b 25 Labor bericht Das AntiphospholipidSyndrom Stand: J u n i 2 013

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1 b 25 w w w. b i o s c i e n t i a. d e Labor bericht Das AntiphospholipidSyndrom Stand: J u n i 2 013

2 Einleitung Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine Vielzahl von möglichen klinischen, hämatologischen und serologischen Manifestationen gekennzeichnet ist [14]. Hierzu gehören venöse (außer oberflächlich venös) und/oder arterielle Thrombosen, (rezidivierende) Aborte, Früh- bzw. Mangelgeburten auf Grund von (Prä)Eklampsie oder einer Plazentainsuffizienz [6, 20]. Bei den meisten Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom können bestimmte sogenannte Antiphospholipid-Antikörper (z. B. Lupus Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-Antikörper, Antikörper gegen ß 2 -Glykoprotein-I oder auch Antikörper gegen Phosphatidylserin) nachgewiesen werden. Wie Antiphospholipid- Antikörper Thrombosen auslösen, ist noch nicht bis ins Detail erforscht. Denkbar wären eine Gerinnungsaktivierung und/oder eine Inhibition der Gerinnungsinhibitoren. Antiphospholipid-Antikörper (APA) werden in der Regel (90 % der Fälle) erworben, 10 % treten familiär gehäuft auf. In 80 % sind Frauen betroffen. Sie treten häufig passager im Verlauf von Infektionen auf. Das Thromboserisiko ist in diesen Fällen gering. Bei den APA handelt es sich meist um IgG- und IgM-, selten um IgA-Antikörper, die gegen gerinnungswirksame Phospholipide gerichtet sind (Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Phosphatidyletholamin und Cardiolipin). Die APA binden jedoch nicht direkt an diese Phospholipide, sondern an Plasmaproteine, die ihrerseits in einem Komplex mit diesen Phospholipiden vorliegen. Zu den Plasmaproteinen gehören ß 2 -Glykoprotein-I (ß 2 -GP-I), Prothrombin (Faktor II), Thrombomodulin, Protein C und und Protein S, sowie low und high molecular weight kininogen. Die am häufigsten nachgewiesenen APA sind das Lupus Antikoagulans (LA; der Terminus wurde gewählt, weil dieses Phänomen zuerst bei einem Patienten mit systemischem Lupus erythematodes beschrieben wurde), Anticardiolipin- (akl) und ß 2 -GP-I-Antikörper [3]. Das Anti-Phospholipid-Syndrom (APS) wird in ein primäres und sekundäres Syndrom unterteilt. Das primäre APS tritt ohne Begleiterkrankung familiär gehäuft auf, und das sekundäre manifestiert sich im Rahmen von Grunderkrankungen, meist begleitend zu typischen Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes [3, 6, 12, 14, 17, 20]. Klinische Manifestationen Wie schon erwähnt, wird das APS in ein primäres und sekundäres unterteilt. Das primäre APS tritt ohne eine begleitende Grunderkrankung in Erscheinung, und das sekundäre tritt im Rahmen einer Vielzahl von möglichen Grunderkrankungen auf [3, 20]. Primäres APS Ohne Grunderkrankung Manifestation Venöse Thrombembolie Arterielle Thrombosen Rezidivierende Aborte Sterile Endokarditis mit Embolie Tab. 1: Klinische Assoziationen mit APA - Primäres APS [nach 3] 1

3 Sekundäres APS Beispiele Organsystem Beispiele für klinische Manifestation Rheumatische Erkrankungen/ Kollagenosen Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Rheumatoide Arthritis Systemische Sklerose Sjögren-Syndrom Niere Nierenvenen-, Nierenarterien-Thrombose Niereninfarkt Hypertonie Niereninsuffizienz nephrotisches Syndrom Akute/chronische Infekte Viral (z. B. HIV, Hepatitis) Bakteriell (z. B. Syphilis) Parasitär (z. B. Malaria) Proteinurie Hämaturie Lungenembolie, Lympho-proliferative Erkrankungen Non-Hodgkin-Lymphome Paraproteinämie Plasmozytom (multiples Myelom) Lunge pulmonale Hypertension, ARDS (acute respiratory distress syndrome) TIA/PRIND M. Waldenström Ischämischer Hirninfarkt, ZNS Sinusvenenthrombose, Medikamente Chinidin Hydralazin/Phenothiazine Krampfanfälle, Migräne Phenytoin Angina pectoris, Andere Erkrankungen Autoimmunhämolytische Anämie Sichelzellanämie i. v. Drogenabusus Herz Myokardinfarkt, intrakavitäre Thromben Livedo reticularis, Hautinfarkte, Tab. 2: Klinische Assoziationen mit APA Sekundäres APS [nach 3] Grundsätzlich können thrombotische Gefäßverschlüsse in allen Gefäßen und in jedem Organ vorkommen. Venöse Thrombosen der unteren Extremität mit und ohne Lungenembolie sind die häufigsten Folgen, insbesondere in atypischen Lokalisationen (z. B. zerebrale Sinusvenen). Tabelle 2 gibt einen Überblick über die am häufigsten beteiligten Organsysteme [3, 9, 11, 20]. Haut Plazenta Ulzerationen, Purpura, Akrozyanose (habituelle) Aborte, intrauterine Wachstumsverzögerung, HELLP-Syndrom, Präeklampsie, Plazentainsuffizienz Tab. 3: Klinische Manifestationen des APS [nach 3] 2

