NT-proBNP als diagnostischer und prognostischer Marker in der Evaluierung von Patienten mit Synkope im Vergleich mit Multimarkerscores

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1 Aus der Klinik III für Innere Medizin (Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin) der Universität zu Köln Direktor: Prof Dr.med. Erland Erdmann NT-proBNP als diagnostischer und prognostischer Marker in der Evaluierung von Patienten mit Synkope im Vergleich mit Multimarkerscores Inaugural-Dissertation zur Erlangung der medizinischen Doktorwürde der Hohen Medizinschen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Susanne Miriam Esser, geb. am in Duisburg promoviert am

2 Dekanin/Dekan: Universitätsprofessor Dr.med. Dr.h.c. Th. Krieg 1. Berichterstatter: Professor Dr. med. C.A. Schneider 2. Berichterstatter: Frau Universitätsprofessor Dr.med. G. Pfitzer Erklärung Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln bekannt ist, ich diese Dissertation selbstständig, ohne unzulässige Hilfe Dritter angefertigt habe und alle von mir benutzten Hilfsmittel, persönlichen Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit angegeben sind. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials, sowie bei der Anfertigung des Manuskriptes habe ich Unterstüzungsleistungen von folgenden Personen erhalten: Prof. Dr. Christian Schneider, Dr.Roman Pfister. Die Hilfe eines Promotionsberaters wurde nicht in Anspruch genommen. Dritte haben weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen. Die Dissertation wurde noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder andere wissenschaftliche Prüfung, weder im In- noch im Ausland eingereicht. Ich habe weder diese Arbeit, noch eine in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung bei einer anderen Hochschule als Dissertation eingereicht. Köln, den 26.Oktober 2010 Susanne Miriam Esser

3 Erklärung zum eigenen Anteil an der Dissertation Die Krankengeschichten wurden von mir selbst ausgewertet. Die Nachuntersuchungen wurden gemeinsam mit Herrn Dr. Roman Pfister durchgeführt.

4 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung Definition und Epidemiologie der Synkope Klassifikation und Pathosphysiologie Diagnostik Prognose Multimarker-Scores diagnostische und prognostische Relevanz NT-proBNP Pathophysiologie und klinische Bedeutung Zielsetzung der Arbeit Patienten & Methodik Patientenkollektiv Diagnostische Verfahren Basisdiagnostik Erweiterte Diagnostik Follow-Up Statistik Basischarakteristika Mann-White-U-Test und Kruskal-Wallis-Test ROC Integrated Discrimination Improvement Regressionsanalyse... 23

5 2.4.6 Signifikanz und Softwareprogramm Ergebnisse Charakteristika des Patientenkollektivs Ätiologie der Synkopen NT-proBNP Werte bei kardialen bzw. nicht-kardialen Synkopen Prädiktion einer kardialen Genese Diagnostische Diskrimination des EGSYS-score und NT-proBNP Prognoseeinschätzung Diskussion Der Bedarf nach einem verbesserten Synkopenmanagement NT-proBNP als Diagnostikum Verbesserte Stratifizierung des EGSYS-Score durch NT-proBNP Prognostischer Wert des NT-proBNP Einschränkungen der Arbeit Schlussfolgerungen für den klinischen Gebrauch Zusammenfassung Abbildungsverzeichnis & Tabellenverzeichnis Literaturverzeichnis Lebenslauf

6 Abkürzungsverzeichnis A. Arteria Aa. Arteriae ANP Atriales Natriuretisches Peptid AUC Area Under the Curve (engl.) AV Atrio-Ventrikulär BNP Brain Natriuretic Peptide (engl.) bzw. beziehungsweise CDV Carotisdruckversuch DCM Dilatative Kardiomyopathie EEG Elektroenzephalogramm EDTA Ethylendiamintetraessigsäure EGSYS Evaluation of Guidelines in Synkope Study (engl.) EKG Elektrokardiogramm EP Endpunkt EPU Elektrophysiologische Untersuchung ESC European Society of Cardiology (engl.) et al. et alii (lat.) etc. et cetera (lat.) h Stunde HOCM Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie Hkt Hämatokrit HWZ Halbwertszeit ICD Implantierbarer Cardioverter/Defibrillator IQR Interquartilsabstand KHK Koronare Herzkrankheit LV Links-Ventrikulär log logarithmiert min Minuten n Anzahl der Patienten NT-proBNP N-terminales pro brain natriuretic peptide NPV negative prädiktiver Wert

7 NYHA OESIL OR p paco 2 pao 2 PPV PTCA ROC ROSE sec SFSR STePS TEE vs. z.b. ZNS New York Heart Association (engl.) Osservatorio Epidemiologico sulla Sincope nel Lazio Odds Ratio (engl.) p-wert arterieller CO 2 -Teildruck arterieller O 2 -Teildruck postiv prädiktiver Wert Perkutane Transluminale Coronare Angioplastie Receiver Operating Characteristic (engl.) Risk stratification Of Syncope in the Emergency department Sekunden San Francisco Syncope Rule Short-Term Prognosis of Syncope transösophageale Echokardiographie versus zum Beispiel Zentralnervensystem

