Behandlung von Hirn Metastasen

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1 Behandlung von Hirn Metastasen Erkenntnisse &Theorien Silvia Hofer, Onkologie

2 Agenda Häufigkeit in den 3 Ländern Verständnis über die Entstehung von HM Therapie Optionen Kein Nihilismus

3 Neuerkrankungen 5000 / Jahr AU 5000 / Jahr CH / Jahr DL

4 Mehrlinientherapien Längeres Überleben b Erleben von ZNS Metastasen Inzidenz Zunahme Zimmermann S et al, Cancer Treatment Reviews 2014

5

6 Es lohnt sich ein differenziertes Bild und Vorgehen Bisher: Überleben wenige Wochen bismonate Rasche Kontrolle mit Ganzhirnbestrahlung

7 Es lohnt sich ein differenziertes Bild Heute: Subtypen spezifische Prognoseeinschätzung + Therapie Planung Überleben wenige Wochen bismonate Ganzhirnbestrahlung als einzige Option

8 Hirnmetastasen 1. Biologie des Primärtumors 2. Rolle der Bluthirnschranke

9 Primärtumoren mit Tendenz zu Hirnmetastasen Hirntropismus

10 Inzidenz in Prozent Alter Lunge Melanom Brust Niere Kolorektal Barnholtz Sloan, JCO 2004, > Pat mit soliden Tu Detroit Cancer Surveillance System

11 Prognostische Faktoren nach Auftreten von Hirnmetastasen variieren nach Primärtumor

12 DS GPA Diagnose spezifisches gradiertes prognostisches Assessment Sperduto JCO 2012 Datenbank n = 3940

13 Mammakarzinom mit HM Kriterien Score KPS Molekulare lkl Subtypen Basal n/a Lum A HER2 Lum B +/ HER2 Alter 60 < 60 Sum Anzahl Metastasen Extra CNS Medianes Überleben = 34Monate = 7.7 Monate = 15.1 Monate = 25.3 Monate Sperduto JCO 2012 Database n= 3940 Breast cancer n =

14 1/3 > 2 years Sperduto JCO 2012

15 Bronchuskarzinom mit HM Kriterien Score KPS < Alter > <50 Anzahl Metastasen > Tumor ausserhalb Hirn ja nein Sum Medianes Überleben NSCLC SCLC = 3 Monate 28Monate = 6.5 Monate 5.3 Monate 3.0 = 11.5 Monate 9.6 Monate = 14.8 Monate 17 Monate Sperduto JCO 2012 Database n= 3940 Breast cancer n =

16 Konklusion Biologische Subtypen beeinflussen das metastatische Potential, aber auch die Prognose von Mt Metastasent Der prognostische Score hilft uns bei der Wahl der Therapie (Score 0 Supportivtherapie)

17 Das Milieu des Gehirns und das Verhalten von Metastasen

18 Tumor Zelle Milieu (residents, travelling cells) Nicht zelluläre Matrix: Vielzahl an Molekülen, Chemokinen, Hormonen

19 Real time Bilder zeigen die Schritte der Entstehung von Hirnmetastasen Rakesh Jain, Boston Frank Winkler, Heidelberg

20 Reise einer Tumorzelle ins ZNS «dormancy» BM < 2mm 5. vascular co option Anschluss an Gefässe «Steckenbleiben» 4. fibroblasts microglia astrocytes Faktoren für den Durchtritt durch die Bluthirnschranke Integrine, Chemokine.. 1. Ablösung 6. Neo Angiogenese BM >2mm oxygen distance >120μm Primärtumor V AdaptiertnachFokas, Review Biochimica et Biophysica Acta 2013

21 intravasation perivaskuläre Nische

22 Astrozyten Tumorzell Kontakt Breast cancer cells Astrocyte up regulation of the survival genes protection from chemotherapy Kim 2011, Fidler 2012

23 Metastase Hirn Schnittstelle! reactive astrogliosis changes in gene expression Han Ning Chuang Glia 2013

24 1. gibt es Unterschiede in der Biologie? 2. und die Rolle der Bluthirnschranke?

