Prostatakarzinom. Publikumsvortrag PATIENTENFORUM Urs Huber, MD Medizinische Onkologie

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1 Prostatakarzinom Publikumsvortrag PATIENTENFORUM Urs Huber, MD Medizinische Onkologie

2 Prostatakarzinom ÜBERSICHT Definition Epidemiologie (Bedeutung/Häufigkeit ufigkeit der Erkrankung); Prävention? Screening ([Früh-] ] Erkennung) Diagnostik Therapie im begrenzten Stadium Therapie im fortgeschrittenen Stadium

3 Definition Prostatakarzinom Prostata als Organ ist Teil des männlichen m Fortpflanzungsorganismus, ist den Hoden als Samenproduzenten nachgestellt, verleiht den Spermien Beweglichkeit, ist vor allem Hormon- (Testosteron-) gesteuert.

4 Prostata als Organ I

5 Prostata als Organ II

6 Karzinom / Krebs = Entartung einer normalen KörperzelleK = Veränderung der Erbsubstanz (Mutation) = Verlust der physiologischen Steuerbarkeit

7 Karzinom; 'bösartig' heisst: Zerstörung rung der Organstruktur, Einwachsen (Infiltration) in Umgebungsgewebe, Eindringen in distales (fernes) Gewebe / Zerstörung rung dieses Gewebes = Metastasierung.

8 Prostata-Karzinom (Histologie) I

9 Prostata-Karzinom (Histologie) II

10 Prostatakarzinom, Entstehung? Verlust des Rb Gens? Ausschalten eines oder beider Rb Gene in Prostatazellen von Versuchsmäusen usen bewirken fokale Hyperplasie und präkanzer kanzeröses Wachstum. Rb Gen = Tumorsuppressor-Gen (Retinoblastom)

11 Epidemiologie (Bedeutung/Häufigkeit ufigkeit der Erkrankung) Prostatakarzinom 1500 Todesfälle in der Schweiz pro Jahr an Prostatakarzinom 3500 Neuerkrankungen/Jahr in der Schweiz

12 Epidemiologie I Prostatakarzinom Auftretenswahrscheinlichkeit = Inzidenz zb schwarze Amerikaner haben mal häufiger Prostatakarzinom als Chinesen in Shanghai.

13 Epidemiologie II Prostatakarzinom Mortalität (Sterblichkeit, Krankheits- bezogen) zb Europa: Mortalität t am höchsten h in Norwegen, am tiefsten in Ukraine Karzinome-Mortalit Mortalitätsstatistiktsstatistik CH: 2. Stelle nach Lungenkarzinom

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15 Epidemiologie III Prostatakarzinom

16 Epidemiologie IV Prostatakarzinom

17 Epidemiologie V Prostatakarzinom Prävention? Durch Finasterid (Proscar ) nimmt die Inzidenz des Prostatakarzinoms ab (6% seltener in 7 J.) ABER Zunahme der Inzidenz an höhergradigenhergradigen Prostatakarzinom unter Finasteride, keine Abnahme der Mortalitätsrate tsrate

18 Epidemiologie VI Prostatakarzinom Prävention? Laufende Studien über Prävention mit Vitamin E; Vitamin D Selen Lycopen

19 Diagnostik Digitale rektale Untersuchung DRU PSA Messung (PSA = ProstataSpezifisches Antigen, Serinprotease,, verflüssigt das Ejakulat) Transrektales,, Ultraschall-gesteuertes Sampling TRUS = Prostatabiopsie

20 Screening I Diagnostik Wen soll man screenen? Männer mit Lebenserwartung > 10 Jahre Alle Jahre DRU und PSA: => (75.) LJ bei normalem Risiko => (75.) LJ bei familiärer Krebshäufung

21 Screening II Diagnostik Karzinomverdacht bei assymmetrischem,, derbem DRU- Befund PSA über 2.5 ng/ml (PSA 3-10: 3 Ca. in 20-30%, PSA >20 Ca. in >50%) Anteil freies PSA<23% bei PSA=2.5-10: hohe Karzinomwahrscheinlichkeit