8 Einleitung 1 1 Einleitung 1.1 Definition und Epidemiologie der Synkope Die Synkope ist ein plötzlich einsetzender, spontaner, selbst-limitierender und komplett reversibler Bewusstseins- und Tonusverlust infolge einer vorübergehenden zerebralen Minderperfusion (Soteriades et al. 2002). Es handelt sich bei der Synkope um ein Symptom und keine Erkrankung, wobei die Gründe für ihr Auftreten mannigfaltig sein können. Die Fülle an möglichen Ursachen für das klinische Bild der Synkope bedingt eine gründliche Evaluation, da ein Teil der Patienten mit Synkope in den Folgejahren eine höhere Sterblichkeit als die altersentsprechende Durchschnittsbevölkerung aufweist (Soteriades et al. 2002). Ob es sich nun um eine einfache Ohnmacht oder den Vorboten eines plötzlichen Herztodes handelt, muss demnach dringend abgeklärt werden. Die häufigste Form der Synkope ist die Reflex-vermittelte, am zweithäufigsten treten Synkopen als Folge einer kardiovaskulären Erkrankung auf. Eine orthostatische Hypotension führt bei Patienten unter 40 Jahren selten zu einer Synkope, eher trifft dies ältere Patienten (Brignole et al. 2004). Die Inzidenz beträgt 6,2/1000 pro Jahr. Synkopen kommen bei hoher Rezidivneigung in jedem Alter vor. Vor allem bei Heranwachsenden, jungen Erwachsenen und Sportlern handelt es sich häufig um vasovagale Synkopen harmlosen Ursprungs (Hust et al. 1998). Besonders häufig kommen Synkopen in der Altersklasse der jährigen erstmalig vor. Einen zweiten Gipfel scheint es bei den >65 Jahre alten Patienten zu geben (Soteriades et al. 2002) Synkopen sind häufig gestellte Diagnosen in Notaufnahmen und Grund für Krankenhauseinweisungen (Day et al. 1982). In 3% aller Konsultationen in Notaufnahmen und 1-6% aller Krankenhauseinweisungen ist die Ursache ein synkopales Ereignis (Erdmann 2009, Soteriades et al. 2002).

9 Einleitung Klassifikation und Pathosphysiologie Ein transienter Bewusstseinsverlust wird in zwei Gruppen unterteilt: Die echte Synkope, deren Klassifikation nach der zugrunde liegenden Pathophysiologie in Tabelle 1 aufgelistet ist und nicht-synkopale Attacken, die psychogener, metabolischer oder neurologischer Natur- zum Beispiel in Form von Epilepsien, Hypoglykämien, Hysterie (Psychogene Synkope) Hyperventilation oder Panikattacken - sein können (Brignole et al. 2004). Diese Unterscheidung gelingt nicht immer auf Anhieb. Schwindel und Präsynkopen beispielsweise gehen für gewöhnlich nicht mit einem Bewusstseinsverlust einher. Das Ereignis von einem epileptischen Anfall abzugrenzen fällt schwerer, da die Symptome einer Aura mit Prodromi der Synkope verwechselt werden können. Prodromale Symptome der Synkope wären z.b. Schmerzen, verstärktes Schwitzen, Anstrengung, Dyspnoe, Übelkeit. Desorientiertheit nach dem Ereignis, sowie eine Phase der Bewusstlosigkeit, länger als fünf Minuten würden dagegen eher für einen Anfall sprechen (Wishwa et al. 2000). Bewusstlosigkeit infolge zerebraler Minderperfusion kommt entweder durch unzureichende Vasokonstriktion oder unzureichende kardiale Auswurfleistung zustande. In beiden Fällen kommt es zu einem raschen Abfall des systemischen Blutdrucks, gefolgt von einer Abnahme der zerebralen Perfusion. Eine plötzliche Zäsur der Perfusion des ZNS über sechs bis acht Sekunden hat sich als ausreichenden Trigger für das Auftreten einer Synkope herausgestellt (Brignole et al. 2004). Häufig gehen Symptome wie Schwindel, Schwäche, Übelkeit, Blässe oder kalter Schweißausbruch der Synkope voran, können aber besonders bei älteren Menschen auch fehlen. Diese sogenannten Prodromi sind typisch für die vasovagalen Synkopen und kommen so gut wie gar nicht bei den rhythmogen bedingten Synkopen vor. Gemäß der Leitlinien der europäische Gesellschaft für Kardiologie ist eine Klassifikation der häufigsten Synkopenunterformen in Tabelle 1 aufgelistet. Die Gruppen unterscheiden sich hinsichtlich ihres Risikoprofils und der auslösenden