25 Intakte Bluthirnschranke P Glycoprotein Transporter

26 Intakte Bluthirnschranke Schützt Mikrometastase vor Elimination Verhindert Durchtritt von Medikamenten

27 Bei sichtbarer Hirnmetastase (Makrometastase) ist die Blut Hirnschranke jedoch gestört

28 Bluthirnschranke nur relevant/ intakt vor und während der Entwicklung von Metastasen Gadolinium 559 Dalton

29 HER2 positive Metastase 89 Zr Trastuzumab 148 kd Dijkers, Clin Pharmacol Ther. 2010

30 Neo Angiogenesis wachsende Hirnmetastasen versorgen sich mit eigenen Gefässen (keine Bluthirnschranke!)

31 Konklusion Die Bluthirnschranke spielt nur eine Rolle vor der Manifestation von Hirnmetastasen danach ist das Hirn Milieu (Interaktionen) entscheidend für Resistenzmechanismen!

32 2014 die Behandlung von Local tx for up to 3 BM: Hirnmetastasen surgery, focal radiation ( WBRT ) according to guidelines Systemic tx

33 Faktoren für die Therapiewahl Patient Tumor Alter KPS Neurologie eingeschätzte Prognose Ko Morbidität Patienten Wunsch 1 Tumortyp Chemosensitivität Vorbehandlung Tumorlast systemisch Neue vs rezidivierende HM

34 Planung Anzahl HM Leptomeningealer Befall Beides

35

36 Lokale Therapie: Operation, fokale Rdith Radiotherapie i (Radiosurgery) Systemische Behandlung: Prävention & Therapie

37 unmittelbare Folgen der RT Fokaler Haarverlust Haut ( Sonnenbrand ) Müdigkeit it Selten Kopfschmerzen Hörprobleme (Flüssigkeit hinter dem Trommelfeld)

38 Behandlungsalgorithmus no symptoms systemic disease stable systemic disease progressive systemic treatment Systembefall 3 cm 3 cm 25 cm3 kein od stabil 25 cm3 KPS 70 KPS 70 Systembefall systemic treatment SRS surgery +/ WBRT +/ WBRT KPS < 70 WBRT KPS < 70 supportive care Hofer S, Pestalozzi BC 2013; Europ J Pharmacol

39

40 multiple BM Keine no symptoms Symptome mass effect Symptome no mass effect systemic treatment surgery systemic disease stable systemic disease progressive 3 mets KPS 70 > 3 mets KPS < 70 SRS or surgery +/ WBRT KPS < 70 WBRT supportive care Hofer S, Pestalozzi BC 2013; Europ J Pharmacol

41 Lokale Therapie: Operation, Radiotherapie, Ganzhirn RT Systemische Behandlung: Bei asymptomatischem Patienten (alternativ: Ganzhirnbestrahlung, supportive care)

42 Systemtherapie Pä Prävention Medikamente dk i.d. R. nicht wirksam (Bluthirnschranke! ) Grösse der Moleküle P Glykoprotein Eiweissbindung Ionisierung u.a. Faktoren Systemtherapie (klassische Chemotherapie, TKI, AK, Immunotherapie) Richtet sich nach der Biologie des Primärtumors aber: simultane Heterogenität erworbene Resistenzen Milieu

43 Systemtherapie Pä Prävention Systemtherapie th Systemtherapie i.d. R. nicht wirksam (Bluthirnschranke) klassische Chemotherapie, TKI, Immunotherapie Richtet sich nach der Biologie desprimärtumors Grösse der Moleküle (Dalton) P Glykoproteinabhängigkeit lk k Eiweissbindung Ionisierung u.a. Faktoren mögliche Differenzen beim Ansprechen: simultane Heterogenität erworbene Resistenzen Milieu

44 Zusammenfassung prognostischer Score Information Prognose Wahl Biologie des Primärtumors Wahl (Berücksichtigung von Vortherapien) Therapie Symptome Ziel Erhaltung der Lebensqualität

45 Leptomeningealer Befall

46 Blut Liquor Hirn Schnittstellen Blut Liquor Barriere: tight junctions Blut Liquor Hirn Bluthirnschranke adapted from: Johanson CE 2008

47 Intrathekale th Medikamente Methotrexat Thiotepa liposomal Ara C kurze Halbwertzeit, unspezifisch längere Halbwertszeit, NW Trastuzumab Rituximab Bevacizumab nur Tiermodelle Makromoleküle experimentell

48 September 2012 vor i.th. Herceptin Januar 2013 während i.th. Herceptin

49 Vielen Dank für Ihr Interesse

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