ÜBERSICHT Prostatakarzinom Definition Epidemiologie; Prävention? Screening ([Früh-] Erkennung) Diagnostik Therapie im begrenzten Stadium Therapie im f

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1 PROSTATAKARZINOM Neue Therapiemöglichkeiten und Erkenntnisse Dr. med. U. Huber, Onkologie PD Dr. Hubert John, Urologe FMH Prof. Dr. Gerd Nagel, Patientenkompetenz, Onkologie Patientenforum, 23. Februar 2009

2 ÜBERSICHT Prostatakarzinom Definition Epidemiologie; Prävention? Screening ([Früh-] Erkennung) Diagnostik Therapie im begrenzten Stadium Therapie im fortgeschrittenen Stadium Zukunft

3 Definition Prostatakarzinom Prostata als Organ ist Teil des männlichen Fortpflanzungsorganismus, ist den Hoden als Samenproduzenten nachgestellt, verleiht den Spermien Beweglichkeit, ist vor allem Hormon- (Testosteron-) gesteuert.

4 Prostata als Organ I

5 Prostata als Organ II

6 Karzinom / Krebs = Entartung einer normalen Körperzelle = Veränderung der Erbsubstanz (Mutation) = Verlust der physiologischen Steuerbarkeit

7 Karzinom; 'bösartig' heisst: Zerstörung der Organstruktur, Einwachsen (Infiltration) ins Umgebungsgewebe, Eindringen in distales (fernes) Gewebe / Zerstörung dieses Gewebes = Metastasierung.

8 Prostata-Karzinom (Histologie) I

9 Prostata-Karzinom (Histologie) II

10 Epidemiologie (Bedeutung/Häufigkeit der Erkrankung) Prostatakarzinom 1500 Todesfälle in der Schweiz pro Jahr an Prostatakarzinom 3500 Neuerkrankungen/Jahr in der Schweiz Jeder 30. Mann stirbt daran

11 Epidemiologie I Prostatakarzinom Auftretenswahrscheinlichkeit = Inzidenz zb schwarze Amerikaner haben mal häufiger Prostatakarzinom als Chinesen in Shanghai. 1 Malignomerkrankter in 1. Verw.-Grad: 3-fach überhöhtes Prostata-Ca.Risiko (bei 2 Erkr. 10x Risiko)

12 Epidemiologie II Prostatakarzinom Mortalität (Sterblichkeit, Krankheits- bezogen) zb Europa: Mortalität am höchsten in Norwegen, am tiefsten in Ukraine Karzinome-Mortalitätsstatistik CH: 2. Stelle nach Lungenkarzinom

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14 Epidemiologie III Prostatakarzinom

15 Epidemiologie IV Prostatakarzinom

16 Epidemiologie V Prostatakarzinom Prävention? Durch Finasterid (Proscar ) nimmt die Inzidenz des Prostatakarzinoms ab (6% seltener in 7 J.) ABER Zunahme der Inzidenz an höhergradigem Prostatakarzinom unter Finasteride und keine Abnahme der Mortalitätsrate

17 Prävention? Epidemiologie VI Prostatakarzinom Laufende Studien über Prävention mit: Vitamin E; Vitamin D Selen Lycopen

18 Diagnostik: 3 Pfeiler 1) Digitale Rektale Untersuchung DRU 2) PSA Messung (PSA = Prostata Spezifisches Antigen, Serinprotease, verflüssigt das Ejakulat) 3) Transrektales, Ultraschall-gesteuertes Sampling TRUS = Prostatabiopsie

19 Screening I Diagnostik Wen soll man screenen? Männer mit Lebenserwartung > 10 Jahre Alle 1-2 Jahre DRU und PSA: => (75.) LJ bei normalem Risiko => (75.) LJ bei familiärer Krebshäufung

20 Screening II Diagnostik Karzinomverdacht bei asymmetrischem,, derbem DRU-Befund PSA über 2.5 ng/ml (PSA 3-10: Ca. in 20-30%, PSA >20 Ca. in >50%) Anteil freies PSA <23% bei PSA=2.5-10: hohe Karzinomwahrscheinlichkeit

21 Screening IV Diagnostik

22 PSA-Wert und Krebsrisiko? Wahrscheinlichkeit PSA-Wert (ng/ml) für Prostatakrebs bis 0,5 6,6% 0,6 1,0 10,1% 1,1 2,0 17% 2,1 3,0 23,9% 3,1 4,0 26,9 % nach Thompson, NEJM 2004

23 Ein 60 jähriger Mann hat das Risiko. ein Prostatakarzinom zu haben: 30% an Prostatakarzinom zu erkranken: 8,9% am Prostatakarzinom zu sterben: 2,9%

