Fallzahlplanung bei unabhängigen Stichproben

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1 Seminar Aktuelle biometrische Probleme 2. Januar 2005 Inhaltsverzeichnis Einführung in die Fallzahlplanung 2. Grundlegendes zur Fallzahlplanung Fallzahlplanung problemabhängig Gründe für die Fallzahlplanung Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 3 2. Testgröße bei verbundenem t-test Herleitung der Fallzahlformel Beispiel Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 5 3. Testgröße bei unverbundenem t-test Herleitung der Fallzahlformel Interpretation der Formel Anmerkungen Beispiel Zusammenfassung - Ausblick 8

2 Einführung in die Fallzahlplanung. Grundlegendes zur Fallzahlplanung Bei klinischen Studien ist im Planungsstadium die Wahrscheinlichkeit, mit der man einen Unterschied zwischen zwei Therapieformen nachweisen kann, eine der zentralen Größen. Diese Wahrscheinlichkeit hängt vom wahren Unterschied µ µ 2 zwischen den Therapien, sowie von der Fallzahl N ab. Dabei gilt, je größer die Fallzahl, desto größer die Wahrscheinlichkeit (auch kleine) Unterschiede nachzuweisen (vgl. Grafik ). Bei gegebener Patientenzahl wird ein Unterschied umso wahrscheinlicher nachgewiesen, je größer dieser ist (vgl. Grafik 2). Abbildung : Zusammenhang zwischen Fallzahl N und Power β (α und gegeben) Abbildung 2: Zusammenhang zwischen Unterschied und Power β (α und N gegeben) Der Kliniker definiert vor der Studie den, realistischerweise, zu erwartenden Unterschied. Diesen, oder einen größeren, möchte man dann mit möglichst großer Wahrscheinlichkeit nachweisen. Diese Wahrscheinlichkeit, die sogenannte Power, gibt man sich ebenfalls vor. Häufig verwendet man dabei β = 0.0 oder β = 0.20, also eine Power von 80% oder 90%. Des weiteren wird der Fehler. Art vorgegeben. Standardmäßig wählt man α = Man gibt sich also das Signifikanzniveau α, die Power β sowie den klinisch relevanten Unterschied vor und berechnet daraus (approximativ) den benötigten Stichprobenumfang..2 Fallzahlplanung problemabhängig Da die Fallzahlplanung bei klinischen Studien darauf abzielt bestimmte Effekte (statistisch signifikant) nachzuweisen, ist klar, dass die Fallzahl von dem zu verwendenden statistischen Test und dieser wiederum von der vorliegenden Situation abhängt. Die Stichprobengröße wird somit (u.a.) in Abhängigkeit vom zugrunde liegenden Testproblem bestimmt. Eine Rolle spielt natürlich auch, ob wir eine ein- oder zweiseitige Fragestellung vorliegen haben. Meist wählt man zweiseitige Fragestellungen. Die Aufteilung der Patienten auf die Gruppen ist ein weiterer Einflussfaktor auf den Stichprobenumfang. Die optimale Aufteilung : (vgl. auch 3.4) wird zwar in vielen Studien verwendet, es gibt aber durchaus auch Gründe für andere Gruppenverhältnisse. Bei einer größeren Gruppe die mit dem Novum behandelt wird erleidet man zwar bezüglich des Tests einen Effizienzverlust, gleichzeitig erhält man jedoch mehr Informationen über potentielle Nebenwirkungen. 2

