Hochpräzisionsstrahlentherapie und Radiochirurgie

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1 Zertifizierte Fortbildung [M] Prof. Dr. med. M. Heinrich Seegenschmiedt, Strahlenzentrum und Cyberknife Center Hamburg Gezielte Behandlung von Hirnmetastasen Hochpräzisionsstrahlentherapie und Radiochirurgie M. HEINRIC H SEEG E NSCHMIEDT Die Hochpräzisionsstrahlentherapie/Radiochirurgie (SRS) hat sich in der Onkologie in den letzten 20 Jahren bei benignen und malignen Erkrankungen im Kopfbereich etabliert. Heute ist ihr Einsatz überall im Körper, in Lunge, Leber, nahe am Rückenmark und in anderen Organen möglich [1]. Bei Hirnmetastasen wird die SRS alleine, kombiniert mit neurochirurgischen Verfahren und konventionell zusammen mit der fraktionierten Strahlentherapie (Ganzhirnbestrahlung) eingesetzt. Etwa % aller Patienten mit soliden Tumoren und systemischer Tumorausbreitung entwickeln Hirnmetastasen. Dabei siedeln sich losgelöste Tumorzellen über die Blutbahn in den zerebrospinalen Raum (Hirnhäute, Gehirn und Rückenmark) ab. Hirnmetastasen können früh bis sehr spät im Verlauf der Tumorerkrankung auftreten, manchmal auch als erste Manifestation des Primärtumors. Man unterscheidet solitäre, singuläre, multiple, metachrone und Rezidivmetastasen: Solitäre Metastase: einzige Absiedlung, bei einer fehlenden Absiedlungen im übrigen Körper Singuläre Metastase: einzige Absiedlung im Gehirn, weitere in anderen Organen Multiple Metastase: gleichzeitig mehrere Tumorherde/Metastasen im Zentralnervensystem 56 Im Focus Onkologie 2013; 16 (6)

2 Basisfakten zu Hirnmetastasen Ca. 25 % aller Tumorpatienten entwickeln Hirnmetastasen. Inzidenz ist bei besser wirksamer Systemtherapie steigend, derzeit 8 12 Fälle/ Einwohner pro Jahr Fälle pro Jahr in Deutschland, meistens bei Lungen-, Mamma- und Nierenzellkarzinom sowie Melanom. Todesursache bei % aller betroffenen Patienten. Meist bei Lungen- (50 %) und Mammakarzinom (20 %). Ein Drittel singulär/solitär, zwei Drittel multiple Läsionen Lokalisation: Großhirn 80 %, Kleinhirn 15 %, Stammhirn 5 % Schwere Morbidität: motorisch-sensorische Ausfälle, Anfall, Wesensveränderung, schwere psychosoziale Konsequenzen Metachrone Metastase: zeitlich deutlich versetzte Absiedelungen von Tumorherden/Metastasen, die vom gleichen oder einem anderen Primärtumor ausgehen können Rezidivmetastase: tritt als Lokalrezidiv an gleicher Lokalisation auf wie die primäre Metastase Während der Ausschluss von Hirnmetastasen bei manchen Tumoren, z. B. beim Lungenkarzinom, zur Basisdiagnostik gehört, ist dieses Vorgehen bei anderen Tumorentitäten wie etwa dem Mamma-, Kolon- oder Nierenzellkarzinom eher selten. Am häufigsten neigen das Lungenkarzinom (40 60 %), das Mammakarzinom (10 42 %) und das maligne Melanom (10 22 %) zur Entwicklung von Hirnmetastasen; daher ist der Ursprung von Hirmetastasen zu 50 % ein Lungenkarzinom (alle Histologien) und bei % ein Mammakarzinom. Zu jeweils 5 10 % gehen Hirnmetastasen von gas trointestinalen Tumoren, einem Melanom oder urogenitalen Tumoren aus. Unbekannte Primärtumoren (CUP) tragen zu ca. 10 % der Hirnmetastasen bei. Bei allen anderen soliden Tumoren ist die zerebrale Metastasierung selten, nimmt aber aufgrund einer verbesserten Systemtherapie langsam zu. Diagnosestellung Klinische Symptome Klinische Zeichen, die zur Diagnose führen, sind neu aufgetretene oder länger bestehende Zephalgien (ca. 50 %), sensomotorische Ausfallserscheinungen, z. B. eine Halbseitenlähmung (ca. 50 %), eine hirnorganische Wesensänderung (30 %) und epileptische Anfälle (15 20 %); dazu kommen unspezifische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit, die durch einen erhöhten Hirndruck hervorgerufen werden. Bildgebung Die Diagnose erfolgt mittels Computertomografie (CT) und Kernspintomografie (MRT) mit Kontrastmittel und bei einem CUP mit stereotaktischer Biopsie, ggf. sollte bei Meningeosis carcinomatosa eine Liquoranalyse erfolgen. Komplikationen können durch Ödem und Einblutung (oft beim Melanom) entstehen. Hauptlokalisation der Metastasen ist das Großhirn (80 %), seltener sind das Kleinhirn (15 %) und der Hirnstamm (5 %) oder sehr selten die Inselregion (< 1 %) betroffen. Insgesamt bilden sich Hirnmetastasen auch nach spezifischer Therapie mäßig zurück und weisen eine ausgeprägte lokoregionäre Rezidivneigung auf. Bei ca. 50 % aller Patienten mit zerebraler Metastasierung liegt nach klinischen und bildgebenden Kriterien nur eine Metastase vor, was durch den Einsatz höherwertiger (3 Tesla MRT) und hochauflösender (1 mm Schichten) Bildgebung relativiert wird; autoptisch werden bei bis zu 75 % der Patienten mit malignen Tumorerkrankungen multiple Hirnmetastasen diagnostiziert (Tab. 1). Therapiekonzepte Allgemeine Prognosefaktoren Die Lebenserwartung von Patienten mit Hirnmetastasen meist im Endstadium des Tumorleidens ist oft stark limitiert. Folgende