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26 Histologie: Gleason I Diagnostik Gleason Score = Aus Differenzierungsgrad 1-5 überwiegendes Histologiemuster 1 plus überwiegendes Histologiemuster 2 (minimal 2, maximal 10) = wichtigstes histologisches, prognostisches Merkmal

27 Histologie: Gleason II Diagnostik

28 Gleason-Summe (-Score) Diff.-Grad Differenzierung Eigenschaften Gleason- Score G1 gut differenziert = wenig aggressiv Die Krebszellen sind 2 den normalen Zellen 3 noch sehr ähnlich 4 G2 mäßig differenziert Zwischenstufe 5 = mäßig aggressiv 6 G3 schlecht differenziert bis undifferenziert = sehr aggressiv Die Krebszellen unter- 7 scheiden sich deutlich 8 von normalen Zellen, 9 wachsen besonders 10 schnell und aggressiv

29 Wie weit ist das Karzinom fortgeschritten? Wie weit ist der Tumor im Bereich der Prostata (lokal) fortgeschritten? Transrektaler Ultraschall (über den Darm), MRI Liegen Lymphknoten-Metastasen vor? Untersuchung der Lymphknoten nach operativer Entfernung oder per Sonogr./CT Liegen Knochen-Metastasen vor? Skelettszintigraphie (Untersuchung der Knochen mit Hilfe einer radioaktiven Substanz)

30 Tumorstadium nach dem TNM-System T N M bezeichnet die Tumorausbreitung in der Prostata und ihrer direkten Umgebung steht für Zahl und Ort der befallenen Lymphknoten benennt Auftreten und Ort von Fernmetastasen in anderen Organen

31 Tumorstadium nach dem TNM-System (1) TX = Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 = Primärtumor ist nicht vorhanden Zufällig (z.b. im Rahmen einer Prostataoperation) findet der Pathologe Krebsanteile in bis zu 5% des Gewebes Zufällig (z.b. im Rahmen einer Prostataoperation) findet der Pathologe Krebsanteile in mehr als 5% des Gewebes Tumor wird durch Nadelbiopsie diagnostiziert (z.b. wegen erhöhter PSA-Werte) nach Ch. Wittenkind, H-J Meyer und F. Bootz in TNM Klassifikation maligner Tumoren (6. Auflage 2002)

32 Tumorstadium nach dem TNM-System (2) T2a: Tumor befällt eine Hälfte eines Lappens oder weniger (<1/4 d. Pr.) T2b:Tumor Tumor befällt mehr als die Hälfte eines Lappens, aber nicht beide Lappen (max. ½ d. Pr.) T2c: Tumor befällt beide Lappen

33 Tumorstadium nach dem TNM-System (3) T3a Tumor hat die Kapsel durchbrochen (ein- und/oder beidseitig) T3a Tumor befällt die Samenblase(n) T3b

34 Tumorstadium nach dem TNM-System (4) Tumor befällt andere umliegende Organe bzw. Gewebe als Samenblase(n); d.h. Infiltration in Blasenhals, äußeren Schließmuskel oder Enddarm

35 Tumorstadium nach dem TNM-System (5) Befall benachbarter Lymphknoten N+ Nx = benachbarte Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 = keine benachbarten Lymphknoten-Metastasen vorhanden N1-3 = Metastasen in benachbarten Lymphknoten

36 Tumorstadium nach dem TNM-System (6) Fernmetastasen Mx = Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt M+ werden M0 = Fernmetastasen sind makroskopisch keine vorhanden M1 = Fernmetastasen sind vorhanden M1a (über-reg. reg. LK); M1b (Knochen); M1c (andere)

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38 Therapie im begrenzten Stadium Watchful Waiting Radikale Prostatektomie Radiotherapie +/- Androgenblockade

39 Watchful Waiting = aktive Beobachtung I Bill-Axelson et al; NEJM325:1977, Patienten Low risk Prostatakarzinom maximal ct2b maximal Gleason 6 PSA-Wert maximal 15 ng/ml 70 J. oder älter

40 Watchful Waiting = aktive Beobachtung II Bill-Axelson et al; NEJM325:1977, 2005 Tumorprogression definiert als: PSA-Verdoppelungszeit < 2Jahre

41 Watchful Waiting = aktive Beobachtung III Bill-Axelson et al; NEJM325:1977, 2005 Während der mittleren Beobachtungszeit von 55 Monaten: 99% krankheitsspezifisches Überleben 60% ohne Progression, d.h. Fortsetzung des watchful waiting, ohne Prostata-Ca.-spezifische Therapie