3 .3 Gründe für die Fallzahlplanung Wie wichtig es ist, eine Fallzahlplanung zu Beginn einer Studie durchzuführen und die Gruppengröße nicht dem Zufall zu überlassen, erkennt man, wenn man sich die folgenden Sachverhalte vor Augen führt: Eine Studie mit zu geringer Patientenzahl lässt keinen statistischen Schluss zu. Bei nur wenigen Probanden kann man somit auch große Effekte nicht nachweisen. Man belastet also die Patienten unnötig mit einer Studie. Umgekehrt ist natürlich auch eine zu große Zahl an Patienten nicht sinnvoll. Um Effekte nachzuweisen, die auch klinisch relevant sind reicht meist eine begrenzte Zahl an Studienteilnehmern. Mehr Personen sind dann nicht mehr sinnvoll, weil der somit möglicherweise nachweisbare (kleinere) Unterschied nicht mehr klinisch relevant ist. Man denke hierbei z.b. an die Grenzen der Messgenauigkeit bei der Erhebung von Daten. Die überschüssigen Teilnehmer werden also unnötig belastet. Da an Studien auch immer Geldgeber beteiligt sind, ist auch aus deren Sicht eine sinnvolle, nicht zu kleine aber auch nicht zu große, Fallzahl erstrebenswert, da diese das beste Kosten-Nutzen- Verhältnis widerspiegelt. Da die Fallzahlplanung selbstverständlich vor der Durchführung der Studie erfolgen muss und auch für die Behörden wichtig ist wird sie, neben anderen statistischen Vorgehensweisen in der Studie, ins Studienprotokoll aufgenommen. Dabei ist anzumerken, dass das Studienprotokoll vor der Studie erstellt wird und alle Einzelheiten der Studie regelt. 2 Fallzahlplanung bei verbundenem t-test Wir betrachten im folgenden kurz die Fallzahlplanung bei verbundenen, normalverteilten (oder zumindest approximativ normalverteilten) Stichproben. Die interessierende Größe ist hier die Differenz µ d = µ µ 2. Dabei ist die Varianz der Differenz σ d. Der Einstichprobenfall, bei dem wir mit einer Konstanten µ 0 vergleichen, ist analog zu betrachten. Man setzt lediglich die Standardabweichung der Differenzen σ d gleich σ also der Standardabweichung der Stichprobe. Abbildung 3: Zentrale t-verteilung mit df = 0 Abbildung 4: Nichtzentrale t-verteilung mit df = 0 und nct = 5 2. Testgröße bei verbundenem t-test Die Testgröße beim verbundenen t-test lautet T = X µ0 S n im Einstichprobenfall bzw. T = D δ 0 S d n (D = Y Y 2 ) im Fall einer verbundenen Stichprobe (Zweistichprobenfall). Sie ist unter der Null- 3

4 hypothese H 0 t n -verteilt. Unter H ist die Testgröße t n,nct -verteilt, also nichtzentral t-verteilt, mit dem Nichtzentralitätsparameter nct. 2.. Nichtzentrale t-verteilung Die Verteilungsfunktion der nichtzentralen t-verteilung t β,n,nct mit dem Nichtzentralitätsparameter nct ist im allgemeinen nicht explizit zu berechnen. Man kann sie jedoch approximieren, durch t β,n,nct t β,n + nct, also durch eine t-verteilung die um nct nach rechts verschoben ist. Für die zentrale t-verteilung gilt, dass sie um Null symmetrisch ist, also t β,n = t β,n. Diese Eigenschaften sind in Abbildung 3 und 4 dargestellt. 2.2 Herleitung der Fallzahlformel Zuerst sind einige Vorbereitungen von Nöten. Allgemein gilt, dass nct = µ d σ d n = c n. Man setzt zur Fallzahlberechnung den wahren Fehler µ d =, den zu entdeckenden Unterschied. Es gilt dann, dass nct = σ d n, also c = σ d Für die Fallzahl N gilt dann: Einseitiger Test: Zweiseitiger Test: N [t α,df + t β,df ] 2 c 2 N [t α/2,df + t β,df ] 2 c 2 Achtung, es gilt hier natürlich N = n. Da df = n ist, taucht somit die Fallzahl auf beiden Seiten der Gleichung auf. Die Gleichung lässt sich deshalb nicht explizit lösen Lösung mittels Rekursion Um die Gleichung berechnen zu können verwendet man ein rekursives Verfahren. Man berechnet für df = die Gleichung. Dazu wählt man statt der t-verteilungsquantile die der Standardnormalverteilung. Man erhält ein N. Dieses setzt man nun in die rechte Seite der Gleichung als df = N ein. Man berechnet wieder die linke Seite und erhält somit ein N 2. Ist N kleiner als N 2, so ist man fertig. Anderenfalls setzt man das neue N 2 in die Formel ein und berechnet N 3. Dies wiederholt man bis das N der linken Seite kleiner als das N der rechten Seite der Formel ist (also N i N i ). Das entsprechende N i, das zu diesem Ergebnis geführt hat, ist unsere gesuchte Fallzahl (Siehe hierzu auch Kapitel 2.3 Beispiel). 2.3 Beispiel Aufgabe: Ein Medikament zur Senkung des Blutdrucks wird getestet. Dazu soll bei einer noch zu bestimmende Anzahl von Patienten zunächst der Blutdruck gemessen werden. Danach wird das Medikament Quelle: [JUMBO] 4

