutsche Menopause Gesellschaft e.v. " Renaissance der HRT " Kongresspräsident Alfred O. Mueck Frankfurt am Main Maritim Hotel

65 Deutsche Menopause Gesellschaft: 7-facher Anstieg Deutsche Menopause Gesellschaft der Mitgliederzahlen innerhalb der letzten 4 Jahre Anstieg von 220 Mitgliedern in 2002 zu Mitglieder ( Stand Feb ) Revival of HRT!

66 Renaissance der HRT ALFRED O. MUECK MD.PharmD. PhD. Vielen Dank Für Ihre Aufmerksamkeit! Tuebingen, Germany Beijing, China