Lokal radikale Radiotherapie von Hirnmetastasen: Luzerner Konzept und Resultate. Philipp Gut LUKS

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1 Lokal radikale Radiotherapie von Hirnmetastasen: Luzerner Konzept und Resultate Philipp Gut LUKS

2 Number of Patients Lokal radikale Radiotherapie von Overall survival Patienten mit Hirnmetastasen am LUKS Ansteigende Zahl von Patienten in den letzten 20 Jahren am LUKS Ca. 5-10% der Patienten werden wegen Hirnemetastasen behandelt median survival 3.5 months (N=1200) Months

3 1300 Patienten mit Ganzhirnbestrahlung LUKS Lokal radikale Radiotherapie von

4 Lokal radikale Radiotherapie von Therapiemöglichkeiten WBRT (Whole Brain Radio-Therapy: Ganzhirnbestrahlung) Chirurgie stereotaktische Radiosurgery SRS Chirurgie plus WBRT Chirurgie plus SRS Chirurgie plus Teilhirnbestrahlung SRS plus WBRT Chemotherapie +- RT

5 Lokal radikale Radiotherapie von Prognosefaktoren Patienten mit Hirnmetastasen sind eine sehr heterogene Patientengruppe. Verschiedene Versuche wurden unternommen, Prognosefaktoren zu definieren, um die Patienten einer optimalen Therapie zuzuführen

6 Karnofsky Index ECOG Performance Score Lokal radikale Radiotherapie von

7 Lokal radikale Radiotherapie von RPA-Score bei Hirnmetastasen Class I: Alter <65, KPS >=70, keine oder kontrollierte extrakranielle Manifestationen Class II: Patienten weder I noch III Class III: KPS < 70 KPS = Karnofsky Performance Status

8 Gaspar et al Lokal radikale Radiotherapie von

9 Survival in Abhängigkeit von Therapiemodalität Performance Score extrakranieller Tumorlast Ansprechen auf Cortison Lagerwaard et al 1999 Lokal radikale Radiotherapie von

10 Sperduto et al 2011 Lokal radikale Radiotherapie von

11 Lokal radikale Radiotherapie von Technik der Ganzhirnbestrahlung In der Regel 2D Bestrahlung mit zwei seitlich opponierenden Feldern mit 6 MV-Photonen mit 10x3Gy Alternative Dosierungskonzepte: - 5x4 Gy - 15x2 Gy

12 Lokal radikale Radiotherapie von

13 Dosisverteilung Lokal radikale Radiotherapie von

14 Lokal radikale Radiotherapie von Chirurgie Radiosurgery am Linearbeschleuniger Radiosurgery mit Cyber Knife Radiosurgery mit Gamma Knife

15 Kocher et al 2011 Lokal radikale Radiotherapie von

16

17 Lokale Kontrolle Nur Surgery Nur Radiosurgery Surgery + WBRT Radiosurgery + WBRT Kocher et al 2011

18 neue Hirnmetastasen Nur Radiosurgery Nur Surgery Radiosurgery + WBRT Surgery + WBRT Kocher et al 2011

19 Ueberleben mit gutem AZ Ueberleben gesamt Median 10.8 months Kocher et al 2011

20 Lokal radikale Radiotherapie von Warum ein neues Therapiekonzept am LUKS ab x 3 Gy Standard WBRT ist unbefriedigend: ungenügend für lokale Tumorkontrolle Nebenwirkungen nicht unherheblich höhre Dosis resultiert in schlechterem Ueberleben (Le Péchoux 2009) Beste Resultate gibt es mit Chirurgie +- WBRT oder SRS +- WBRT (Kocher et. al. JCO 2011) RapidArc (VMAT) ist eine inzwischen etablierte RT- Technik, mit der man bessere Resultate erwarten kann, in dem man lokal sehr hohe Dosen kombiniert mit einer moderaten prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung.

21 Ausgangslage Juni jährige Patientin vier zystische Hirnmetastasen, 2-3 cm Durchmesser supra- und infratentoriell asymptomatisch gefunden beim Staging eines Adeno- Bronchus-Ca ct2cn0

22 Lokal radikale Radiotherapie von Therapieoptionen? Ganzhirnbestrahlung (Standardtherapie) Operation kommt wegen Anzahl nicht in Frage SRS wird normalerweise auch nur bis zu 3 Metastasen angeboten

23 Lokal radikale Radiotherapie von Zielsetzung Dosis in den Metastasen, die einer stereotaktischen Radiochirurgie entspricht, um eine optimale Tumorkontrolle zu erhalten gesundes Gehirn mit einer vernünftigen Dosis bestrahlen, um eine gewisse Prophylaxe zu erreichen Dosisabfall von Metastase zu umgebendem Gewebe soll möglichst steil sein

24 Lokal radikale Radiotherapie von Lösung Therapie mittels VMAT (volumetric modulated arc therapy) RapidArc mit simultan integriertem Boost (SIB).