Faktoren sind für das Überleben, die Lebensqualität und Wahl der Therapiestrategie prognostisch relevant: Karnofsky-Performance-Score (KPS), Alter, Pathohistologie des Primärtumors, extrazerebrale Metastasierung, Zahl der Hirnmetastasen und das Intervall zwischen Auftreten von Primärtumor und Erstmanifestation der zerebralen Metastasierung. Tabelle 1 Inzidenz zerebraler Metastasen und Zeit bis zu ihrem Auftreten bei verschiedenen Tumoren Primärtumor Klinische Kriterien/Autopsie [%] Intervall* Median/Spannbreite Lungenkarzinom Kleinzellig 30 45/ /0 15 Adenokarzinom 24 30/50 2/0 66 Plattenepithelkarzinom 30/40 0,2/0 31 Mammakarzinom 10 20/ /0 121 Melanom 20 45/ /3 83 Nierenzell- und 20/20 39/ Harnblasenkarzinom Prostatakarzinom < 5/< 5 > 36/6 150 Kolorektales Karzinom 4/ /0 48 * Monate von der Tumordiagnose bis zur Hirnmetastasierung; modifiziert nach [2] Rationale und Therapiestrategien bei Hirnmetastasen Tabelle 2 Therapiestrategie Rationale Alleinige supportive Maßnahmen Bei palliativer Ausgangslage zum Erhalt der (reduzierten) Lebensqualität (BSC = Best Supportive Care) (Stereotaktische) Biopsie/Teilresektion bzw. radikale/komplette von Komplikationen und Prognose- Erst-Diagnosesicherung; Vermeidung Resektion verbesserung Stereotaktische Radiochirurgie Prognoseverbesserung (primär und (SRS = Stereotactic Radiosurgery) nach Resektion) und Verbesserung der Lebensqualität Zweitoption bei Rezidiv nach Ganzhirnbestrahlung Ganzhirnbestrahlung (GH-RT) Primär oder kombiniert zur (WBI = Whole Brain Irradiation) Prophylaxe, zur Palliation und Prognoseverbesserung Spezifische Systemtherapie (je nach Primärtumor): Hormontherapie, Chemotherapie, Antikörper (ggf. verbessertes lokales Ansprechen) Systemtherapie zur Kontrolle extrakranieller Metastasen Im Focus Onkologie 2013; 16 (6) 57

3 Zertifizierte Fortbildung Gezielte Behandlung von Hirnmetastasen Zahl der Metastasen (CT, MRT, ggf. PET) Größe der Metastase(n) Sicherheit der Diagnose (Histologie vorliegend) Allgemeinzustand Karnofsky-Score Operabilität & Compliance Therapie Unsichere Diagnose (z.b. CUP, ohne PT) Keine klinischen Symptome Gut/KPS > 70 Alter < 70 Jahre OP oder Wait & See bei Progress: OP oder SRS +/- GH-RT 1 Metastase < 1 cm > 1 cm Gesicherte Metastase Singuläre Metastase Gut/KPS > 70 kontrollierter PT OP oder SRS +/- GH-RT OP oder SRS +/- GH-RT Gut/KPS > 70 unkontrollierter PT mäßig GH-RT oder SRS +/- GH-RT Solitäre Metastasen Gut/KPS > 70, Hirndruck durch Raumforderung (*) oder mäßig OP OP falls zugänglich zur Entlastung, später GH-RT oder SRS 2 4 Metastasen Je < 2,5 cm Kontrollierter PT Bei KPS 70 GH-RT +/- SRS GH-RT Je > 2,5 cm Unkontrollierter PT mit Hirndruckzeichen Bei KPS 70 Bei KPS < 70 mäßig GH-RT GH-RT OP nur bei Symptomatik > 4 Metastasen Jegliche Größe Nach OP oder GH-RT +/- SRS Unkontrollierter PT Kontrollierter PT Unkontrollierter PT KPS 50 Hirndruck durch Raumforderung (*) KPS 70 Hirndruck durch Raumforderung (*) mäßig oder schlecht : OP oder mäßig mäßig oder schlecht : OP GH-RT OP nur bei Symptomatik (*) Prüfen, ob Salvage-SRS noch/wieder möglich ist OP bei Symptomatik (*) sonst best supportive care z.b. Dexamethason PT = Primärtumor; CUP = Unbekannter Primärtumor; KPS = Karnofsky-Performance-Score; OP = Neurochirurgische Resektion; GH-RT = fraktionierte Ganzhirnbestrahlung; SRS = Radiochirurgie; (*) = bei Hirndruck hat die operative Entlastung (sofern technisch und funktionell möglich) Vorrang vor allen strahlentherapeutischen Maßnahmen Abb. 1: Behandlungsalgorithmus und Radiochirurgie (SRS) bei Hirnmetastasen (unter Berücksichtigung der AWMF-Leitlinien) Das mediane Überleben (ÜL) beträgt nach der Diagnose von zerebralen Metastasen nur einen Monat ohne Therapie und verdoppelt sich auf zwei Monate durch die supportive Gabe von Steroiden. Die Therapiestrategie richtet sich nach der Anzahl, Lage und Größe der Metastasen sowie der Art des Primärtumors (Abb. 1). Die wesentlichen Therapiemodalitäten umfassen die neurochirurgische Resektion, Radiochirurgie, fraktionierte Strahlentherapie in Form der Ganzhirnbestrahlung (GH-RT), und evtl. eine tumorspezifische Systemtherapie. In vielen Fällen spielt die lokale Tumorkontrolle für das Überleben eine untergeordnete Rolle, da über die Hälfte der Patienten an einem extrakraniellen Tumorprogress verstirbt [3]. Im Einzelfall sind daher auch supportive Maßnahmen ausreichend (Tab. 2). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse [4] und die aktualisierte Leitlinie der American Society for Radiation Oncology [5], die die Leitlinien der American Association of Neurological Surgeons/Congress of Neurosurgeons (AANS/CNS) berücksichtigt, bieten eine Übersicht mit wissenschaftlichen Empfehlungen (Level of Evidence) zu den verschiedenen Einsatzmöglichkeiten von Operation, Ganzhirnbestrahlung und Radiochirurgie. Dabei ist die differenzierte Prognosebestimmung anhand von Anzahl und Größe der Metastase(n), systemischer Tumorerkrankung, Allgemeinzustand und Primärtu- 58 Im Focus Onkologie 2013; 16 (6)