4 Auch Auffälligkeiten der Augen sollten nicht unerwähnt bleiben: immerhin % der APS-Patienten sind betroffen. Die häufigste Manifestation sind Obstruktionen der retinalen Arterien oder Venen bei < 50-jährigen ohne weitere Risikofaktoren [10]. Kriterien zur Klassifikation eines APS (überarbeitete Sapporo-Kriterien) 3. Zweifacher oder mehrfacher positiver ß 2 -Glykoprotein-I-IgG und/oder IgM-Nachweis in einem Abstand von mindestens 12 Wochen Eine Klassifizierung sollte nicht vorgenommen werden, wenn zwischen positiven APA und Klinik weniger als 12 Wochen bzw. mehr als 5 Jahre liegen. Gleichzeitig vorliegende hereditäre oder erworbene Thrombophilie-Ursachen schließen ein APS nicht aus [20]. Ein APS liegt dann vor, wenn mindestens ein laborchemischer Nachweis von APA und mindestens eine klinische Manifestation vorliegen [3, 14, 20]: Klinische Kriterien 1. Vaskuläre Thrombose 2. Schwangerschaftsmorbidität a) Drei oder mehrere unerklärbare aufeinander folgende Spontanborte vor der 10. SSW ohne anatomische oder hormonelle Auffälligkeiten seitens der Mutter oder ohne väterliche bzw. mütterliche Chromosomenveränderungen b) Ein oder mehrere unerklärbare Aborte eines morphologisch unauffälligen Fetus ab der 10. SSW c) Ein oder mehrere Frühgeburten eines morphologisch unauffälligen Fetus vor der 34. SSW wegen Eklampsie oder schwerer Präeklampsie oder einer Plazentainsuffizienz Labordiagnostik Bei klinischem Verdacht auf ein APS, sollte stufendiagnostisch vorgegangen werden: 1. Zunächst empfiehlt sich die Bestimmung von Lupus Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-IgG und -IgM sowie ß 2 -Glykoprotein-I-IgG und -IgM. Wenn ein oder mehrere dieser APA positiv ist, sollte(n) diese(r) nach 12 Wochen bestätigt werden. Bestätigt sich die Positivität, kann die Diagnose APS gestellt werden. 2. Ist das Ergebnis des LA grenzwertig oder sind die Cardiolipin-IgG und/oder -IgM und/oder ß 2 -Glykoprotein-I-IgG und -IgM nur schwach positiv, sollte ebenfalls eine Wiederholung in 12 Wochen erfolgen. Bestätigen sich die Ergebnisse mit positiv, kann ein APS diagnostiziert werden. Sind die Ergebnisse aber negativ, ist ein APS unwahrscheinlich. Laborkriterien 1. Zweifacher oder mehrfacher positiver Lupus Antikoagulans-Nachweis in einem Abstand von mindestens 12 Wochen 2. Zweifacher oder mehrfacher positiver Anti-Cardiolipin-IgG- und/oder IgM-Nachweis in einem Abstand von mindestens 12 Wochen Sind die Resultate aber wieder nicht eindeutig bzw. besteht trotz Negativität weiterhin der dringende klinische Verdacht auf ein APS, sollten die selteneren APA (Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylethanolamin) untersucht werden. Hier wird in erster Linie die Untersuchung des Phosphatidylserin empfohlen. Ist dann mindestens 1 Parameter positiv, kann ebenso ein APS diagnostiziert werden [21]. 3

5 Ein Diagnosealgorithmus, der das Vorgehen schematisch darstellt, steht auf Anfrage zur Verfügung. IgM-Antikörper sind bei der Diagnostik des Antiphospholipid-Syndroms von geringerer klinischer Bedeutung als IgG-Antikörper, da sie oft passager nach bestimmten Virusinfekten (z. B. Mykoplasmen) und besonders auch bei Kindern vorkommen können. Auch aus diesem Grund ist die Überprüfung eines positiven Befundes nach 12 Wochen, wie von der ISTH gefordert, unbedingt einzuhalten [12]. Anhand der neuesten Kriterien zur Klassifikation eines APS werden die Patienten bezüglich der Anzahl und Art der APA in Klassen eingeteilt: Klasse I: Die Patienten haben mehr als einen Antikörper. Schwangere mit allen 3 APA (LA, Cardiolipin- und ß 2 -Glykoprotein-I-Antikörper) haben das größte Abortrisiko. Klasse II: Die Patienten haben nur einen APA (IIa: LA, IIb: akl, IIc: ß 2- GP-I). Beim Vorhandensein von LA ist das Thromboserisiko am höchsten [12]. Material und Referenzbereich Parameter Material Referenzbereich Lupus Antikoagulans Gefrorenes Citratplasma negativ Anti-Cardiolipin-IgG Gefrorenes Citratplasma oder Serum < 12 U/ml Anti-Cardiolipin-IgM Gefrorenes Citratplasma oder Serum < 12 U/ml ß 2 -Glykoprotein-I-IgG Gefrorenes Citratplasma oder Serum < 20 U/ml ß 2 -Glykoprotein-I-IgM Gefrorenes Citratplasma oder Serum 20 U/ml Tab. 4: Material und Referenzbereich 4

