Radiotherapie von Hirnmetastasen mit VMAT -ablative Dosis für die Metastasen -reduzierte Dosis für das Gehirn -Schonung der Hippocampi (Gedächtnis)

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1 Radiotherapie von Hirnmetastasen mit VMAT -ablative Dosis für die Metastasen -reduzierte Dosis für das Gehirn -Schonung der Hippocampi (Gedächtnis) Philipp Gut LUKS Ab Hirslanden Zürich Patienten mit Hirnmetastasen am LUKS Ansteigende Zahl von Patienten in den letzten 20 Jahren am LUKS Ca. 5-10% der Patienten werden wegen Hirnemetastasen behandelt Number of Patients Overall survival median survival 3.5 months (N=1200) Months 1

2 Übersicht Statistischer Rückblick Hirn-Bestrahlung LUKS Besondere (Einzel-) Fälle Prognosefaktoren Therapiemöglichkeiten Toxizität Therapieansatz LUKS mit lokal radikaler Therapie mit SIB Patientenzahlen und medianes Überleben

3 1300 Patienten mit Ganzhirnbestrahlung LUKS medianes Überleben gesamt 4 Monate, Mamma-Ca knapp 7 Monate 3

4 -65 jähriger Mann -Bronchus-Ca -multiple Hirnmetastasen Therapiemöglichkeiten WBRT (Whole Brain Radio-Therapy: Ganzhirnbestrahlung) Chirurgie +- WBRT stereotaktische Radiosurgery (SRS) +- WBRT Chirurgie plus SRS des Tumorbettes Chirurgie plus fraktionierte Teilhirnbestrahlung Chemotherapie +- RT 4

5 Chirurgie Radiosurgery am Linearbeschleuniger Radiosurgery mit Cyber Knife Radiosurgery mit Gamma Knife Prognosefaktoren Patienten mit Hirnmetastasen sind eine sehr heterogene Patientengruppe mit in der Regel schlechter Prognose Verschiedene Versuche wurden unternommen, Prognosefaktoren zu definieren, um die Patienten einer optimalen Therapie zuzuführen 5

6 Karnofsky Index ECOG Performance Score RPA-Score bei Hirnmetastasen Class I: Alter <65, KPS >=70, keine oder kontrollierte extrakranielle Manifestationen Class II: Patienten weder I noch III Class III: KPS < 70 KPS = Karnofsky Performance Status 6

7 Gaspar et al Survival in Abhängigkeit von Therapiemodalität Performance Score extrakranieller Tumorlast Ansprechen auf Cortison Lagerwaard et al

8 Breast GPA Sperduto et al 2011 Technik der Ganzhirnbestrahlung In der Regel 2D Bestrahlung mit zwei seitlich opponierenden Feldern mit 6 MV-Photonen mit 10x3Gy Alternative Dosierungskonzepte: 5x4 Gy 15x2 Gy 8

9 Dosisverteilung 9

10 Kocher et al

11 Lokale Kontrolle Nur Surgery Nur Radiosurgery Surgery + WBRT Radiosurgery + WBRT Kocher et al 2011 neue Hirnmetastasen Nur Radiosurgery Nur Surgery Radiosurgery + WBRT Surgery + WBRT Kocher et al

12 Ueberleben mit gutem AZ Ueberleben gesamt Median 10.8 months Kocher et al 2011 EORTC Konklusion I PRO: WBRT nach RS oder Chirurgie reduziert intrakranialen Relapses von 80% auf 50 % Effekt am grössten nach Chirurgie (60% auf 30 %) Bestätigt einige nicht randomisierte retrospektive Studien sowie eine kleine prospektive Studie nach alleiniger Chirurgie sowie mehrere Studien mit WBRT nach RS KONTRA: Intervall bis zur neurologischen Abhängigkeit wird nicht verlängert 12

13 EORTC Konklusion II Alternativ zur WBRT regelmässige MRI mit Zweittherapie bevor neurologische Verschlechterung auftritt Nach OP einer singulären Metastase adjuvante RT empfohlen Frage der Toxizität Symptomatische Schädigungen durch Radiotherapie sind bekannt, werden möglicherweise unterschätzt bei der oft stark reduzierten Lebenserwartung der behandelten Tumorpatienten Schädigungen sind oft subtil (kognitive Funktionen) Häufig komplexes Bild bei Mischbild tumorassoziierte, therapieassoziierte Störungen Diagnostik schwierig 13