4 Prof. Dr. med. M. Heinrich Seegenschmiedt, Strahlenzentrum und Cyberknife Center Hamburg Abb. 2: klinisches Beispiel: 62-jähriger Mann mit primärem Nierenzellkarzinom (Erstdiagnose vor 6 Jahren) und Hirnmetastasen mit Ganzhirnbestrahlung vor 3 Jahren mit wiederholten metachronen Folgemetastasen im Gehirn; Einzeit-Radiochirurgie am Cyberknife mit 1-mal 20 Gy auf die den Tumor umschließende Isodose. Prof. Dr. med. M. Heinrich Seegenschmiedt, Strahlenzentrum und Cyberknife Center Hamburg Abb. 3: Klinisches Beispiel 2: 67-jähriger Mann mit primärem Lungenkarzinom (Erstdiagnose vor 3 Jahren) und metachroner Hirnmetastasierung nach zweimaliger GH-RT bei multiplen Metastasen von jeweils 10-mal 3 Gy (Vorbelastung kumulativ 60 Gy) und erneuter Metastase links frontal; Salvagetherapie mit stereotaktischer Radiochirurgie am Cyberknife mit 3-mal 6 Gy auf die den Tumor umschließende 70 % Isodose. mor für die Zielsetzung der Therapie (Überleben, lokale Kontrolle, neurokognitive Funktion) entscheidend [5]. Operation von Hirnmetastasen noch nötig? Die Resektion von Hirnmetastasen ist bei folgenden Kriterien sinnvoll [6, 7]: (a) singuläre oder solitäre Metastase; (b) guter Allgemeinzustand/KPS > 80; (c) geringe Symptome bzw. Defizite; (d) stabile (> 3 Monate) bzw. keine extrakranielle Tumorerkrankung; (e) vorher bekannte Strahlenresistenz/unbekannter Primärtumor; (f) neuroradiologisch unklarer Befund, der eine Biopsie erfordert; (g) gute Operabilität, beherrschbare Risiken; (h) perifokales Hirnödem bzw. Raumforderung (> 3cm). Nur in Einzelfällen ist die Operation bei mehr als einer Metastase oder im Rezidivfall sinnvoll, wenn oben genannte Parameter vorliegen. Die Resektion kombiniert mit der GH-RT verbessert das mediane Überleben um 6 9 Monate gegenüber der alleinigen GH- RT [8]. Bei großen symptomatischen Metastasen und Raumforderung erzielt die Resektion meist nur eine Symptomlinderung. Zwei randomisierte Studien zeigen die Überlegenheit des kombinierten Vorgehens gegenüber der alleinigen GH-RT [9, 10]. In vielen retrospektiven Studien wird die Resektion von solitären und singulären Metastasen befürwortet [11]; nur die zusätzliche GH-RT verbessert dabei die lokale Kontrolle [12, 13]. Die alleinige SRS als deutlich schonenderes Verfahren wurde bisher nicht ausreichend im direkten Vergleich mit der lokalen Resektion mit und ohne GH-RT evaluiert. Was bringt die Ganzhirnbestrahlung? Die Ganzhirnbestrahlung mit oder ohne Boost bildet die klassische Therapie bei allen Hirnmetastasen [14]. Sie ist in drei Situationen indiziert: (a) als Primärtherapie beim Vorliegen von multiplen Hirnmetastasen; (b) additiv bzw. adjuvant nach lokaler Resektion oder Radiochirurgie; (c) prophylaktisch bei Tumoren mit hohem Metastasierungsrisiko, z. B. beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC). Primäre GH-RT Sie erfolgt bei Vorliegen von 1 4 Metastasen, wenn sich bei negativen Prognosekriterien keine Option für eine Operation oder Radiochirurgie ergibt. Das mediane Überleben verlängert sich um 2 auf 3 6 Monate. Bei über 70 % der Patienten verbessern sich die neurologische Symptomatik und die Lebensqualität. Adjuvante GH-RT Da Mikrometastasen bildgebend kaum nachweisbar sind, wird die GH-RT mit dem Ziel der Prognoseverbesserung und besseren zerebralen Tumorkontrolle nach einer Operation [12] oder SRS [15] eingesetzt, doch wird damit das Überleben nicht verbessert. Die Indikation ist bei singulären/solitären Metastasen strittig, da bei längerem Überleben das Risiko für therapie assoziierte neurotoxische Schäden steigt [16, 17]. Prophylaktische GH-RT Beim SCLC mit Ansprechen auf die primäre Chemotherapie erfolgt die GH-RT mit kurativem Therapieansatz, um die Inzidenz von Hirnmetastasen zu vermindern und die Überlebenszeit zu verbessern [18]. Auch beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) konnte in einer randomisierten Studie nach prophylaktischer GH-RT ein reduziertes Risiko für zerebrale Metastasen nachgewiesen werden, jedoch kein verbessertes Überleben [19, 20]. Eine Bestätigung für das Gesamt- und krankheitsfreie Überleben fehlt, sodass sich die Indikation nur beim SCLC im Stadium limited disease sowie bei extensi- Im Focus Onkologie 2013; 16 (6) 59