5 verabreicht. Der Blutdruck wird eine Stunde später noch einmal gemessen. Nach bisherigen Erfahrungen ist die Standardabweichung der Differenz solcher Messungen etwa σ d = 5 mmhg. Wieviel Patienten sind in den Versuch aufzunehmen, damit die Differenz = 5 mmhg im zweiseitigen Test bei a=0.05 mit der vorgegebenen Power= 0.80 entdeckt wird? Lösung: c = σ d = 5 5 = = c2 = 2 = t α/2, = t 0.975, =.96 (Zweiseitiger Test) t β, = t 0.8, = N einsetzen in rechte Seite: t 0.975,N = t 0.975,7 = t 0.8,N = t 0.8,7 = N [ ]2 = [ ]2 N 2 N 2 > N = N 2 einsetzen in rechte Seite: t 0.975,N2 = t 0.975,0 = t 0.8,N2 = t 0.8,0 = [ ]2 N 3 N 3 < N 2 = Gesuchte Fallzahl ist N 3 = 0. = = Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test Beim unverbundenen t-test ist die grundlegende Vorgehensweise identisch zum verbundenen t-test, es gibt jedoch einen neuen Aspekt: Die Aufteilung des Gesamtumfangs N auf die Gruppen n und n Testgröße bei unverbundenem t-test Als Voraussetzung für den t-test müssen die erhobenen Merkmale normalverteilt sein. Des weiteren sei hier die Varianzhomogenität (σ = σ 2 = σ) gefordert. Für die Testgröße t gilt dann: T = y y 2 n n 2 mit s 2 R = (n )s 2 + (n 2 )s 2 2 s R n + n 2 n + n 2 H 0 wird dann abgelehnt, wenn im zweiseitigen Fall T > t α/2,df bzw. bei einseitigen Hypothesen T > t α,df gilt. Dabei sind die Freiheitsgrade df bestimmt durch df = n + n 2 2 = N 2 (!). 5