10 Einleitung 3 Situation für eine Synkope. Synkopen bei orthostatischer Hypotension beispielsweise ereignen sich eher bei einem plötzlichen Lagewechsel (liegend zu stehend), wohingegen die vasovagalen Synkopen nach längerem Stehen auftreten. Tab.1 Klassifizierung der Synkope Reflexsynkope (nerval vermittelt) Vasovagal ( Ohnmacht ) Auftreten bei Stress oder Emotionen: Angst, Schmerz, Phobien etc., bei schnellem Aufstehen, häufig begeleitet von Prodromi Situativ bedingt Husten, Nießen, Gastrointestinale Stimulation, bei Anstrengung, post-prandial, etc. Karotissinussynkope Synkope bei orthostatischer Hypotension Primär vegetativ (z.b. bei M.Parkinson, mulitpler Systematrophie etc.) Sekundär vegetativ (z.b. bei Diabetes mellitus, Amyloidose, Urämie, Drogen, Alkohol etc.) Medikamentös induziert (Diuretika, Antidepressiva, etc.) Volumenmangel (Hämorraghie, Diarrhoe, Erbrechen etc.) Intoleranz bei langem Stehen Kardiale Synkope - rhythmogen bedingt Bradykardie: Sinusknotensyndrom AV-Block II. oder III. Grades Defekter Schrittmacher Tachykardie: Kammertachykardie Torsade-de-pointes-Tachykardien bei Long-QT-Syndrom (angeboren, erworben) Supraventrikluäre Tachykardie, Präexitationssyndrome Kardiale Synkopen bei struktureller Schädigung Kardial: Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, Aortenstenose, Mitralstenose Kunstklappenobstruktion, Vorhofmyxom, Perikardtamponade, akuter Myokardinfarkt, Akutes Koronarsyndrom Sonstige: Lungenembolie, Pulmonale Hypertonie, Aortendissektion, Aortokavale Kompression während einer Schwangerschaft (Synkopen in Rückenlage) Reflexsynkopen kommen dann vor, wenn kardiovaskuläre Reflexe, die normalerweise nützlich und wichtig in der Regulation des Blutflusses und damit der systemischen Perfusion sind, plötzlich unangemessen als Antwort auf einen Reiz reagieren und eine Vasodilatation auslösen. Bei der orthostatischen Hypotension liegt definitionsgemäß eine abnorme Intoleranz des systolischen Blutdrucks im Stehen vor, konkret heißt das, der systemische Gefäßwiderstand reagiert nicht adäquat auf die im Stehen

11 Einleitung 4 veränderten Bedingungen und Anforderungen. Das Blut versackt in den abhängigen Körperanteilen und das zur Verfügung stehende Volumen reicht nicht mehr aus um eine ausreichende Versorgung der Hirngefäße zu gewährleisten. Eine kardiogene Synkope - die Synkopenform, die im Mittelpunkt unserer Untersuchungen stehen soll, beschreibt eine inadäquat verminderte zerebrale Perfusion aufgrund einer Einschränkung der kardialen Pumpleistung. Diese kann, bei normaler Frequenz in einem verminderten Schlagvolumen begründet liegen, klassischerweise als Folge einer mechanischen Flussobstruktion. In diesem Falle wäre von einer strukturellen kardialen oder kardiopulmonalen Vorschädigung auszugehen. Synkopen bei mechanischer Flussobstruktion treten meist unter körperlicher Belastung auf, da auf die systemische Vasodilatation kein adäquater reflektorischer Anstieg des Herzzeitvolumens erfolgen kann. Bei normaler Frequenz aber verminderter Pumpleistung und daraus resultierendem niedrigen Schlagvolumen kommt also relativ zur Nachfrage des großen Kreislaufs zu wenig Blut in den einzelnen Gefäßabschnitten an und die belastungsinduzierte Minderung des Gefäßwiderstandes kann nicht durch ein adäquates Ansteigen des Herzzeitvolumens ausgeglichen werden. Eine mechanische kardiogene Synkope kann z.b. durch eine Aortenstenose bedingt sein. Man nimmt eine paradoxe Baroreflexvasodilatation als ursächlich an. Genauer bedeutet dies ein Missmatch zwischen den unter hohem Druck stehenden linksventrikulären Barorezeptoren und den sinoatrialen Barorezeptoren, die wiederum aufgrund der Stenose unter nur geringem Druck stehen. Die Afferenzen des ventrikulären Drucksensors senden inhibitorische Signale, worauf es zu einer Vasodilatation der nicht-arbeitenden Muskulatur unter körperlicher Belastung mit konsekutiver Hypotonie und Synkope kommt. Mitralstenosen, bei denen die verminderte Klappenöffnungsfläche keine ausreichende Ventrikelfüllung zulässt, sind weitaus seltener. Myxome kommen ebenfalls als Ursachen mechanischer Flussobstruktionen in Betracht. Häufig im linken Atrium lokalisiert kann ein solches Gebilde den Atrioventrikularklappentrichter verstopfen.