22 Screening III Diagnostik Entscheidungshilfe fürs f weitere Controlling bei PSA-Wert ug/l und negativer 1.-Biopsie: PCA3-Score = molekulargenetischer Test: Untersuch im Urin nach Prostatamassage,, GW<35. > 500 Fr., keine Krankenkassenpflicht

23 Screening IV Diagnostik

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26 Histologie: Gleason I Diagnostik Gleason Score = Aus Differenzierungsgrad 1-51 überwiegendes Histologiemuster 1 plus überwiegendes Histologiemuster 2 (minimal 2, maximal 10) Wichtigstes histologisches prognostisches Merkmal

27 Histologie: Gleason II Diagnostik

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30 THERAPIE: allgemeine Überlegungen I

31 THERAPIE: allgemeine Überlegungen II

32 THERAPIE: allgemeine Überlegungen III

33 Therapie im begrenzten Stadium Radikale Prostatektomie Radiotherapie +/- Androgenblockade

34 Radikale Prostatektomie I Entfernen der gesamten Prostata samt Kapsel und Samenblasen (Gegensatz = sogenannte grosse oder kleine Operation bei gutartigen Vergrösserungen)

35 Radikale Prostatektomie II

36 Radikale Prostatektomie III

37 Radikale Prostatektomie IV Kapsel Harnröhre Gutartige Vergrösserung Gefäss- Nervenbündel Krebs

38 Radikale Prostatektomie V Massgebliche Risiken Harninkontinenz Impotentia coeundi

39 Therapie der erektilen Impotenz (impotentia( coeundi) nach rad. Prostatektomie VI

40 Radikale Prostatektomie VII

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42 Radikale Prostatektomie VIII

43 seit 2002

44 Radikale Prostatektomie IX davinci-resultate Zürich (n: 139/200) Blutverlust: 200ml Totale OP-Zeit Zeit: 200 min (last 20 cases: 180) Kontinenz: 91% nach 12 Monaten Erektile Funktion: 63% nach 12 Monaten PSA-Rezidiv Rezidiv: 4% (T2-Tumore Tumore nach 12 Mt) PD Dr.med.. Hubert John, Abteilung Urologie, Klinik Hirslanden

45 Radiotherapie I +/- Androgenblockade Teletherapie (Mehrfelderplan, CAD, Intensität-modulierte RT) Interstitielle Brachytherapie: Low Dose Rate (J125) = Seeds High Dose Rate (Iridium 192) Kombination lokale und Tele RT Protonenbestrahlung (PSI)

46 Radiotherapie II +/- Androgenblockade

47 Radiotherapie III +/- Androgenblockade Massgebliche Risiken Postaktinische Arteriosklerose Radiogene Zystitis, Proktitis, Diarrhoen Impotentia coeundi,, verstärkt rkt bei zusätzlicher Hormontherapie

48 Prostatektomie versus Radiotherapie Therapeutische Effizienz vergleichbar Prostatektomie erlaubt p-staging Radiotherapie nur optimal mit Hormon- therapie kombiniert

49 Prostatektomie versus Radiotherapie Nach der Prostatektomie kann bei einem Rezidiv noch bestrahlt werden Nach der Radiatio ist eine kurative Operation erschwert (vernarbtes Gewebe)

50 Therapie im fortgeschrittenen Stadium I Systemtherapie Radiotherapie Chirurgie

51 Therapie im fortgeschrittenen Stadium II Heilung unwahrscheinlich, jedoch Ermöglichung längern l Überlebens bei guter Lebensqualität (Heute weniger Spätstadien bei Erstdiagnose des Prostatakarzinoms dank Screenings)

52 Therapie im fortgeschrittenen Stadium III Weniger Tumorload = bessere Prognose (?) Je früher die Therapie startet, desto besserer Erfolg derselben (?)