5 Zertifizierte Fortbildung Gezielte Behandlung von Hirnmetastasen Radiochirurgische Therapieverfahren im Kopfbereich Tabelle 3 Gammastrahlen (Kobalt-60) Photonenstrahlen (6 10 MV) Teilchenstrahlung (Protonen) Gamma Knife (Elekta) und Rotating Gamma System mit > 200 Strahlenquellen Adaptierte Linearbeschleuniger: Synergy-System (Elekta), True-Beam-STX (Varian); Novalis (Brain- Lab), Tomotherapie und CyberKnife (Accuray) Cyclotron und Synchrotron (IBA) Spezieller Strahlenschutzraum; Wechsel der Kobalt-60 Quellen alle 5 Jahre; 3 4 Mio. Euro Investition; ca. 4 5 Fachkräfte als Personal In Deutschland sind vier Anlagen verfügbar: Aachen, Frankfurt, Hannover und Krefeld Patientenkomfort durch Fixierung mit Schrauben reduziert; daher nur einmalige Behandlung möglich Strahlenschutzbunker gemäß StrSchV abhängig von Energie (6/10 MV); 3 4 Mio. Euro Investition; ca. 4 5 Fachkräfte als Personal In Deutschland sind über 30 Einrichtungen verfügbar; u. a. 6 Tomotherapie-, 18 Brainlab- und 8 Cyberknife-Anlagen Fixierung mit Schrauben und Maskentechnik; daher auch mehrfache Behandlungen; keine Fixierung nur bei Echtzeit-Tracking mit Stereofluoroskopie (z. B. am Cyberknife) Hohe Investitionskosten für Bau, Körper und technische Anlage von über 100 Mio. Euro; ca. 20 Fachkräfte als Personal In Deutschland sind zwei öffentliche (Heidelberg, Essen) und eine private Einrichtung (München) verfügbar Fixierung mit Maskentechnik; keine Einzeitverfahren; meist mehrfache Behandlung nötig Einsatzbereich nur im Kopf- und hohen Halsbereich möglich Einsatzbereich in allen Körperregionen möglich Einsatzbereich in allen Körperregionen möglich ve disease nach Erzielen einer Remission durch Chemo- oder Radiochemotherapie ergibt. In einer randomisierten europäischen Studie (EORTC ) wurde der Stellenwert der GH-RT nach Operation oder SRS bei Vorliegen von 1 3 Hirnmetastasen analysiert; es zeigte sich, dass nach GH-RT weniger intrakranielle Rezidive und seltener weitere Hirnmetastasen auftreten, jedoch kein Unterschied bis zum Verlust der Eigenständigkeit (KPS > 2) oder für das Gesamtüberleben besteht [13]. Insofern hat die SRS auch für die Salvagetherapie als zweite und dritte Therapieoption nach GH-RT eine Bedeutung. In einigen Studien wurde der Einsatz der SRS auch noch bei mehr als 5 Metastasen untersucht und auch hier ergaben sich Vorteile hinsichtlich der Lebensqualität gegenüber der GH-RT; doch können rezidivierende Metastasen auch selbst zu neurologischen Defiziten führen und so die Lebensqualität beeinträchtigen. Die GH-RT erfolgt mit Gy Gesamtdosis innerhalb von 2 3 Wochen. Dosis-Konzepte über 40 Gy sind nicht überlegen, sondern erhöhen das Risiko für Neurotoxizität [5, 21, 22]. Nur im Einzelfall und bei mehreren günstigen Prognosefaktoren wird die Enddosis als Boost auf Gy erhöht. Als wesentliche Nebenwirkung einer GH-RT kann ein neurologisches Defizit mit Einbußen hinsichtlich Antrieb, Vigilanz, Psychomotorik und neurokognitiver Fähigkeiten entstehen. Die Erholung kann sich über 6 12 Monate hinziehen. Zusammenfassend ist die primäre GH-RT in folgenden Situationen indiziert: (a) bei multiplen Hirnmetastasen (besonders bei Chemotherapieresistenz), die sich nicht für eine Operation oder SRS eignen; (b) bei Metastasen in kritischer Lokalisation oder bei funktioneller Inoperabilität; (c) bei Vorliegen von progredienten bzw. unkontrollierten extrazerebralen Metastasen; (d) bei einer Lebenserwartung von mindestens drei Monaten; ( e) kombiniert mit Systemtherapie bei SCLC, Keimzell- und lymphohämatopoetischen Neoplasien. Aktueller Stellenwert der Radiochirurgie (SRS) Die SRS gestattet es, verschiedene Techniken von hochfokussierter Strahlung einzusetzen, die ein klar abgegrenztes Zielvolumen exakt erfassen können. Der pathologische Prozess wird dabei meist in einer einzigen oder nur sehr wenigen Sitzungen (1 5/Woche) mit sehr hoher Strahlendosis zerstört, allerdings ohne Beeinträchtigung des umgebenden Gewebes (= ablative Radiotherapie). Verwendet werden Geräte, die mit Gammastrahlen (Kobalt-60; GammaKnife), hochenergetischen Photonen (6 10 MV; adaptierte Linearbeschleuniger) oder auch schweren Teilchen oder Protonen (am Cyclotron oder Synchrotron) arbeiten. In den meisten Fällen muss der Patient dabei entweder invasiv (z. B. mit Pins/Schrauben) oder mit einer sehr rigiden Stereotaxiemaske fixiert werden; nur beim roboter-bewegten Linearbeschleuniger (Cyberknife) ist die freie Lagerung möglich, weil hier ein Echtzeit-Tracking mit stereoskopischer Durchleuchtung anhand der Skelettstrukturen erfolgt, und möglicherweise registrierte Abweichungen sofort durch den roboter-bewegten Linearbeschleuniger ausgeglichen werden können (Tab. 3). Die Verfügbarkeit der SRS hat die Möglichkeiten in der Behandlung von Hirnmetastasen erheblich erweitert. Neben der alleinigen ambulanten Behandlung anstelle der stationär mit Krankenhausaufenthalt verbundenen Operation kann sie als Boost-Therapie auch nach der Resektion sowie noch als Salvage-Option bei Lokalrezidiv oder erneuter Metastasierung nach bereits stattgehabter Operation und/oder GH-RT durchgeführt werden; sie kann sogar mehrfach und zeitversetzt an verschiedenen Stellen im Gehirn eingesetzt werden, sofern dort keine neurotoxischen Folgen (z. B. eine Radionekrose) bestehen. Die SRS ist in vieler Hinsicht weniger belastend als die GH-RT und eignet sich daher