42 Radikale Prostatektomie I Entfernen der gesamten Prostata samt Kapsel und Samenblasen (Nicht zu verwechseln mit: kleiner Operation bei gutartigen Pr.-Vergrösserungen)

43 Radikale Prostatektomie II

44 Radikale Prostatektomie III Kapsel Harnröhre Gutartige Vergrösserung Gefäss- Nervenbündel Krebs

45 Radikale Prostatektomie IV Mögliche Nebenwirkungen übliche OP-Risiken häufig: Probleme beim Wasser halten (selten: Harninkontinenz) Training der Beckenbodenmuskeln häufig: eingeschränkte Fähigkeit zur Versteifung des Gliedes (Erektile Dysfunktion/ Impotenz) Medikamente oder technische Hilfsmittel immer: Verlust der Fruchtbarkeit

46 Radikale Prostatektomie V

47 seit 2002

48 Welchen Nutzen hat die Prostatektomie? ist der Tumor auf die Prostata begrenzt, besteht eine 85 % Chance auf Heilung sind die Lymphknoten bereits befallen, muss genau geklärt werden, ob der Patient von einer Operation profitiert

49 PSA-Wert vor der Operation und Tumorausdehnung PSA (ng/ml) organbegrenzt (%) außerhalb der Prostata (%) 0-2,8 82,4 17,6 2, ,9 49,1 10, ,7 59,3 20, ,2 68,8 Partin et al, 1990

50 Rückfälle* nach radikaler Prostatektomie in Abhängigkeit vom Tumorstadium Patienten mit Rü ückfall (%) 10-Jahreswerte modifiziert nach Epstein et al lokal begrenzt 32 gesicherte Kapsel- Infiltration fokale Kapsel- Infiltration *PSA > 0,2 ng/ml; Lokalrezidiv; Fernmetastasen Tumorstadium 100 Infiltration der Samen- blase Lymph- knoten befallen

51 Rückfälle* nach radikaler Prostatektomie in Abhängigkeit von der Aggressivität des Tumors Patienten mit Rezidiv (%) Jahreswerte *PSA > 0,2 ng/ml; Lokalrezidiv; Fernmetastasen modifiziert nach Epstein et al Gleason Score

52 Wovon hängen die Erfolgsaussichten ab? PSA-AusgangswertAusgangswert Gleason-Score Lymphknoten Tumorstadium Kapsel (befallen / durchbrochen?) Samenblasen Schnittränder

53 Wie gut kann man den Erfolg vorhersagen?

54 Partin-Tafeln: Vorhersage des Tumorstadiums / der Prognose Die Partin-Tafeln geben eine Auskunft darüber wie groß die Wahrscheinlichkeit ist, dass der Tumor auf die Prostata beschränkt ist oder ob die Lymphknoten bereits befallen sind

55 Welche Befunde fließen in die Partin-Tafeln ein? das klinische Stadium (Tastbefund) der PSA-Wert (vor der Operation) Aggressivität des Tumors (Differenzierungsgrad = Gleason-Grad Grad)

56 Prognose: Partin- Tabellen

57 Radiotherapie I +/- Androgenblockade Teletherapie (Mehrfelderplan, CAD, Intensität-Modulierte RT) Interstitielle Brachytherapie: Low Dose Rate (J125) = Seeds High Dose Rate (Iridium 192) Kombination lokale und Tele RT Protonenbestrahlung (PSI)

58 Radiotherapie II +/- Androgenblockade

59 Radiotherapie III +/- Androgenblockade Massgebliche Risiken Postaktinische Arteriosklerose Radiogene Zystitis, Proktitis, Diarrhoen Impotentia coeundi, verstärkt bei zu- sätzlicher Hormontherapie

60 Prostatektomie versus Radiotherapie Therapeutische Effizienz vergleichbar Prostatektomie erlaubt p-staging Radiotherapie nur optimal mit Hormon- therapie kombiniert

61 Prostatektomie versus Radiotherapie Nach der Prostatektomie kann bei einem Lokal-Rezidiv noch bestrahlt werden Nach der Radiatio ist eine kurative Operation erschwert (vernarbtes Gewebe)

62 Therapie im fortgeschrittenen Stadium I Systemtherapie Radiotherapie Chirurgie

63 Therapie im fortgeschrittenen Stadium II Heilung unwahrscheinlich, jedoch Ermöglichung längern Überlebens bei guter Lebensqualität (Heute weniger Spät-Stadien Stadien bei Erstdiagnose des Prostatakarzinoms dank Screenings)

64 Therapie im fortgeschrittenen Stadium III Weniger Tumorload = bessere Prognose (?) Je früher die Therapie startet, desto besserer Erfolg derselben (?)