14 Radiotherapie des ZNS - Toxizität Late delayed reaction (späte Nekrose) Nach Monaten und Jahren Irreversibel und meist progredient Schädigung der weissen Substanz über vaskuläre Schädigung Warum ein neues Therapiekonzept am LUKS ab x 3 Gy Standard WBRT ist unbefriedigend: ungenügend für lokale Tumorkontrolle Nebenwirkungen nicht unherheblich höhre Dosis resultiert in schlechterem Ueberleben (Le Péchoux 2009) Beste Resultate gibt es mit Chirurgie +- WBRT oder SRS +- WBRT (Kocher et. al. JCO 2011) RapidArc (VMAT) ist eine inzwischen etablierte RT- Technik, mit der man bessere Resultate erwarten kann, in dem man lokal sehr hohe Dosen kombiniert mit einer moderaten prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung. 14

15 Ausgangslage Juni jährige Patientin vier zystische Hirnmetastasen, 2-3 cm Durchmesser supra- und infratentoriell asymptomatisch gefunden beim Staging eines Adeno- Bronchus-Ca ct2cn0 Therapieoptionen? Ganzhirnbestrahlung (Standardtherapie) Operation kommt wegen Anzahl nicht in Frage SRS wird normalerweise auch nur bis zu 3 Metastasen angeboten 15

16 Problematik Mit einer Ganzhirnbestrahlung mit 10 Fraktionen à 3 Gy erreicht man in der Regel höchstens eine mittelfristige Tumorkontrolle von wenigen Monaten 10 x 3 Gy stellt für das gesunde Gehirngewebe eine wahrscheinlich nicht unerhebliche Belastung dar mit Akut und Spättoxizität Zielsetzung Dosis in den Metastasen, die einer stereotaktischen Radiochirurgie entspricht, um eine optimale Tumorkontrolle zu erhalten gesundes Gehirn mit einer vernünftigen Dosis bestrahlen, um eine gewisse Prophylaxe zu erreichen Dosisabfall von Metastase zu umgebendem Gewebe soll möglichst steil sein 16

17 Concept for primary radiotherapy of metastases Tumour (metastases): 15 x 4 Gy = 60 Gy (BED 10 = 84 Gy) "Prophylactic" Brain: 15 x 1,8 Gy = 27 Gy (BED 10 = 32 Gy) Concept for postoperative radiotherapy Residual tumour: 15 x 4 Gy = 60 Gy (BED 10 = 84 Gy) "Prophylactic" Brain: 15 x 1,8 Gy = 27 Gy (BED 10 = 32 Gy) Resection-Cavity: 15 x 3,2 Gy = 48 Gy (BED 10 = 63 Gy) Radiobiologische Berechnungen BED eq. Dose in 2Gyfx n d D αβ 2 αβ 10 αβ 2 αβ 10 standard WBRT prophylactic PCI our study for whole brain our Study for metastases Amsterdam scheme EORTC Radiosurgery <312 * <81 * <156 * <68 * Gehirn Tumor 17

18 90 % 84 Gy Kontrollwahrscheinlichkeit in Abhängigkeit der BED Wiggenraad et al 2011 GTV = Metastase PTV = GTV + 3 mm für Lagerungs- und Fusionsungenauigkeit mit MRI, Verschiebung der Metastase durch Oedem 18

19 Dosisverteilung in einem sagitalen Schnitt im Bereich von zwei Metastasen, Dosisprofil entlang der roten Linie 95 % GTV Meta PTV Brain PTV Meta 50% PTV Brain ohne Metastasen 8% 27 Gy 30 Gy 57 Gy = 95 % von 60 Gy Dosis Volumen Histogramm DVH: weniger als 10% des gesunden Gehirns werden mit mehr als 30 Gy bestrahlt! 19

20 95 % GTV Meta PTV Brain PTV Meta 50% PTV Brain ohne Metastasen 8% 27 Gy 30 Gy 57 Gy = 95 % von 60 Gy Dosis Volumen Histogramm DVH: weniger als 10% des gesunden Gehirns werden mit mehr als 30 Gy bestrahlt! Vor RT 6 Monate nach RT Metastase vor, resp. 6 Monate nach Radiotherapie mit 15 x 4 Gy 20

21 Voraussetzung für RapidArc Therapie von Hirnmetastasen Indikation für Ganzhirnbestrahlung gegeben Karnofsky >50% Gute Abgrenzbarkeit der Metastasen Aktuelles KM CT mit Schichtdicke <3 mm oder MRI Vernünftige systemische Tumorkontrolle möglich Grösse, Lage und Anzahl entscheiden schlussendlich über de Machbarkeit des Radiotherapie beim Gehirn - Toxizität Symptomatische Schädigungen durch Radiotherapie sind bekannt, werden möglicherweise unterschätzt bei der oft stark reduzierten Lebenserwartung der behandelten Tumorpatienten Schädigungen sind oft subtil (kognitive Funktionen) Häufig komplexes Bild mit Mischbild aus 21