6 3.2 Herleitung der Fallzahlformel Unter der Alternative H gilt allgemein, dass die Testgröße T t-verteilt ist mit Nichtzentralitätsparameter nct 2 = µ µ2 nn 2 σ n +n 2. Im speziellen gilt bei festem Gruppenverhältnis n 2 = k n Dabei gilt für c: N = n + n 2 = n + kn = (k + )n = n n 2 n 2 = k n + n 2 n (k + ) = N n 2 k k n 2 = N (k + )2 ( + k) 2 = nct 2 = c N c = σ k + k Es gilt bei der Fallzahlplanung wieder, dass = µ µ 2 gesetzt wird, also zu entdeckende Differenz = Differenz im Populationsmittel. Im Fall k =, d.h. bei gleichen Gruppenumfängen gilt dann c = 2σ Zur Berechnung der Fallzahl ergeben sich dann die gleichen Formeln wie in Kapitel 2.2. Zu beachten ist jedoch, wie bereits oben hergeleitet, dass das c jetzt ein anderes ist. Ebenso ändert sich die Anzahl der Freiheitsgrade von df = N bei der verbundenen Stichprobe zu df = N 2 bei der unverbundenen Stichprobe. Die Formel zur Berechnung der Fallzahl lautet dann Einseitiger Test: Zweiseitiger Test: N [t α,df + t β,df ] 2 c 2 N [t α/2,df + t β,df ] 2 c Lösung mittels Rekursion Die Lösung dieser Gleichung kann, da N wieder auf beiden Seiten der Gleichung vorkommt, ebenfalls nur mit dem in Kapitel 2.2. vorgestellten, rekursiven Verfahren bestimmt werden. Sie ergibt sich völlig analog. 3.3 Interpretation der Formel Eine intuitive Interpretation der Fallzahlformel ergibt sich, wenn man die Formel für c einsetzt. Man erkennt, dass mit wachsendem die benötigte Probandenzahl sinkt. Bei wachsender Varianz σ steigt N. Da k +k bei k = ein Maximum hat (siehe Kapitel 3.4) und im Nenner steht, steigt die Fallzahl mit steigendem k. Beim Signifikanzniveau α gilt, dass mit fallendem α das t α,df - Quantil wächst (also N größer wird). Analog gilt für eine wachsende Power β, dass die Fallzahl N wächst. Dies deckt sich auch mit den, zu Beginn gestellten, Forderungen an die Fallzahlplanung. 3.4 Anmerkungen Da wir die Gruppenumfänge n und n 2 frei wählen können stellt sich die Frage, welches Gruppenverhältnis k optimal ist. Es gilt, wie man sich leicht überlegen kann, dass die Power umso größer 6

7 wird, je stärker sich H 0 und H unterscheiden. Da die Testgröße unter der Nullhypothese t-verteilt und unter der Alternative t-verteilt mit Nichtzentralitätsparameter nct 2 ist, gilt nach Kapitel 2.., dass sich die Verteilungen stärker unterscheiden, je größer nct 2 ist. Durch Ableiten (nach k) und Null setzen erkennt man, dass nct 2 für k = sein Maximum annimmt. Also gilt: Die Aufteilung des Gesamtumfangs in gleiche Gruppenumfänge ist optimal. In die Fallzahlplanung fließen mehrere Annahmen ein. Eine mögliche Einflussgröße ist die Varianz σ d. Da diese aus der Stichprobe geschätzt wird, wählt man bei konservativem Vorgehen eine obere Schranke oder eine obere Konfidenzgrenze für die Standardabweichung. Zu beachten ist hier: Falsche Annahmen führen zu einer falschen Fallzahlplanung. Man berechnet deshalb häufig mehrere Varianten. Um zu prüfen, ob die wahre Differenz größer als die vorgegebene Mindestdifferenz ist genügt ein signifikantes Testergebnis nicht. Hier wird nur festgestellt, dass ein signifikanter Unterschied vorliegt, dieser also 0, ist. Auch die FZP reicht hier nicht, da sie nur besagt, dass wir eine vorgegebene Mindestdifferenz in β Fällen nachweisen können. Der Schätzwert für µ d und das zugehörige Konfidenzintervall geben Auskunft über die Größe der wahren Mittelwertdifferenz. Man sollte diese also immer mit angeben. 3.5 Beispiel Fortsetzung Beispiel 2.3: Es wird der Versuch wie in Beispiel 2.3 durchgeführt, aber jetzt soll die behandelte Gruppe mit einer zweiten Gruppe verglichen werden, die ein Placebo erhält. Wieviel Patienten müssen pro Gruppe in den Versuch einbezogen werden, damit ein Unterschied von 5 mmhg zwischen der Placebo- und der Verumgruppe (:) im zweiseitigen Test (α = 0.05) mit einer Power von 80% gefunden wird? Lösung: c = 2σ = = 6 = c2 = 36 t α/2, = t 0.975, =.96 (Zweiseitiger Test) t β, = t 0.8, = N einsetzen in rechte Seite: t 0.975,N 2 = t 0.975,28 =.9684 t 0.8,N 2 = t 0.8,28 = N [ ]2 36 = [ ]2 N 2 36 N 2 > N = N 2 einsetzen in rechte Seite: t 0.975,N2 2 = t 0.975,283 =.9684 t 0.8,N2 2 = t 0.8,283 = N 3 N 3 N 2 = N3 2 n = n 2 = 43 [ ]2 36 = =