65 Therapie im fortgeschrittenen Stadium IV Fortgeschrittenes Stadium Metastasierung (M1) M1a = überregionale Lymphknoten befallen M1b = Knochenmetastasen M1c = andere Metastasen

66 Systemtherapie I = Therapie von Kopf bis Fuss Hormontherapie Chemotherapie Knochenfestigung Targeted Therapie / Gentherapie Tumorgefäss- Neubildungshemmung u.a. Additiv jegliche Palliation

67 Systemtherapie II Hormontherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom - 80% Remission zu erwarten - Der volle Therapieeffekt endet im Mittel nach Monaten

68 Hormontherapie Wirkmechanismus Zentrale Steuerung (Hypophysen- Hormondrüsen - Achse) Periphere Steuerung (Testosteron aus Hoden [95%] und Nebennieren [5%] wird medikamentös antagonisiert oder die Hoden werden entfernt)

69 Einsatz von LH-RH-Analoga Hormontherapie, zentrale Steuerung Rezeptordownregulation der Testosteron-produzierenden Drüsen (Hoden) durch dauerende Überstimulation via Applikation des zentralen Steuerungshormons negatives Feedback

70 LH-RH-Analoga, Gonadenachse Hormontherapie

71 Subkapsuläre Orchiektomie (Kastration) Hormontherapie, periphere Steuerung Das Hauptproduktionsorgan des Testosteron (Leydigzellen) wird ausgeschaltet.

72 Vergleich: Wirkung der LH- RH-Analoga und der Orchiektomie Hormontherapie Bezüglich Wirkung und (ausgenommen anfängliche) Nebenwirkung in etwa gleich, die Orchiektomie ist aber irreversibel.

73 Antiandrogene Hormontherapie Antiandrogene blockieren die Testosteronrezeptoren der Prostatazelle

74 Komplette Androgenblockade Hormontherapie = Orchiektomie oder LH-RH-Agonist + Antiandrogeneinsatz Gesamtüberleben gleich lang, wie bei Einzelmassnahme

75 Östrogene Hormontherapie Hemmen LH-Sekretion Steigern Sexualhormon-bindendes Globulin Kritische Nebenreaktionen (Herz, Thrombosen) Einsatz von Phyto Östrogenen kann sinnvoll sein (PC-Spes; Prostasol): cave Nebenreaktionen!

76 Systemtherapie: Chemotherapie Exkurs: : Versagen einer Hormontherapie: Theorie von Isaacs Bei Therapiebeginn sind alle Tumorzellen hormonsensitiv, später entwickelt sich Resistenz (erneute Mutation). Bei Therapiebeginn ist die Mehrheit der Tumorzellen hormonsensitiv, es erfolgt durch die Hormontherapie eine Selektion der nicht hormonsensitiven Tumorzellen.

77 Ziele der Chemotherapie Reduktion der Tumormasse Reduktion des PSA-SpiegelsSpiegels Verbesserung / Erhaltung der Lebensqualität

78 Chemotherapie I Caelyx Novantron (Satra Satra-/Oxali Oxali-/Carbo Carbo-) Platin Taxotere Xeloda Östrogen - Chemotherapie (Kombination): Estramustin/Estracyt Estracyt

79 Chemotherapie III TAXOTERE Phase III Studie ASCO Juni 2004: Standardtherapie Mitoxantron + Prednison erzielte: Symptomverbesserung Kurzzeitige Verbesserung der Lebensqualität keine Lebensverlängerung

80 Chemotherapie IV TAXOTERE

81 Chemotherapie V TAXOTERE Bisher wurde gezeigt: Erhöhte Heilungschance bei frühem Brustkrebs Lebensverlängerung bei metastasiertem Brust-, Lungen- und Magenkrebs

82 Chemotherapie VI TAXOTERE Taxotere Phase III Prostatakarzinom-Studien TAX 327 (1006 Patienten) 3 Arme Mitoxantron iv 1x/3 Wochen (+ PRD) 337 pt. vs. Taxotere iv 1x/Woche (+PRD) 334 pt. vs. Taxotere iv 1x/3 Wochen (+PRD) 335 pt.

83 Chemotherapie VII TAXOTERE Taxotere Phase III Prostatakarzinom-Studien SWOG 9916 (770 Patienten) 2 Arme Mitoxantron iv 1x/3 Wochen (+ PRD) 385 pt. vs. Taxotere iv 1x/3 Wochen (+Estracyt) 385 pt.