22 Phase III Studie prophylaktische Ganzhirnbestrahlung bei NSCLC-Patienten: Signifikante Verschlechterung der Kurzzeit- Gedächtnisleistung Sun et al 2010, JCO Chang et al. Lancet Oncology

23 Hippocampus (und nicht etwa Hypocampus) = Seepferdchen = hippos (Pferd) + campos (Seeungeheuer) (griechische Mythologie: Ein Wesen mit Pferdekopf und Fischschwanz) 23

24 Funktionen und Besonderheiten des Hippocampus enorm wichtig für die Überführung von Gedächtnisinhalten aus dem Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis. Menschen, bei denen beide Hippocampi entfernt oder zerstört wurden, können keine neuen Erinnerungen formen Alte Erinnerungen bleiben jedoch meist erhalten. Der Hippocampus wird somit als Struktur gesehen, die Erinnerungen generiert, während die Gedächtnisinhalte an verschiedenen anderen Stellen in der Großhirnrinde gespeichert werden. Wichtig für Orientierung Fähigkeit zur Neurogenese (Neubildung von Nervenzellen) Wikipedia 24

25 Hsu et al 2009, Red Journal 25

26 Gondi et al. 2014, JCO Vorteile und Nachteile der VMAT- Therapie gegenüber WBRT Deutlich bessere und vor allem auch langfristige lokale Tumorkontrolle Bessere Schonung des gesunden Gewebes und damit bessere Verträglichkeit mit weniger Akut- und Spättoxizität Viele Individualisierungsmöglichkeiten Längere Vorbereitungszeit (Planungs-CT, Plan, QA, Simulation) Evt. noch zusätzliche Bildgebung notwendig 3 Wochen Therapiedauer statt nur 2 Wochen Gefahr von Radionekrose als Spätnebenwirkung 26

27 Vor- und Nachteile der VMAT Therapie gegenüber Radiosurgery, z. B.CyberKnife Eine einzelne VMAT Sitzung geht viel schneller (knapp 10 Minuten gegenüber ca. 90 Minuten) Gleichzeitige prophylaktische WBRT möglich VMAT Therapie problemlos im Routine-Alltag möglich (keine Spezialtermine nötig) RA braucht 15 (kurze) Sitzungen gegenüber einer (langen) Sitzung bei SRS Möglicherweise weniger Radionekrosen bei fraktionierter VMAT-Therapie 27

28 Overall survival # at risk RPA=1 RPA=2 RPA=3 1 p value: < Time from treatment start (months) p value: < Time 18 from 21 treatment 24 start (months) # at risk Not operated Operated Overall survival O verall surviv al # at risk Overall survival dependant on RPA modality number of mets 0 p value: 0.03 Not operated Operated Time from treatment start (months) multiple solitary multiple solitary

29 Zusammenfassend Metastasen können mit VMAT und SIB mit einer ablativen Dosis behandelt werden kombiniert mit einer «prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung» Hippocampus-Schonung ist technisch mit moderner VMAT Technik problemlos möglich, aber Planungsaufwand erheblich aufwendiger. In Zukunft gibt es evt. weitere Hirnregionen, die besonders geschont werden sollten (Hypophyse?) Lokalkontrolle kann erhöht, Ueberleben verlängert, Toxizität gesenkt und damit Lebensqualität gesteigert werden! Fazit: Mehr Dosis auf Metastasen und Hippocampi schonen lohnt sich! Besten Dank 29

30 Characteristics (n=140) Age: mean 63.8; range Lesions # n % Gender n % F M RPA Class I Class II Class III Primary NSCLC Breast GI Melanoma 10 7 Kidney 5 4 SCLC 13 9 others 12 9 Modality >4 4 3 postop ablative postop and radical 10 7 postchemo 2 1 Treatment of the brain PCI with SIB local only Resultate I Von bis Patienten mit 1-10 Hirnmetastasen und Karnofsky > 50 wurden mit dem neuen Therapiekonzept beahndelt 57 Patienten wurden nur lokal behandelt und 83 Patienten mit erhöhtem Risoko für weitere Metastasen wurden mit simultaner prophylaktischer Ganzhirnbestrahlung behandelt 40 Patientnet wurden nach erfolgter chirurgischer Resektion einer Metastase nachbestrahlt, 10 davon hatten noch zusätzliche unresezierte Metastasen Alle Patienten wurden mit MRI oder CT des Schädels alle 2-4 Monate bis AZ Tod oder AZ Verschlechterung verfolgt 30