besonders für Patienten im höheren Alter, mit ausgeprägterer Begleitmorbidität und eingeschränkter Hirnfunktion, für die eine GH-RT eine deutlich höhere Kurz- und Langzeit-Belastung darstellen würde bis hin zum Verlust der psychosozialen Integrität. Andererseits stellt die SRS ein sehr aufwändiges und technisch anspruchsvolles Verfahren dar, das besonderen Bedingungen unterliegt und daher nicht überall zur Verfügung gestellt werden kann (Tab. 4). Die SRS mit hohen Einzeldosen (im Sinne einer ablativen Radiochirurgie ) erfolgt heute mit spezialisierten Linearbeschleunigern, mit der Tomotherapie, am roboter-gestützten Cyberknife oder am Gamma-Knife; sie gehört inzwischen zu den Standardverfahren in der Behandlung von Hirnmetastasen [23, 24]. Wichtige Voraussetzungen für die SRS ist neben 60 Im Focus Onkologie 2013; 16 (6)

6 der speziellen technischen Ausstattung und Schulung von Mitarbeitern ein besonders hohes Maß an Präzision in der Planung und Ausführung der Behandlung. Neben der stereotaktischen Bildgebung bedarf es dabei mit Ausnahme des Cyberknifes aufwändiger Verfahren zur Immobilisierung der Patienten, womit dann insgesamt eine Präzision von unter 1 mm ( Submillimeter-Bereich ) erreicht werden kann. Die applizierte hohe Strahlendosis führt mittelfristig zur Devitalisierung des Tumorgewebes, während das umgebende gesunde Normalgewebe ganz besonders bei kleinen Metastasen durch den steilen Dosisgradienten zur Peripherie sehr gut geschont werden kann (Abb. 2 und 3). Klinisches Konzept Die SRS ist in vielen Fällen bereits eine echte Alternative zur neurochirurgischen Resektion und ist auch bei radioresistenten Tumoren hoch wirksam [25]. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) bei einer Einzeitbestrahlung ist abhängig vom bestrahlten Zielvolumen zu wählen und liegt bei 24 Gy, 18 Gy bzw. 15 Gy bei malignen Läsionen mit einem Durchmesser von jeweils weniger als 20 mm, mm bzw mm [26]. Die SRS wird meist als primäre Behandlung einzelner oder mehrerer (2 3) Läsionen mit einem Durchmesser von bis zu 30 mm bzw. einem Volumen bis zu 15 ml oder als Salvage- oder Rezidivbehandlung bei Patienten eingesetzt, die ein lokales Metastasenrezidiv in einer bereits zuvor konventionell bestrahlten Region zeigen (s. u.). Die lokalen Kontrollraten nach einem Jahr liegen im Bereich von %. Zusammenfassend ist die SRS bei den folgenden klinischen Konstellationen indiziert: Singuläre oder solitäre zerebrale Metastase (Durchmesser 3 3,5 cm) Oligometastasierung (2 4 Hirnmetastasen < 2,5 3 cm) Keine oder stabile (> 3 Monate) extrakranielle Tumormanifestationen Kleine, tief gelegene (schlechter operable) Läsionen Operativ nicht gut zugängliche Läsionen, z. B. im Hirnstamm Geringer raumfordernder Effekt der Metastase (Durchmesser < 3 cm) Rezidivmetastase nach Ganzhirnbestrahlung oder nach Operation Guter Allgemeinzustand und ausreichende Compliance Internistische Komorbidität, die eine Operation erschwert Einige Kohortenstudien weisen bereits auf die Gleichwertigkeit von Radiochirurgie und neurochirurgischer Resektion hin [27, 28], allerdings wurden bislang keine großen Studien zum Vergleich von einer alleinigen Operation mit der alleinigen SRS publiziert. Die Entscheidung für oder gegen ein operatives oder ein radiochirurgisches Vorgehen hängt daher immer noch von klinischen und individuellen Gegebenheiten auf Seiten des ärztlichen Teams (Verfügbarkeit der Technik, klinische Erfahrung) und des Patienten (persönliche Präferenz) ab. Die Vorteile der neurochirurgischen Resektion (Operation erlaubt histologische Sicherung und rasche Besserung klinischer Symptome) sind allerdings auf solche Läsionen begrenzt, die für eine Resektion ohne schwerwiegende Folgen und ohne postoperative Funktionseinschränkungen zugänglich sind. Wesentliche Vorteile der SRS sind vor allem die Möglichkeit, diese schmerzfreie, ambulant durchzuführen und das Wegfallen der möglichen perioperativen Morbidität und Mortalität. Außerdem kann die Radiochirurgie an jeder Stelle im ZNS und auch bei funktionell nicht resektablen Herden eingesetzt werden. Sie bietet so auch bei tiefer gelegenen Läsionen deutliche Vorteile gegenüber der Operation. Die SRS ist zudem die Therapie der Wahl für Metastasen des Hirnstamms [29, 30]. Darüber hinaus ist sie kaum invasiv und kann so auch bei internistischer Komorbidität und ohne Mortalitätsrisiko mit guter Compliance durchgeführt werden. Nebenwirkungen Das größte Risiko der Radiochirurgie ist das Auftreten einer klinisch symptomatischen Radionekrose, die in klinischen Studien nach zwei Jahren in bis zu 11 % der Fälle beobachtet wurde. Hier sind dann ggf. auch operative Maßnahmen zur Sanierung erforderlich. Eine wegen schlechter Rekrutierung frühzeitig abgebrochene randomisierte Studie zum Vergleich von einer Operation mit folgender GH-RT versus SRS bei singulären Metastasen ergab keinen Hinweis