6 Literatur 1. Barthels M, von Depka, M. Das Gerinnungskompen-dium. Thieme Thomas L. Labor und Diagnose. TH-Books, 6. Auflage. 3. Bruhn, Schambeck, Hach-Wunderle. Hämsotaseologie für die Praxis. Schattauer Hinney, B. Habituelle Abortneigung. Der Gynäkologe 2001, S Sestak, AL, O Neil, KM. Familial lupus and antiphospholipid syndrome. SAGE publications 2007, S Forastiero, R. Antiphospholipid syndrome: new light comes from in vivo studies. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007, S Hill, GS, Nochy, D. Antiphospholipid syndrome in Systemic Lupus Erythematosus. J Am Soc Nephrol 2007, S Glasnoviv, M, Bosnjak, I et al. Antibody profile of pregnant women with antiphospholipid syndrome and pregnancy outcome after treatment with low dose aspirin and low-weight-molecular heparin. Coll. Antropol 2007, S Soltesz, P, Szekanecz, Z, Kiss, E, Shoenfeld, Y. Cardiac manifestations in antiphospholipid syndrome. Autoimmunity Reviews 2007, S Suvajac, G, Stojanovich, L, Milenkovich, S. Ocular manifestations in antiphospholipid syndrome. Autoimmunity Reviews 2007, S Muscal, E, Brey, RL. Neurological manifestations of the antiphospholipid syndrome: risk assessments and evidence-based medicine. Int J Clin Pract 2007, S Swadzba, J, Iwaniec, T, Szczeklik A, Musial, J. Revides criteria for antiphospholipid syndrome and the thrombotic risk in patients with autoimmune disease. International Society on Thrombosis and Haemostasis 2007, S DÍppolito, S, Di Somine N et al. Antiphospholipid antibodies: effects on throphoblast and endothelial cells. American Journal of Reproductive Immunology 2007, S Bobba, RS, Johnson SR, Davis Am. A review of the Sapporo and revised Sapporo Criteria for the classi-fication of antiphospholipid syndrome. Where do the revised Sapporo Criteria add value. The Journal of Rheumatology 2007, S Brandt, JT, Triplett, DA, Alving, B, Scharrer, I. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Thrombosis and Haemostasis 1995, S Brandt, JT, Barna, LK, Triplett, DA. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the second international work-shop for identifiucation of lupus anticoagulants. Thrombosis and Haemostasis 1995, S Sanmarco, M, Gayet, S et al. Antiphosphatidylethanolamine antibodies are associated with an increased odds ratio for thrombosis. Thromb Haemos 2007, S Johns, AS, Chamley, L et al. Comparisons of tests for the lupus anticoagulant and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus. Clinical and Experimenatl Rheumatology 1994, S Teruya, J, West AG et al. Lupus anticoagulant assays. Arch Pathol Lab Med 2007, S Miyakis, S, Lockshin, MD et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006, S Diagnostik des APS. Human Diagnostics worldwide. 5

7 Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Regionallabors: Labor Berlin Lützowstraße 89/ Berlin Tel Fax Labor Freiburg Mülhauser Straße Freiburg Tel Fax labor-freiburg@bioscientia.de Labor Ingelheim Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Tel Fax labor-ingelheim@bioscientia.de Labor Jena Orlaweg Jena Tel Fax labor-jena@bioscientia.de Labor Karlsfeld Liebigstraße Karlsfeld Tel Fax labor-karlsfeld@bioscientia.de Labor Mainz Wallstraße Mainz Tel Fax labor-mainz@bioscientia.de Labor Moers Zum Schürmannsgraben Moers Tel Fax /35 labor-moers@bioscientia.de Bioscientia MVZ Saarbrücken GmbH Winterberg Saarbrücken Tel Fax labor-saarbruecken@bioscientia.de Herausgeber Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Verantwortlich PD Dr. med. Markus Nauck Autoren Dr. med. Juliane Eßwein Dr. med. Claudia Spallek Fachärztinnen für Laboratoriumsmedizin Redaktion Nadja Franzen Bildnachweis: Titelbild modifiziert nach Blood Clot Cell Artery Rob Gentile, istockphoto.com