31 Toxizität Der mediane follow up betrug 17 Monate (range 2-42 Monate) Die Therapie wurde sehr gut toleriert und keine Grad 3 oder höhere Toxizität wurde beobachtet Zwei Patienten mit zwei, resp. vier kleinen Metastasen (ca. 1cm), die mit 60Gy15fx und Ganzhirnbestrahlung bestrahlt wurde starben 15, resp. 17 Monate nach Therapie möglicherweise an progredienter therapiebedingter Radionekrose. Vier Patienten nach postoperativer RT (48Gy15fx) wurden reoperiert: Zwei davon zeigten Tumorprogress und zwei lediglich Narbengewebe Univariate and multivariate analysis for OS univariate HR (95% CI) P-value RPA1 vs (2oder 3) 0.27 ( ) Operated vs non operated 0.30 ( ) Controlled extracranial disease 0.39 ( ) Solitary vs multiple metastases 0.62 ( ) PCI with SIB vs local treatment only 1.18 ( ) multivariate HR (95% CI) P-value RPA1 vs (2oder 3) 0.36 ( ) Operated vs non operated 0.38 ( )

32 Distant brain metastases p value: Time from treatment start (months) # at risk Not operated Operated Distant brain metastases 0.4 Not operated Operated Neue Hirnmetasen Abhängig von Modalität Extrakranielle Tumoraktivität SIB mit PCI vs local only Contolled extracranial disease No Yes p value: Time from treatment start (months) 0.6 # at risk No Distant brain metastases Yes PCI w ith SIB local treatment only p value: Time from treatment start (months) # at risk PCI w ith SIB local treatment only Lokale Kontrolle 12 Patienten (8.5%) mit radiologischer Progression 4 patienten wurden reoperiert (postop RT): 2 mit Radionekrose, 2 mit Progress 2 Patienten mit hochwarscheinlichem Tumorprogress 2 Patienten mit wahrscheinlicher Progression 3 Patienten mit wahrscheinlich Radionekrose 3 Patienten unklar 32

33 Lokale Kontrolle (radiologisch) Radiological progression months 12 months 18 months Not operated p value: 0.7 Operated Time from treatment start (months) # at risk Not operated Operated distant Paper Modality Treatment n local control brain control OS Patchell WBRT 12x3 Gy 48 48% 3.6 S+WBRT 12x3Gy 80% 9.5 Kondziolka WBRT 12x2.5 Gy 27 0% 7.5 SRS + WBRT SRS: 16 Gy + 12x2.5 Gy 92% 11 Andrews WBRT 15x2.5 Gy % 5.7 SRS + WBRT SRS <2 cm: 24 Gy 2-3 cm: 18 Gy 3-4 cm: 15 Gy WBRT: 15 x 2.5 Gy 82% 6.5 Aoyama SRS SRS Gy % 58% 8 SRS + WBRT SRS Gy WBRT: 12 x 2.5 Gy or 10 x 3 Gy 88.70% 36% 7.5 Chang SRS Gy 58 67% 45% 15.2 SRS + WBRT Gy + 12x2.5 Gy 100% 73% 5.7 Kocher SRS 20 Gy %@2y 52%@2y 10.9 S 41%@2y 58%@2y SRS + WBRT 20 Gy+ 10 x 3Gy 81%@2y 67%@2y 10.7 S + WBRT 10x3 Gy 73%@2y 77%@2y present study S + local only 15x3.2Gy 95% 48% 16.2 S + SIB 15x3.2 Gy 1.8 Gy 70% local only 15x4Gy 85% 90% 4.24 SIB 15x4Gy1.8Gy 70%

34 Zusammenfassung Hirnmetastasen sind und bleiben weiterhin ein schwieriges therapeutisches Problem Ganzhirnbestrahlung kann zwar die Wahrscheinlichkeit neuer oder weiterer Metastasen deutlich reduzieren, hat aber wenig bis kein Einfluss auf das Überleben bei soliden Tumoren (ausser SCLC) Mit RapidArc lässt sich effiziente und sichere Bestrahlung der Metastasen kombinieren mit prophylaktischer Ganzhirnbestrahlung Die Selektion der Patienten für RapidArc mit SIB muss viel weniger streng erfolgen Danke für Eure Aufmerksamkeit 34