25 Lokal radikale Radiotherapie von Concept for primary radiotherapy of metastases Tumour (metastases): 15 x 4 Gy = 60 Gy (BED 10 = 84 Gy) "Prophylactic" Brain: 15 x 1,8 Gy = 27 Gy (BED 10 = 32 Gy) Concept for postoperative radiotherapy Residual tumour: 15 x 4 Gy = 60 Gy (BED 10 = 84 Gy) "Prophylactic" Brain: 15 x 1,8 Gy = 27 Gy (BED 10 = 32 Gy) Resection-Cavity: 15 x 3,2 Gy = 48 Gy (BED 10 = 63 Gy)

26 90 % 84 Gy Kontrollwahrscheinlichkeit in Abhängigkeit der BED Wiggenraad et al 2011 Lokal radikale Radiotherapie von Hirnmetastasen, Philipp Gut,

27 GTV = Metastase PTV = GTV + 3 mm für Lagerungs- und Fusionsungenauigkeit mit MRI, Verschiebung der Metastase durch Oedem

28 Dosisverteilung in einem sagitalen Schnitt im Bereich von zwei Metastasen, Dosisprofil entlang der roten Linie

29 95 % GTV Meta PTV Brain PTV Meta 50% PTV Brain ohne Metastasen 8% 27 Gy 30 Gy 57 Gy = 95 % von 60 Gy Dosis Volumen Histogramm DVH: weniger als 10% des gesunden Gehirns werden mit mehr als 30 Gy bestrahlt!

30 Vor RT 6 Monate nach RT Metastase vor, resp. 6 Monate nach Radiotherapie mit 15 x 4 Gy

31 Lokal radikale Radiotherapie von Voraussetzung für RapidArc Therapie von Hirnmetastasen Indikation für Ganzhirnbestrahlung gegeben Karnofsky >50% Gute Abgrenzbarkeit der Metastasen Aktuelles KM CT mit Schichtdicke <3 mm oder MRI Vernünftige systemische Tumorkontrolle möglich Grösse, Lage und Anzahl entscheiden schlussendlich über de Machbarkeit des Therapiekonzeptes: Das gesunde Gehirn soll weniger belastet werden als bei einer Ganzhirnbestrahlung mit 10 x 3 Gy Die bisherige Zahl von maximal 3-4 Metastasen zur Indikation einer intensivierten sollte nicht mehr gelten.

32 Lokal radikale Radiotherapie von Vorteile und Nachteile der RA- Therapie gegenüber WBRT Deutlich bessere und vor allem auch langfristige lokale Tumorkontrolle wahrscheinlich Bessere Schonung des gesunden Gewebes und damit bessere Verträglichkeit mit weniger Akut- und Spättoxizität Längere Vorbereitungszeit (Planungs-CT, Plan, QA, Simulation) Evt. noch zusätzliche Bildgebung notwendig 3 Wochen Therapiedauer statt nur 2 Wochen Gefahr von Radionekrose um die Metastase erhöht

33 Lokal radikale Radiotherapie von Vor- und Nachteile der RapidArc Therapie gegenüber Radiosurgery (SRS) Eine RA Sitzung geht viel schneller (knapp 10 Minuten gegenüber ca. 90 Minuten) RA braucht 15 (kurze) Sitzungen gegenüber einer (langen) Sitzung bei SRS RA Therapie problemlos im Routine-Alltag möglich (keine Spezialtermine nötig) weniger Radionekrosen bei fraktionierter RA-Therapie Gleichzeitige prophylaktische WBRT möglich RA-Therapie am LUKS möglich, SRS in ZH oder Bern

34 Characteristics (n=140) Age: mean 63.8; range Lesions # n % Gender n % F M RPA Class I Class II Class III Primary NSCLC Breast GI Melanoma 10 7 Kidney 5 4 SCLC 13 9 others 12 9 Modality >4 4 3 postop ablative postop and radical 10 7 postchemo 2 1 Treatment of the brain PCI with SIB local only 57 41

35 Lokal radikale Radiotherapie von Resultate I Von bis Patienten mit 1-10 Hirnmetastasen und Karnofsky > 50 wurden mit dem neuen Therapiekonzept beahndelt 57 Patienten wurden nur lokal behandelt und 83 Patienten mit erhöhtem Risoko für weitere Metastasen wurden mit simultaner prophylaktischer Ganzhirnbestrahlung behandelt 40 Patientnet wurden nach erfolgter chirurgischer Resektion einer Metastase nachbestrahlt, 10 davon hatten noch zusätzliche unresezierte Metastasen Alle Patienten wurden mit MRI oder CT des Schädels alle 2-4 Monate bis AZ Tod oder AZ Verschlechterung verfolgt