12 Einleitung 5 Bei pulmonaler Hypertonie kommt es aufgrund des erhöhten pulmonalvaskulären Widerstandes zu einer progredienten Minderung des Herzzeitvolumens. Als mögliche Ursache kommt bei pulmonaler Hypertonie außerdem eine Reflexvasodilatation infrage, die durch die rechtsatrialen Barorezeptoren vermittelt werden kann. Synkopen bei Lungenembolie oder Perikardtamponade treten infolge einer abnehmenden Auswurfleistung mit einer folgenden verminderten zerebralen Perfusion auf. Bei Aortendissektion kommen sie seltener vor, eher im Rahmen einer sich daraus entwickelnden Tamponade des Herzbeutels oder einer Verlegung zerebraler Gefäße durch das Dissekat. Die therapeutischen Interventionen bei Synkopen mit mechanischer Ursache sind häufig nur chirurgisch zu realisieren (z.b. Klappenersatz). Eine hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie (HOCM) jedoch kann häufig auch medikamentös und/oder mit einem Schrittmacher therapiert werden. Die zweite Gruppe betrifft die tachy- oder bradykarden Herzrhythmusstörungen. Auch hier ist eine adäquate Auswurfleistung des linken Ventrikels nicht mehr gewährleistet und es kommt ebenso zu einer Minderperfusion der zerebralen Gefäße. In der Mehrzahl der Fälle sind Arrhythmien die Ursache kardialer Synkopen. Rhythmogene Synkopen setzten in aller Regel schlagartig und ohne Prodromi ein, sind meist unabhängig von Lage oder körperlicher Belastung und können entweder brady- oder tachykarder Natur sein. Ihre hämodynamische Relevanz ist immer abhängig vom Maß der erhaltenen Pumpfunktion. Rhythmogene Synkopen müssen als mögliche Prädiktoren eines plötzlichen Herztodes verstanden werden und treten meist bei kardial vorbelasteten Patienten auf. Klinische Zeichen sind beispielsweise plötzlich eintretende Krämpfe, ein aschgraues und blasses Antlitz des Patienten, gefolgt von einem zyanotischen Hautkolorit, Pupillenstarre und Inkontinenz. Nach den Qualitäten brady- oder tachykard werden die rhythmogenen Synkopen eingeteilt. Es kommt zu einer hämodynamisch relevanten Minderung des Blutflusses, so dass auch die zerebralen Gefäße nicht mehr ausreichend perfundiert werden. Zu den Rhythmusstörungen, die das Herz relativ zu

13 Einleitung 6 langsam schlagen lassen zählt das Syndrom des kranken Sinusknoten ( Sick Sinus Syndrome ). Unter diesem Begriff werden Sinusbradykardie, sinuatriale Blockierungen, Ersatzrhythmen oder das Auftreten von Ersatzrhythmen (z.b. Vorhofflimmern, atriale Tachykardie) subsummiert. Sinusarreste >3 sec oder Frequenzen <40/min sollten immer den Verdacht auf eine im Sinusknoten, dem wichtigsten Schrittmacher des Herzens, lokalisierte Störung lenken. Zweite häufige Ursache der rhythmogenen Synkope stellen Blockierungen im Leitungssystem der Vorhöfe, des AV-Knoten oder des His-Purkinje-Systems dar, die allesamt das Bild eines AV-Blocks bedingen können. Je nachdem, wie viele Überleitungen der Vorhoferregung auf die Ventrikel erfolgen und wo im Reizleitungssystem die Verzögerung eintritt, wird der AV-Block definitionsgemäß in drei Stadien eingeteilt; von der reinen Leitungsverzögerung, Grad I (PQ>200ms), meist im AV-Knoten selbst lokalisiert, bis zum kompletten AV-Block Grad III, bei dem keine Überleitung vom Vorhof auf den Ventrikel mehr stattfindet, sodass dieser im Kammerersatzrhythmus schlägt. Dieser Ersatzrhythmus ist allerdings um ein vielfaches langsamer als der des Sinusknoten, was eine ähnliche Symptomatik wie bei den übrigen bradykarden Herzrhythmusstörungen erklärt. Relevant für das Auftreten einer Synkope sind eben diese höhergradigen AV-Blockierungen II. (Mobitz) oder III. (kompletter Block) Grades. Bradykarde Rhythmusstörungen müssen trotz manchmal eindeutig wirkender Hinweise im Langzeit-EKG differentialdiagnostisch abgeklärt werden. Hierbei sollte an vasovagale Synkopen gedacht werden, die ebenfalls eine reflektorisch bedingte Bradykardie hervorrufen können. Tachykarden ventrikulären Rhythmusstörungen liegen fast immer organische Vorbelastungen zugrunde. Supraventrikuläre Rhythmusstörungen führen eher selten zu Synkopen. Sollten sich kardiale Arrhythmien als hauptsächliche Ursache der Synkope herausstellen, werden die Therapie-Entscheidungen eng an die zugrunde liegende spezifische Rhythmusstörung geknüpft. Herzschrittmacher sind sehr effektiv bei Bradyarrhythmien, ungeachtet dessen, ob es sich um eine zugrundeliegende Reizleitungsstörung oder um einen Medikamenten-