53 Therapie im fortgeschrittenen Stadium IV Fortgeschrittenes Stadium ==>>Metastasierung (M1) M1a = überregionale Lymphknoten befallen M1b = Knochenmetastasen M1c = andere Metastasen

54 Systemtherapie I = Therapie von Kopf bis Fuss Hormontherapie Chemotherapie Knochenfestigung Targeted Therapie / Gentherapie

55 Systemtherapie II Hormontherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom - 80% Remission zu erwarten - Response (=Therapieeffekt) endet im Mittel nach Monaten)

56 Hormontherapie Wirkmechanismus Zentrale Steuerung (LH-RH; LH; ACTH) Periphere Steuerung (Testosteron aus Hoden [95%] und Nebennieren [5%] wird antagonisiert)

57 Einsatz von LH-RH RH-Analoga Hormontherapie Rezeptordownregulation durch dauerende Hyperstimulation der LH- RH-Rezeptoren Rezeptoren

58 LH-RH RH-Analoga, Gonadenachse Hormontherapie

59 Subkapsuläre Orchiektomie (Kastration) Hormontherapie Das Hauptproduktionsorgan des Testosteron (Leydigzellen( Leydigzellen) ) wird ausgeschaltet.

60 Vergleich Wirkung der LH- RH-Analoga und der Orchiektomie Hormontherapie Bezüglich Wirkung und Nebenwirkung in etwa gleich, die Orchiektomie ist aber irreversibel.

61 Antiandrogene Hormontherapie Antiandrogene blockieren die Testosteronrezeptoren der Prostatazelle

62 Komplette Androgenblockade Hormontherapie = Orchiektomie/ LH-RH RH-Agonist + Antiandrogeneinsatz Gesamtüberleben gleich lang, wie bei Einzelmassnahme

63 Östrogene Hormontherapie Hemmen LH-Sekretion Steigern Sexualhormon-bindendes Globulin Kritische Nebenreaktionen (Herz, Thrombosen)

64 Systemtherapie: Chemotherapie Exkurs: : Versagen einer Hormontherapie: Theorie von Isaacs Bei Therapiebeginn sind alle Tumorzellen hormonsensitiv, später entwickelt sich Resistenz. Bei Therapiebeginn ist die Mehrheit der Tumorzellen hormonsensitiv, es erfolgt durch die Hormontherapie eine Selektion der nicht hormonsensitiven Tumorzellen.

65 Ziele der Chemotherapie Reduktion der Tumormasse Reduktion des PSA-Spiegels Spiegels Verbesserung / Erhaltung der Lebensqualität

66 Chemotherapie I Caelyx Novantron Satraplatin Taxotere Xeloda Östrogen - Chemotherapie (Kombination): Estramustin/Estracyt Estracyt

67 Chemotherapie II zb Caelyx = liposomales Anthrazyklin

68 Chemotherapie III TAXOTERE Phase III Studie ASCO Juni 2004: Standardtherapie Mitoxantron + Prednison Symptomverbesserung Verbesserung Lebensqualität keine Lebensverlängerung ngerung

69 Chemotherapie IV TAXOTERE

70 Chemotherapie V TAXOTERE Bisher wurde gezeigt: Erhöhte Heilungschance bei frühem Brustkrebs Lebensverlängerung bei metastiertem Brust-, Lungen- und Magenkrebs

71 Chemotherapie VI TAXOTERE Taxotere Phase III Prostatakarzinom-Studien I TAX 327 (1006 Patienten) 3 Arme Mitoxantron iv 1x/3 Wochen (+ PRD) 337 pt. vs. Taxotere iv 1x/Woche (+PRD) 334 pt. vs. Taxotere iv 1x/3 Wochen (+PRD) 335 pt.

72 Chemotherapie VII TAXOTERE Taxotere Phase III Prostatakarzinom-Studien II SWOG 9916 (770 Patienten) Arme Mitoxantron iv 1x/3 Wochen (+ PRD) 385 pt. vs. Taxotere iv 1x/3 Wochen (+Estracyt) 385 pt.