36 Lokal radikale Radiotherapie von Toxizität Der mediane follow up betrug 17 Monate (range 2-42 Monate) Die Therapie wurde sehr gut toleriert und keine Grad 3 oder höhere Toxizität wurde beobachtet Zwei Patienten mit zwei, resp. vier kleinen Metastasen (ca. 1cm), die mit 60Gy15fx und Ganzhirnbestrahlung bestrahlt wurde starben 15, resp. 17 Monate nach Therapie möglicherweise an progredienter therapiebedingter Radionekrose. Vier Patienten nach postoperativer RT (48Gy15fx) wurden reoperiert: Zwei davon zeigten Tumorprogress und zwei lediglich Narbengewebe

37 Overall survival Overall survival Overall survival # at risk p value: <0.001 Time from treatment start (months) RPA=1 RPA=2 RPA= Time from treatment start (months) p value: < # at risk 0.4 Not operated Operated Overall survival dependant on RPA modality number of mets Not operated Operated p value: multiple solitary # at risk multiple solitary Time from treatment start (months)

38 Univariate and multivariate analysis for OS univariate HR (95% CI) P-value RPA1 vs (2oder 3) 0.27 ( ) Operated vs non operated 0.30 ( ) Controlled extracranial disease 0.39 ( ) Solitary vs multiple metastases 0.62 ( ) PCI with SIB vs local treatment only 1.18 ( ) multivariate HR (95% CI) P-value RPA1 vs (2oder 3) 0.36 ( ) Operated vs non operated 0.38 ( )

39 Distant brain metastases Distant brain metastases Distant brain metastases p value: Time from treatment start (months) # at risk 0.6 Not operated Operated Not operated Operated Neue Hirnmetasen Abhängig von Modalität Extrakranielle Tumoraktivität SIB mit PCI vs local only Contolled extracranial disease No Yes p value: Time from treatment start (months) 0.6 # at risk No Yes PCI w ith SIB local treatment only p value: Time from treatment start (months) # at risk PCI w ith SIB local treatment only

40 Lokale Kontrolle 12 Patienten (8.5%) mit radiologischer Progression 4 patienten wurden reoperiert (postop RT): - 2 mit Radionekrose, 2 mit Progress - 2 Patienten mit hochwarscheinlichem Tumorprogress 2 Patienten mit wahrscheinlicher Progression 3 Patienten mit wahrscheinlich Radionekrose 3 Patienten unklar

41 Radiological progression Lokal radikale Radiotherapie von Lokale Kontrolle (radiologisch) months 12 months 18 months 0 p value: 0.7 Not operated Operated Time from treatment start (months) # at risk Not operated Operated

42 Lokal radikale Radiotherapie von distant Paper Modality Treatment n local control brain control OS Patchell WBRT 12x3 Gy 48 48% 3.6 S+WBRT 12x3Gy 80% 9.5 Kondziolka WBRT 12x2.5 Gy 27 0% 7.5 SRS + WBRT SRS: 16 Gy + 12x2.5 Gy 92% 11 Andrews WBRT 15x2.5 Gy % 5.7 SRS + WBRT SRS <2 cm: 24 Gy 2-3 cm: 18 Gy 3-4 cm: 15 Gy WBRT: 15 x 2.5 Gy 82% 6.5 Aoyama SRS SRS Gy % 58% 8 SRS + WBRT SRS Gy WBRT: 12 x 2.5 Gy or 10 x 3 Gy 88.70% 36% 7.5 Chang SRS Gy 58 67% 45% 15.2 SRS + WBRT Gy + 12x2.5 Gy 100% 73% 5.7 Kocher SRS 20 Gy S SRS + WBRT 20 Gy+ 10 x 3Gy S + WBRT 10x3 Gy present study S + local only 15x3.2Gy 95% 48% 16.2 S + SIB 15x3.2 Gy 1.8 Gy 70% local only 15x4Gy 85% 90% 4.24 SIB 15x4Gy1.8Gy 70% 7.13

43 Lokal radikale Radiotherapie von Zusammenfassung Hirnmetastasen sind und bleiben weiterhin ein schwieriges therapeutisches Problem Ganzhirnbestrahlung kann zwar die Wahrscheinlichkeit neuer oder weiterer Metastasen deutlich reduzieren, hat aber wenig bis kein Einfluss auf das Überleben bei soliden Tumoren (ausser SCLC) Mit RapidArc lässt sich effiziente und sichere Bestrahlung der Metastasen kombinieren mit prophylaktischer Ganzhirnbestrahlung Die Selektion der Patienten für RapidArc mit SIB muss viel weniger streng erfolgen als bei SRS oder Chirurgie. Die lokale Kontrolle ist exzellent und tendentiell besser als nach Operation.

44 Danke für Eure Aufmerksamkeit Lokal radikale Radiotherapie von

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