14 Einleitung 7 assoziierten Effekt handelt - eine unerwünschte Arzneimittelwirkung, die häufiger bei einem älteren Patientenkollektiv beobachtet wird (Beta-Blocker, Antiarrhythmika etc.). Tachykarde Arrhythmien werden häufig im Rahmen einer EPU genauer abgeklärt und gegebenenfalls mit einem invasiven Ablationsverfahren therapiert. 1.3 Diagnostik Die diagnostische Zielsetzung besteht in der Festlegung darauf, welche Erkrankung der Synkope mit großer Wahrscheinlichkeit zugrunde liegt. Zur Herausforderung wird dies in Ermangelung eines Goldstandards (Pfister et al. 2009). Erschwerend kommt die Tatsache hinzu, dass die Patienten bei Einweisung in eine Klinik schon oftmals keine Symptome mehr zeigen bzw. Beschwerden äußern und auch keine evidenten pathologischen Veränderungen festzustellen sind; ein Umstand der auf die transiente Natur der Synkope zurückgeführt werden muss. Patienten mit unklarer synkopaler Genese werden daher häufig hospitalisiert und unterlaufen ein zeit- und kostenintensives Procedere ohne strukturierte Diagnostik. Eine sorgfältige Evaluation einer der Synkope zugrunde liegenden Ursache ist demnach dringend erforderlich. Denn obwohl die Synkope selbst keine hohe Mortalitätsrate hat, ist sie doch selten ein solitäres Ereignis, sondern weist in der Mehrzahl der Fälle auf eine tiefer liegende Problematik hin; Re-Synkopen, Verletzungen, verminderte Lebensqualität und mögliche Beschränkungen im alltäglichen Leben des Patienten rechtfertigen eine gründliche Ursachenforschung, mit dem Ziel prognostische Aussagen machen zu können, um das Wiederholungsrisiko zu minimieren, sowie Behandlungsstrategien anzupassen. Durch eine genaue Anamneseerhebung sowie einer internistischen und neurologischen Untersuchung können ca. 50% aller Synkopen geklärt werden (Linzer et al. 1997). Da die Prognose der kardiogenen Synkope - insbesondere

15 Einleitung 8 der rhythmogenen - sehr belastet ist, müssen die diagnostischen Bemühungen umso intensiver sein, je wahrscheinlicher diese Art der Genese ist. Eine erste Basisdiagnostik sollte bei allen Synkopenpatienten mit Berücksichtigung der drei folgenden Schlüsselfragen durchgeführt werden: Ist der Bewusstseinsverlust der Synkope zuzuschreiben oder nicht? Liegt eine Herzerkrankung vor? Gibt es wichtige Hinweise in der Anamnese, die zu einer Verdachtsdiagnose verhelfen könnten? Die erste Frage zielt auf die eingangs erläuterte notwendige Unterscheidung zwischen wahrer Synkope und nicht-synkopalem transienten Bewusstseinsverlust. Die detaillierte Abfrage, wie diese Episode ausgesehen hat, liefert in dieser manchmal schwierigen Unterscheidung wichtige Hinweise: Hat der Patient komplett das Bewusstsein verloren und ist er dabei kollabiert? War der Zustand der Bewusstlosigkeit transient, mit plötzlichem Einsetzen und von kurzer Dauer? Hat sich der Patient spontan und vollständig erholt? Neben der Anamnese - die bereits die Ursache für die Synkope liefern kann oder zumindest wegweisend für das weitere Vorgehen ist, besteht die allgemeine Basisdiagnostik aus einer körperlichen Untersuchung, inklusive Blutdruckmessung und einem 12-Kanal-EKG. Dieser ersten Evaluation, im Rahmen der Basisdiagnostik, sollte dann bei weiterer Unklarheit über die Ätiologie eine differenzierte Synkopenabklärung mittels kardialer Tests folgen. Nach ESC-Leitlinien gelten als klinische Kriterien der kardiogenen Synkopen Zeichen einer höhergradigen strukturellen Herzkrankheit, bzw. eine entsprechende Vorgeschichte, Manifestation während Anstrengung oder in liegender Position, vorausgehende Palpitationen oder Brustschmerz, eine positive Familienanamnese für plötzlichen Herztod und ein abnormes EKG.