73 Chemotherapie VIII TAXOTERE Studien mit über 1700 Patienten, die zeigen, dass Taxotere dass unter Taxotere Tumor häufiger anspricht, Tumorkontrolle verlängert wird, Lebensverlängerung ngerung erzielt wird, Verbesserung der Lebensqualität stattfindet.

74 TAXOTERE-VERSAGEN? Chemotherapie IX: CB7630 (ABIRATERONE acet.), a targeted inhibitor of the 17- alpha hydroxylase/c17,20 lyase enzyme which is currently being evaluated in Phase I clinical trials in prostate cancer. = 2.-Linien-Hormontherapie

75 TAXOTERE-VERSAGEN? Chemotherapie X: CB7630 (ABIRATERONE acet.) therefore could represent an important second line hormonal therapy for patients with advanced prostate cancer who fail first-line hormonal or chemotherapy.

76 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten I Zometa

77 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten II Zometa

78 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten III Zometa

79 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten IV Zometa

80 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten V Zometa Zometa - signifikante Verbesserung der durch Knochenmetastasen des Prostatakarzinom verursachten Symptome - mit messbarer Wirkung gegen Tumorzellen - Präventiveinsatz verheissungsvoll (bei M0); vgl Denosumab !

81 Knochenfestigung mittels Bisphosphonaten VI Radioaktiv markierte (beladene) Bisphosphonate = innere Bestrahlung zb mit Strontium; Samarium Wirksam bei Knochenschmerzen Gefährdung der Blutbildung!

82 Knochenfestigung mittels Denosumab I RANK : receptor activator of nuclear factor kappa B NFKB : nuclear factor kappa B IKB : inhibitor of NFKB

83 Knochenfestigung mittels Denosumab II

84 Knochenfestigung mittels Denosumab III Phase III-Studie zur Prüfung von Denosumab ( ) Monoklonaler Antikörper (RANKL- AB) im Einsatz beim Prostatakarzinom ohne M1b (keine Knochenmet.) bei PSA-Anstieg unter Hormontherapie

85 Knochenfestigung mittels Denosumab IV Phase III-Studie zur Prüfung von Denosumab( ) = AMGEN Studie MIT Nachweis von Knochenmetastasen: Zometa versus Denosumab

86 Targeted Therapien Systemtherapie: Gentherapie I

87 Targeted Therapien Systemtherapie: Gentherapie II Verhinderung von durch Karzinom provozierter Blutgefässneubildung (Avastin( (2001 TheProstateJournal 3,nr2,65-70) 70), Thalidomide usf) ) oder Blockade der auf Tumorzellen verstärkt rkt exprimierten Wachstumshormonrezeptoren Raf-Kinaseinhibitor (Bay ) 177Lu monoclonal AB to PSA (2005 JCO23: ) 4601) und vieles mehr,......und erst noch immer in Kombination

88 Targeted Therapien Systemtherapie: Gentherapie III Wiederintegration verlorener, gesunder Gene oder Integration therapeutischer Gene Cave: Sicherheit der Vektoren?

89 Lokale Therapie beim Prostatakarzinom M1 (Radiotherapie/Chirurgie) I zb Wirbelkörpermetastase rpermetastase: Schmerzbekämpfung mpfung Prävention (Therapie) des Querschnittsyndroms

90 Lokale Therapie beim Prostatakarzinom M1 (Radiotherapie/Chirurgie) II

91 Lokale Therapie beim Prostatakarzinom M1 (Radiotherapie/Chirurgie) III

92 Radiotherapie beim Prostatakarzinom M1 Ziele: Schmerztherapie Fixation (Verhinderung von zb Querschnittlähmung hmung bei drohender Wirbelkörperfraktur) rperfraktur)

93 Chirurgie beim Prostatakarzinom M1 Zur Verbesserung des Harnabflusses; zb Pigtail-Einlage Einlage, zb TURP Zur Stabilisierung von Knochenmetastasen (speziell bei Wirbelkörpermetastasen, rpermetastasen, im Hüftgelenk) H