84 Chemotherapie VIII TAXOTERE Studien mit über 1700 Patienten, die zeigen, dass dass unter Taxotere Tumor häufiger anspricht, Tumorkontrolle verlängert wird, Lebensverlängerung erzielt wird, Verbesserung der Lebensqualität stattfindet.

85 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten I Zometa

86 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten II Zometa

87 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten III Zometa

88 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten IV Zometa

89 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten V Zometa Zometa - signifikante Verbesserung der durch Knochenmetastasen des Prostatakarzinom verursachten Symptome - mit messbarer Wirkung gegen Tumorzellen - Präventiveinsatz verheissungsvoll (bei M0)

90 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten VI Radioaktiv markierte (beladene) Bisphosphonate = innere Bestrahlung zb mit Strontium; Samarium Wirksam bei Knochenschmerzen Gefährdung der Blutbildung!

91 Lokale Therapie beim Prostatakarzinom M1 (Radiotherapie/Chirurgie) I zb Wirbelkörpermetastase: Schmerzbekämpfung Prävention (Therapie) des Querschnittsyndroms

92 Lokale Therapie beim Prostatakarzinom M1 (Radiotherapie/Chirurgie) II

93 Lokale Therapie beim Prostatakarzinom M1 (Radiotherapie/Chirurgie) III

94 Radiotherapie beim Prostatakarzinom M1 Ziele: Schmerztherapie Fixation (Verhinderung von zb Querschnittlähmung bei drohender Wirbelkörperfraktur)

95 Chirurgie beim Prostatakarzinom M1 Zur Verbesserung des Harnabflusses; zb Pigtail-Einlage, zb TURP Zur Stabilisierung von Knochenmetastasen (speziell bei Wirbelkörpermetastasen, im Hüftgelenk)

96 Zukunft: Diagnostik (Bildgebung) Magnetresonanz Imaging (MRI): erlaubt genauere Gewebe-Analyse in der Bildgebung Cholin PET Fusions CT:

97 Zukunft: Diagnostik (Labor) Entscheidungshilfe fürs weitere Controlling bei PSA-Wert ug/l und negativer 1.-Biopsie: PCA3-Score Score: molekulargen. Test: Untersuch im Urin nach Prostatamassage, GW<35. > 500 Fr., keine Krankenkassenpflicht

98 Zukunft: Therapie (Knochenstoffw.) Entscheidungshilfe fürs weitere Controlling bei PSA-Wert ug/l und negativer 1.-Biopsie: PCA3-Score Score: molekulargen. Test: Untersuch im Urin nach Prostatamassage, GW<35. > 500 Fr., keine Krankenkassenpflicht

99 Zukunft: Therapie (Knochenstoffw.) Phase III-Studie zur Prüfung von Denosumab ( ) Monoklonaler Antikörper (RANKL-AB) AB) im Einsatz beim Prostatakarzinom OHNE M1b (keine Knochenmet.) bei PSA-Anstieg Anstieg unter Hormontherapie

100 Zukunft: Therapie (Knochenstoffw.) Phase III-Studie zur Prüfung von Denosumab( ) = AMGEN Studie MIT Nachweis von Knochenmetastasen: Zometa versus Denosumab

101 Zukunft: Therapie (u.a. Gefässneubildungshemmung) Verhinderung von durch Karzinom provozierter Blutgefässneubildung (Avastin (2001 TheProstateJournal 3,nr2,65-70) 70), Thalidomide usf) oder Blockade der auf Tumorzellen verstärkt exprimierten Wachstumshormonrezeptoren Raf-Kinaseinhibitor (Bay ) 177Lu monoclonal AB to PSA (2005 JCO23: ) Cox2-Inhibitoren (Celebrex Celebrex)

102 Zukunft: Therapie (2nd line HT) CB7630 (ABIRATERONE acet.) a targeted inhibitor of the 17-alpha hydroxylase/c17,20 lyase enzyme which is currently being evaluated in Phase II-III clinical trials in prostate cancer. = 2.-Linien-Hormontherapie nach Versagen einer Hormontherapie

103 Zukunft: Therapie (2nd line HT) CB7630 (ABIRATERONE acet.) therefore could represent an important second line hormonal therapy for patients with advanced prostate cancer who fail first-line hormonal- or chemo- therapy.

104 Zukunft: Therapie (Antikörper) SAKK-Studie Studie (Schweiz. Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung): Beim Versagen einer Taxotere- Chememotherapie Addition von Cetuximab (Erbitux = EGFR- Antikörper)

105 Zukunft: Therapie (Physik) Optimieren einer Systemtherapie durch zusätzlichen Einsatz von HYPERTHERMIE