für signifikante Unterschiede in der lokalen Kontrolle oder der Überlebenszeit, während eine distante Hirnmetastasierung häufiger in der nur mit Radiochirurgie versorgten Gruppe vorlag [26]. Vergleich von Ganzhirn-RT (GH-RT) und Radiochirurgie (SRS) Tabelle 4 Kriterium Ganzhirn-Radiotherapie ( Helmfeld ) Stereotaktische Radiochirurgie ( Einzelherde ) Verfügbarkeit in allen RT-Institutionen vorhanden Speziell ausgestattete Institutionen Geräte übliche Linearbeschleuniger mit 6 10 MV Photonen Spezialisierte Linearbeschleuniger, u. a. Cyberknife, Tomotherapie, Kobaltgerät (Gammaknife) Zielvolumen Ganzhirn unter Einschluss von Schädelbasis und basalen Zisternen ggf. Einschluss von HWK sichtbare Metastase(n) (GTV) plus 2 3 mm Sicherheitssaum (PTV) ggf. mehrere Metastasen möglich RT-Technik lateral opponierende Stehfelder mindestens > 50 definierte Projektionen Schonung Augen, Linsen, Pharynx Hirnstamm, Hypophyse, alle Hirnnerven Planung RT-Konzept 3D-CT-Planung, ggf. virtuelle Simulation vor RT-Beginn, 3 5 mm Schichtdicke ausreichend, reine CT-Planung möglich Homogene Dosisverteilung im Gehirn 5-mal 2 3 Gy/Woche bis Gy Spezielle 3D Stereotaxie-Planung Tracking vor und z. T. während der SRS, 1 mm Schichtdicke erforderlich, CT und MRT, ggf. mit PET nötig Hoher Dosisgradient zwischen Tumor/Metastase und normalem Gehirngewebe, 1-mal Gy (Lokalisation/Tumorart) Im Focus Onkologie 2013; 16 (6) 61

7 Zertifizierte Fortbildung Gezielte Behandlung von Hirnmetastasen Ein randomisierter klinischer Vergleich von SRS plus GH- RT und alleiniger GH-RT zeigte, dass das Ansprechen auf die GH-RT bei multiplen Metastasen kürzer andauert und die lokale Kontrollrate bei zusätzlicher SRS verbessert wird [31]. Bei Patienten mit singulären Metastasen führt auch ein SRS-Boost nach GH-RT zur Verlängerung der Überlebenszeit [32, 33]. In einer kürzlich publizierten Metaanalyse [34] wurden die qualitativ besten randomisierten Studien zu Hirnmetastasen evaluiert: als primäre Endpunkte wurden das Gesamtüberleben, die lokale Tumorkontrolle und die Kontrolle der Hirnmetastasierung insgesamt untersucht und als sekundäre Endpunkte die Neurokognition, Lebensqualität und Neurotoxizität mit berücksichtigt. In zwei dieser Studien wurde die GH- RT plus SRS der alleinigen GH-RT gegenübergestellt, in den drei anderen Studien wurde die alleinige SRS mit der SRS plus GH-RT verglichen. Gegenüber der alleinigen GH-RT erzielte die GH-RT plus SRS eine bessere lokale Kontrolle, jedoch kein besseres Überleben. Gegenüber der alleinigen SRS verbesserte die zusätzliche GH-RT sowohl die lokale Kontrolle als auch die Kontrolle der Hirnmetastasierung insgesamt, nicht aber die Überlebenszeit. Als großer Vorteil wurde das sehr günstige Nebenwirkungsprofil der alleinigen SRS im Vergleich zur alleinigen oder zusätzlichen GH-RT ermittelt. Im Rahmen der Analyse schlussfolgerten die Studienautoren, dass die alleinige SRS aufgrund der besseren Verträglichkeit und der Tatsache, dass es keine Einbuße an Überlebenszeit gibt, unter Verzicht auf eine primäre GH-RT zunehmend in Betracht gezogen werde. Die Überlegung zum zurückhaltenden Einsatz der GH-RT wird durch die jüngst publizierte Analyse der Lebensqualität im Rahmen der zuvor erwähnten europäischen EORTC-Studie gestützt [12, 15]. Den primären Endpunkt bildete die Analyse der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die mit zwei Fragebögen der EORTC (EORTCQLQ-C30 und EORTCQLQ- BN-20) gemessen wurde. Im Ergebnis zeigten sich signifikante Unterschiede im ersten Jahr zu Ungunsten der mit GH-RT behandelten Patienten gegenüber solchen ohne GH-RT. Fazit: Für die Behandlung von Hirnmetastasen (HM) gelten folgende Empfehlungen: In jedem Fall sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung für alle Therapieverfahren. Berücksichtigung von Alter, allgemeinem (KPS) und neurologischem Zustand sowie Prognosefaktoren. Singuläre/solitäre HM sind bei günstiger prognostischer Konstellation zu resezieren (mit Ausnahme bei SCLC, NS- CLC und Germinomen). die SRS ist eine echte Alternative zur Operation, sofern die HM kleiner als 3 cm sind und keine Mittellinienverlagerung vorliegt. Kombinationen aus Operation, SRS und GH-RT verbessern gegenüber der alleinigen Operation oder SRS nur die lokale Kontrolle, aber nicht das Gesamtüberleben. Patienten mit multiplen Metastasen profitieren von der GH- RT; liegen aber lediglich 2 4 Hirnmetastasen (jeweils < 2,5 cm) vor, ist die SRS gegenüber anderen Verfahren wegen ihrer kürzeren Behandlungsdauer und besseren lokalen Kontrollrate zu bevorzugen. Patienten entwickeln nach GH-RT signifikant mehr Nebenwirkungen (Neurotoxizität) als nach SRS was sich auf die Lebensqualität der Patienten zumindest im ersten Jahr nach GH-RT auswirkt. Eine zusätzliche medikamentöse Tumortherapie orientiert sich am Primärtumor; als primäre Therapie ist sie bei Keimzelltumoren und malignen Lymphomen, evtl. auch beim SCLC, sinnvoll. Literatur 1. Seegenschmiedt MH. Grundlagen und Prinzipien der Hochpräzisionsbestrahlung. Im Focus Onkologie. 2012;15(11): Weller M. Therapeutische Ansätze bei Hirnmetastasen (Fortbildungsreihe Supportivtherapie, Folge 46), Im Focus Onkologie. 2005;12: Soffietti R et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of brain metastases: report of an EFNS task force. 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Prophylactic cranial irradiation in operable stage IIIA non small-cell lung cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy: results from a German multicenter randomized trial. J Clin Oncol. 2007;25(31): Im Focus Onkologie 2013; 16 (6)