16 Einleitung 9 Ein pathologisches EKG, welches hinweisend auf eine rhythmogene Synkope sein kann, wird von der ESC als solches definiert, wenn folgende Charakteristika vorliegen: Bifaszikulärer Block Weitere intraventrikuläre Leitungsstörungen (QRS-Dauer >0.12 s) AV-Block 2. Grades, Mobitz I Asymptomatische Sinusbradykardie (<50 Schläge/min), sinoatrialer Block oder Pause > 3 s in Abwesenheit negative chronotrop wirkender Medikation Vorzeitig einfallende QRS-Komplexe Verlängertes QT-Intervall Brugada-Syndrom Negative T-Wellen in den Brustwandableitungen Q-Wellen, die auf einen Myokardinfarkt hindeuten könnten Ein Langzeit-EKG kann eingesetzt werden, wenn die Ereignisse, die eine Synkope ausgelöst haben, unregelmäßig auftreten; dies kann z.b. bei kardialen Arrhythmien der Fall sein. Implantierbare Loop-Rekorder sind interessant in der Diagnostik bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine Störung im Erregungsleitungssystem des Herzens oder eine strukturelle Schädigung vorliegt. Im Falle einer Leitungsstörung sind Bradyarrhythmien dominierend, während die Arrhythmien im zweiten Falle eher heterogen sind. Im Rahmen einer Echokardiographie können praktisch alle Ursachen einer mechanisch bedingten kardiogenen Synkope sensitiv erfasst werden. Sie dient vornehmlich der Differenzierung einer klinischen Verdachtsdiagnose und wird bei unauffälliger kardialer Anamnese, körperlichen Untersuchung und normalem EKG keinen Zugewinn liefern (Sarasin et al 2001). Als invasive diagnostische Methode erlaubt die Koronarangiographie eine genaue Darstellung der Herzkranzgefäße und macht Obstruktionen und Stenosen, als mögliche Synkopen-Ursache, sichtbar. Eine Elektrophsyiologische Untersuchung kommt zum Einsatz, um z.b. einen Hinweis auf ein Sick-Sinus-Syndrom bzw. andere Reizbildungs-/ Leitungsstörungen zu erhalten. Das Patientenkollektiv, das sinnvollerweise

17 Einleitung 10 dieser Untersuchung zugeführt werden soll, weist z. B. ein pathologisches EKG und/oder eine strukturelle Herzerkrankung, eine Synkope mit Palpitationen oder eine familiäre Belastung mit plötzlichem Herztod auf. Nicht indiziert ist dieses Verfahren bei Patienten mit unauffälliger Vorgeschichte und normalem EKG. 1.4 Prognose Mit einer älter werdenden Bevölkerung und damit einem steigenden Bedarf an Betten in der Akut-Behandlung wird auch die Notwendigkeit eines einheitlichen, effizienteren Vorgehens zur besseren Unterscheidung zwischen Hoch-Risiko- Patienten und solchen, deren Synkope eine eher harmlose Ursache hat, zunehmen. Eine adäquate Identifizierung der Patienten mit niedrigem Risiko würde eine stationäre Aufnahme in vielen Fällen verhindern können, damit würden Ressourcen eingespart, die an anderer Stelle, nämlich bei den wirklich gefährdeten Patienten eingesetzt werden könnten. Das Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse ist unabhängig von der Anzahl der Synkopen, sodass bei Erstsynkope der Diagnostik ein ebenso hoher Stellenwert zukommt, wie bei einem Rezidiv. Und nebenbei bedeutet ein erhöhtes Rezidivrisiko für den Patienten nicht nur eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität, sondern auch eine Gefährdung durch Stürze, die zu mehr oder minder schweren Verletzungen führen können, ob im häuslichen Umfeld oder im öffentlichen Leben und Straßenverkehr. Ungefähr 35% der Patienten erleben rezidivierende Synkopen innerhalb der ersten drei Folgejahre; 82% dieser Rezidiv-Synkopen folgen schon in den ersten zwei Jahren (Kapoor et al. 1987). Auch wenn wiederholte Synkopen nicht direkt mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert sind, erleben diese Patienten eine funktionelle gesundheitliche Einschränkung, ähnlich chronisch Erkrankten. Prognostische Aussagen nach stattgehabter Synkope bleiben bislang abhängig von der Zuordnung der Patienten bezüglich ihrer Ätiologie und klinischen Erfahrungswerten. Patienten mit einer kardialen Synkope haben ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Das Letalitätsrisiko im ersten Folgejahr ist bei dieser Gruppe signifikant höher (18-33%), als bei Patienten mit Synkope

18 Einleitung 11 ungeklärter Ursache (6%) oder nicht-kardialer Genese (0-12%) (Kapoor et al. 1987). Das Risiko an einem plötzlichen Herztod zu versterben, ist vor allem dann gegeben, wenn der Patient Hinweise auf eine strukturelle Schädigung des Herzens bietet. Soteriades und Kapoor et al. stimmen in ihren Untersuchungen darin überein, dass eine kardiale Synkope mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod und das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse, assoziiert werden kann. Gerade deshalb ist es so bedeutend, eine verlässliche Einschätzung in Bezug auf diagnostische Kriterien kardialer Synkopen zu gewinnen. Abb. 1 Gesamtes Überleben der Patienten mit Synkope, bezogen auf die jeweilige Genese und im Vergleich dazu Patienten ohne Synkope (Quelle: Soteriades E.S., Jane M.D., Evans C. et al. Incidence and Prognosis of Syncope. N Engl J Med 2002; 347: ) In Abbildung 1 werden synkopale und nicht-synkopale Patienten hinsichtlich ihrer Überlebenszeit verglichen. Die Überlebenskurve stellt den beschriebenen