8 Fortsetzung: Wie ändern sich die Gruppengrößen, wenn wir ein Verhältnis Verum:Placebo = 2 : wählen? Lösung: k = 2 c = k σ +k = = c2 = t α/2, = t 0.975, =.96 (Zweiseitiger Test) t β, = t 0.8, = N einsetzen in rechte Seite: t 0.975,N 2 = t 0.975,36 =.9675 t 0.8,N 2 = t 0.8,36 = N [ ] = [ ]2 N N 2 > N = N 2 einsetzen in rechte Seite: t 0.975,N2 2 = t 0.975,38 =.9675 t 0.8,N2 2 = t 0.8,38 = N 3 [ ] N 3 N 2 = N3 3 n 2 = 07 = n = 2 n 2 = 24 = = Zusammenfassung - Ausblick Abschließend soll noch einmal betont werden, wie wichtig die Fallzahlplanung für eine gut geplante Studie ist. Dies gilt sowohl aus ethischer Sicht, dem Patienten gegenüber, als auch aus ökonomischer Sicht. Dabei schließen sich hier Wirtschaftlichkeit und Ethik nicht aus, sondern fordern das gleiche. Ein zentraler Punkt bei der Fallzahlplanung ist, dass diese immer abhängig vom vorliegenden Testproblem durchgeführt werden muss. Dabei sind der verbundene t-test und der Einstichproben-t-Test analog zu behandeln. Beim unverbundenen t-test kommt zusätzlich die Festlegung der Gruppengrößen hinzu. Die eigentliche Berechnung kann dann beim t-test nur durch ein rekursives Verfahren bestimmt werden. In diesem Vortrag haben wir nur die Fallzahlplanung beim unverbundenen t-test mit gleichen Varianzen betrachtet. Natürlich gibt es auch eine Fallzahlformel bei Varianzinhomogenität. Die Berechnung gestaltet sich jedoch etwas schwieriger, da dabei die Freiheitsgrade in jedem Schritt approximativ bestimmt werden müssen [Satterthwaite,Welch]. Es gibt auch andere, exakte Verfahren [Lee]. (Vgl. dazu [Bock, 998] S.65ff) Man muss auch anmerken, dass eine (sinnvolle) Fallzahlplanung nur aus der Zusammenarbeit zwischen Statistiker und Fachwissenschaftler (also hier dem Mediziner) resultieren kann. Dabei ist für die Fachwissenschaftler die Festlegung des relevanten Unterschieds eine äußerst zentrale Aufgabe. 8

9 Dies kann nur mit Fachwissen sinnvoll geschehen. Der Statistiker hingegen muss die benötigten Größen (s. Kapitel.) in verständlicher Weise beim Fachwissenschaftler erfragen. Es gilt immer, dass die Fallzahl eine Schätzung für den benötigten Stichprobenumfang ist. Man wählt dann bei der Stichprobenerhebung lieber größere Stichproben, da einige der Annahmen, die dem jeweiligen Planungsproblem zugrunde liegen, idealisiert sind (Normalverteilung, Varianzhomogenität usw.). Auch sorgen gerade bei längeren, großen Studien sog. Drop-Outs für eine Verkleinerung der Fallzahl. Man erkennt also, dass die errechnete Fallzahl lediglich eine Schätzung für die untere Grenze der Studienpopulation darstellt. 9

10 Literatur [Schumacher, 2002] M. Schumacher, G. Schulgen, 2002, Methodik klinischer Studien: Springer Verlag [Bock, 998] [JUMBO] [Lenth] J. Bock, 998, Bestimmung des Stichprobenumfangs: Oldenburg Verlag JUMBO - Java-unterstützte Münsteraner Biometrie-Oberfläche /biomathe/bio/script9.html#9.5 Russ Lenth s power and sample-size page rlenth/power/index.html 0