8 20. Gore EM et al. Phase III comparison of prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer: primary analysis of radiation therapy oncology group study RTOG J Clin Oncol. 2011;29(3): Soffietti R et al. A European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial of adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation in patients with one to three brain metastases from solid tumors after surgical resection or radiosurgery: quality-of-life results. J Clin Oncol. 2013;31(1): Gaspar L et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37(4): Linskey ME et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. 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Cochrane Database Syst Rev. 2012;4:CD Korrespondenzautor: Professor Dr. M. Heinrich Seegenschmiedt, Strahlenzentrum Hamburg, Langenhorner Chaussee 369, Hamburg seegenschmiedt@szhh.info Interessenkonflikt Der Autor erklärt, dass er sich bei der Erstellung des Beitrages von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließ und dass keine potenziellen Interessenkonflikte vorliegen. Der Verlag erklärt, dass die inhaltliche Qualität des Beitrags von zwei unabhängigen Gutachtern geprüft wurde. Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe hat keinen Bezug zur CME-Fortbildung. Der Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen und keinerlei Produktempfehlungen enthalten. Dies gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des dargestellten Krankheits bildes geeignet sind. e.akademie mehr Service für alle! Die e.akademie macht es Ihnen noch einfacher, Ihre CME- Fortbildung zu planen, Ihren Lernerfolg zu messen und zu dokumentieren: Die Kursübersicht umfasst alle Fortbildungen der e.aka de mie. Hier können Sie die gewünschten Kurse starten oder für eine spätere Teilnahme vormerken sowie die Kursdetails einsehen. Auf Wunsch können Sie die Kursübersicht auch nach Zeitschriften oder Fachgebieten einschränken. Mein Kursplaner zeigt alle Kurse an, die Sie vorgemerkt oder bereits begonnen haben. Mein Kursarchiv/Punktekonto bietet Ihnen jederzeit einen Überblick über die Ergebnisse Ihrer Kursteilnahmen und Ihr persönliches Punktekonto. Darüber hinaus haben Sie die Möglichkeit, Ihre Teilnahmebescheinigungen einzusehen und Kurse zu Übungszwecken zu wiederholen. e.akademie aktuell informiert Sie über aktuelle Fortbildungsthemen. Sie können diesen kostenlosen monatlichen Newsletter bestellen unter springermedizin.de/newsletter Teilnehmen und weitere Informationen unter: springermedizin.de/eakademie Unser Tipp: Noch mehr Fortbildung bietet das e.med-komplettpaket. Hier stehen Ihnen in der e.akademie alle Kurse der Fachzeitschriften von Springer Medizin zur Verfügung. Testen Sie e.med gratis und unverbindlich unter springermedizin.de/emed Im Focus Onkologie 2013; 16 (6) 63

9 springermedizin.de/eakademie CME-Fragebogen Teilnehmen und Punkte sammeln, können Sie als e.med-abonnent an allen Kursen der e.akademie, als Abonnent einer Fachzeitschrift an den Kursen der abonnierten Zeitschrift oder als Leser dieses Magazins zeitlich begrenzt unter Verwendung der FIN. FIN FO1306eT gültig bis Bitte beachten Sie: Die Teilnahme ist nur online unter möglich. ausführliche Erläuterungen unter Diese CME-Fortbildungseinheit ist von der Bayerischen Landes ärztekammer mit zwei bzw. drei Punkten zur zertifizierten Fort bildung anerkannt. Gezielte Behandlung von Hirnmetastasen: Hochpräzisionsstrahlentherapie und Radiochirurgie Wie viel Prozent aller Tumorpatienten entwickeln Hirnmetastasen? ca. 5 % aller Tumorpatienten ca. 10 % ca. 15 % ca. 25 % ca. 35 % Welche Aussage zu Hirnmetastasen ist FALSCH? Die Inzidenz nimmt wegen der verbesserten Systemtherapie ab Die Inzidenz beträgt ca. 10 Fälle/ Einwohner pro Jahr Jährlich gibt es ca Fälle in Deutschland Hirnmetastasen treten am häufigsten bei Lungen-, Mamma- und Nierenzellkarzinom auf. Hirnmetastasen sind die Todesursache bei % aller betroffenen Patienten. Welche Aussage zum Auftreten von Hirnmetastasen ist richtig? Hirnmetastasen treten meist bei gastrointestinalen Tumoren auf. Hirnmetastasen entstehen meist beim Lungenkarzinom (alle Subtypen). Zwei