19 Einleitung 12 Zusammenhang zwischen kardialer Synkope und erhöhtem Mortalitätsrisiko über einen Zeitraum von 25 Jahren dar. Die Mortalität in der Patientengruppe mit Synkope war in dieser Studie insgesamt 30% höher, als bei Patienten ohne Synkope. Diese Zunahme ist größtenteils einem gehäuften Auftreten von Myokardinfarkt und koronarer Herzkrankheit in dieser Gruppe zuzuschreiben. Bei den zerebrovaskulären Synkopen, besteht neben einer erhöhten Mortalität auch ein erhöhtes Schlaganfallrisiko. Synkopen mit unbekannter Genese stellen in der Grafik die Gruppe mit dem dritthöchsten Mortalitätsrisiko innerhalb der nächsten 25 Jahre dar; ein Zeichen dafür, dass die Diagnostik weiter verbessert werden muss, um die zu Grunde liegende Erkrankung zu identifizieren und therapieren zu können bzw. um eventuell übersehene kardiale Ursachen erkennen zu können. Die vasovagalen Synkopen haben dagegen eine gute Prognose, ebenso wie Ereignisse bei jungen gesunden Patienten mit normalem EKG und ohne Vorerkrankungen. 1.5 Multimarker-Scores diagnostische und prognostische Relevanz Kapoor et al. veröffentlichten 1983 die erste prospektive Verlaufsuntersuchung zu Synkopen. Die Ein-Jahres-Mortalität lag bei 14%. Am höchsten war sie in der Gruppe der Patienten mit kardiovaskulärer Genese der Synkope (30%). Es hat sich im Rahmen zahlreicher daraufhin durchgeführter Studien gezeigt, dass Einzelkriterien nicht als zuverlässige prognostische Parameter dienen, so dass eine Kombination verschiedener klinischer Untersuchungsergebnisse zu Multimarker-scores zusammengefasst wurde. Eines dieser Punktesysteme zur Diagnostik und gleichzeitig zur Prognostik der kardialen Synkopen haben Del Rosso et al. mit dem EGSYS-score (Evaluation of Guidelines in Synkope Study) entworfen. Anhand dieses Scores soll eine rasche diagnostische Evaluierung an einem unselektierten Patientengut erfolgen, infolgedessen Patienten mit kardialer Synkopenursache erfasst werden können. Kriterien, nach denen auf einer Skala von +4 bis -1 Punkte vergeben werden, sind ein abnormes EKG, Herzerkrankungen im allgemeinen,

20 Einleitung 13 vor der Synkope auftretende Palpitationen, Synkopen unter Belastung oder in liegender Position, sowie die Abwesenheit von Prodromi, prädisponierenden und auslösenden Faktoren. Ein Wert >3 stellt ein sehr hohes Risiko für eine Synkope kardialer Genese dar. Ebenso lässt sich bei diesen Patienten eine relativ höhere Mortalitätsrate, als bei Patienten mit <3 Punkten feststellen (Del Rosso et al. 2008). Im Vergleich dazu dient der OESIL risk score (Osservatorio Epidemiologico sulla Sincope nel Lazio) einer prognostischen Risikoabschätzung für Patienten mit Synkope, ebenfalls an einem unselektierten Patientenkollektiv der Notaufnahme. Eine erhöhte 12-Monats-Mortalität kann demnach aufgrund der Kriterien, Alter >65, kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, Ausbleiben von Prodromi und abnormem EKG abgeschätzt werden. Mit jedem zusätzlich erhaltenen Punkt steigt das Risiko für den Patienten an. Sind alle diese Punkte erfüllt besteht laut OESIL risk score ein 57.1 prozentiges Mortalitätsrisiko innerhalb der nächsten 12 Monate. Es wurde von den Autoren kein Grenzwert festgelegt und evaluiert, nach dem eine Krankenhauseinweisung ratsam wäre. Je höher der Grenzwert, desto besser wird die Spezifität, jedoch zulasten der Sensitivität (Colvicchi et al. 2003). Ein dritter Score, der San Francisco Syncope Rule (SFSR) berücksichtigt fünf Risikofaktoren: Kurzatmigkeit, Hämatokritwert (Hkt) < 30%, systolischer Blutdruck >90mmHg, positive Anamnese für kardiovaskuläre Erkrankungen und abnormes EKG. Patienten, die mehr als eines dieser Kriterien aufweisen, werden demnach als Hoch-Risiko-Gruppe für ein unerwünschtes Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Lungenembolie, Apoplex, Subarachnoidalblutung oder sonstige Ereignisse, die eine sofortige notfallmäßige Einlieferung notwendig machen) innerhalb von sieben Tagen eingestuft. Der San Francisco score konnte in Folgestudien allerdings nicht als zuverlässiger Marker bestätigt werden (Quinn et al. 2004). Die Ergebnisse der ROSE Studie lassen ebenfalls den klinischen Einsatz des SFSR anzweifeln. Im Rahmen dieser Studie stellte sich die rein klinische Einschätzung, ob eine Klinikeinweisung notwendig sei, als ebenso treffend heraus, wie die Anwendung des beschriebenen ScoresFehler! Textmarke nicht definiert. (Reed et al. 2007).