Drittel aller Patienten entwickeln singuläre oder solitäre Hirnmetastasen, ein Drittel multiple. Hirnmetastasen sind zu 50 % im Großhirn und zu 40 % im Kleinhirn lokalisiert. Im Stammhirn treten Hirnmetastasen extrem selten auf (ca. 1 %). Welches Symptom ist für Hirnmetastasen eher untypisch? Lokalisierte oder diffuse Zephalgien Sensomotorische Ausfallserscheinungen, z. B. Halbseitenlähmung Hirnorganische Wesensänderung Epileptische Anfälle Exophthalmus (Hervortreten der Augäpfel) Welcher Prognosefaktor ist für das Überleben bei Hirnmetastasen NICHT relevant? der Karnofsky-Performance-Score (KPS) die Anzahl der Hirnmetastasen der Zeitpunkt der Diagnosestellung die Pathohistologie des Primärtumors eine extrazerebrale Metastasierung Die Resektion von Hirnmetastasen ist bei folgendem Kriterium NICHT sinnvoll: Vorliegen von drei Metastasen guter Allgemeinzustand/KPS > 80 geringe Symptome bzw. Defizite perifokales Hirnödem bzw. Raumforderung > 3cm. neuroradiologisch unklarer Befund, der eine Biopsie erfordert Welche Aussage zur Radiochirurgie ist NICHT zutreffend? Es wird eine hochfokussierte Strahlung eingesetzt Nur ein klar abgegrenztes Zielvolumen wird behandelt Die Behandlung erfolgt mit einer einzigen oder sehr wenigen Sitzungen Die Behandlung wird in Operationsbereitschaft durchgeführt Mit einer sehr hohen Strahlendosis wird der Tumorprozess zerstört Bei welcher Indikation ist die Radiochirurgie NICHT sinnvoll? Singuläre oder solitäre zerebrale Metastase (Durchmesser 3 3,5 cm) Oligometastasierung (2 4 Hirnmetastasen < 2,5 3 cm) Operativ nicht gut zugängliche Läsionen, z. B. Hirnstamm Rezidivmetastase nach Ganzhirnbestrahlung oder nach Operation Schlechter Allgemeinzustand, ausreichende Compliance fraglich 64 Im Focus Onkologie 2013; 16 (6)

10 Welche Aussage zum Vorgehen bei Hirnmetastasen ist FALSCH? Für alle Therapieoptionen müssen Nutzen und Risiko sorgfältig abgewogen werden. Singuläre/solitäre Hirnmetastasen sind bei günstiger prognostischer Konstellation am besten durch eine Wait-and-See-Strategie zu versorgen. Bei der Therapieentscheidung spielen Alter, KPS und neurologische Ausfälle eine wichtige Rolle. Bei Metastasen von SCLC, NSCLC und Germinomen erfolgt keine Operation. Die SRS ist eine echte Alternative zur Operation, sofern die Hirnmetastasen < 3 cm sind und keine Mittellinienverlagerung vorliegt. Welche Aussage bezüglich der Therapieoptionen von Hirnmetastasen ist FALSCH? Die Kombination aus Operation, SRS und Ganzhirnbestrahlung (GH-RT) verbessert gegenüber der alleinigen Operation oder SRS die lokale Kontrolle und das Gesamtüberleben. Bei 2 4 Hirnmetastasen (jeweils < 2,5 cm) ist die SRS gegenüber anderen Verfahren wegen der kürzeren Behandlungsdauer und der besseren lokalen Kontrollrate zu bevorzugen. Nach der Ganzhirnbestrahlung treten nicht mehr Nebenwirkungen (Neurotoxizität) auf als nach der Radiochirurgie. Die Lebensqualität wird durch die GH-RT deutlicher und für längere Zeit beeinträchtigt als nach der Radiochirurgie. Bei Hirnmetastasen orientiert sich die systemische Therapie stets am Primärtumor. Bitte beachten Sie: Diese zertifizierte Fortbildung ist zwölf Monate auf Springermedizin.de/eAkademie verfügbar. Dort erfahren Sie auch den genauen Teilnahmeschluss. Pro Frage ist jeweils nur eine Antwortmöglichkeit (Richtig- oder Falschaussage) zutreffend. Sowohl die Fragen als auch die zugehörigen Antwortoptionen werden im Online-Fragebogen in zufälliger Reihenfolge ausgespielt, weshalb die Nummerierung von Fragen und Antworten im gedruckten Fragebogen unterbleibt. Prüfen Sie beim Übertragen der Lösungen aus dem Heft daher bitte die richtige Zuordnung. Top bewertet in der e.akademie Onkologie Radiochirurgie in der Onkologie: Grundlagen und Prinzipien der Hochpräzisionsbestrahlung aus: Im Focus Onkologie 11/2012 von: M. Heinrich Seegenschmiedt Zertifiziert bis: Medienformat: e.cme, e.tutorial Osteosarkome: Diagnose, Therapie und Nachsorge aus: InFo Onkologie 8/2012 von: G. Jundt, T. Kühne, F. Krasniqi, A. H. Krieg Zertifiziert bis: Medienformat: e.cme, e.tutorial Mammakarzinom: Systemische Therapie und Risikoabschätzung aus: Der Gynäkologe 8/2012 von: D.O. Bauerschlag, M. Schmidt Zertifiziert bis: Medienformat: e.cme, e.tutorial Diese Fortbildungskurse finden Sie, indem Sie den Titel in die Suche eingeben auf Teilnahmemöglichkeit: Exklusiv im e.med-paket Mit e.med können Sie diese und alle übrigen Fortbildungskurse der e.akademie von Springer Medizin nutzen. In der e.akademie werden neben dem Medienformat e.cme (Beitrags-PDF plus CME-Fragebogen) zahlreiche Kurse auch als e.tutorial angeboten. Dieses Medienformat ist speziell für die Online-Fortbildung konzipiert und didaktisch optimiert. e.tutorials stehen ausschließlich im e.med-paket zur Verfügung. Weitere Informationen zum e.med-paket und Gratis-Testangebot unter Im Focus Onkologie 2013; 16 (6) 65