21 Einleitung 14 In der nachfolgenden Tabelle sind die Punktescores noch einmal vergleichend zusammengefasst. Insgesamt lässt das Vorliegen eines abnormen EKGs, ein höheres Lebensalter und Anhaltspunkte für eine kardiale Vorschädigung nach ein- bis zweijährigem Follow-up eine eher schlechte Prognose zu. Tab.2 Studienübersicht: mögliche Risikostratifizierung kardialer Synkopen anhand von klinischen Prädiktoren Studie Risikofaktoren Score Endpunkte Ergebnisse SanFrancisco Syncope Rule Abnormes EKG Angeborener Herzfehler Dyspnoe Hämatokrit < 30% Systol. Blutdruck <90mmHg Kein Risiko=0 Risiko=>1 Unerwünschte Ereignisse innerhalb von 7 Tagen Sensitivität 98% Spezifität 56% OESIL score Abnormes EKG Kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese Ausbleiben von Prodromi Älter als 65 Jahre 0 bis 4 1-Jahres Mortalität 0% score 0 0,6% score 1 14% score 2 29% score 3 53% score 4 EGSYS-score Palpitationen vor Auftreten der Synkope (+4) Abnormes EKG und/oder Herzkrankheit (+3) Synkope unter Bealstung (+3) Synkope in Rückenlage (+2) Autonome Prodormi (-1) Prädisponierende und/oder auslösende Faktoren (-1) Summe der Punkte 2-Jahres Mortalität Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer kardialen Synkope 2% score <3 21% score>3 2% score <3 13% score 3 33% score 4 77% score >4 1.6 NT-proBNP Pathophysiologie und klinische Bedeutung Die natriuretischen Peptide umfassen beim Menschen drei Hormone: das Atriale Natriuretische Peptid (ANP) (debold 1979), aus dem Atrium isoliert, das Brain Natriuretische Peptid (BNP) (Sudoh et al. 1988), und das CNP, das hauptsächlich in Endothelzellen der Gefäße vorkommt und seine Bezeichnung der alphabetischen Fortführung verdankt (Sudoh et al. 1990). Hauptsyntheseort des BNP ist nicht das Gehirn hieraus wurde es einzig zum ersten Mal isoliert sondern das Herz: 77% des im menschlichen Körper zirkulierenden BNP werden in den Kardiomyozyten der Herzventrikel gebildet (Hosada et al. 1991); ein zusätzlicher Anteil im Vorhof, allerdings in weitaus geringerem Maße als das dort gebildete ANP.

22 Einleitung 15 BNP kommt allerdings nicht ausschließlich im Herzen vor, sondern ebenfalls im Gehirn, in der Lunge, der Niere, sowie im Magen und Darm. Während BNP das physiologisch aktive Hormon repräsentiert, ist das NT-proBNP ein Nebenprodukt des Syntheseprozesses, dessen Bedeutung bisher ungeklärt ist. Das BNP hat eine Ringstruktur, die es dazu befähigt, an spezifische Rezeptoren zu binden (Suzuki et al. 2001). NT-proBNP ist biologisch inaktiv. Die Rationale, NT-proBNP und nicht BNP laboranalytisch nachzuweisen, liegt in der im Gegensatz zum NT-proBNP geringen Stabilität begründet. BNP hat eine Halbwertszeit von nur 15 Minuten, NT-proBNP besitzt dagegen eine HWZ von 75 Minuten im Blut und ist somit zum einen länger nachweisbar und weniger anfällig gegenüber anderen Störeinflüssen, da es über längere Zeit ein Plateau hält. Die natriuretischen Peptide werden kontinuierlich vom Herzen gebildet und in geringen Mengen in den Blutkreislauf abgegeben. Eine relevante zirkadiane Rhythmik ist bisher nicht bekannt. Neben einer physiologisch stattfindenden Hormonproduktion liegt der adäquate Reiz für die Steigerung von Synthese und Freisetzung des BNP in der Dehnung der Ventrikelwand (debold et al. 1996). Diese BNP-Aktivierung tritt in erste Linie im Rahmen einer LV-Dysfunktion sowie hypervolämischer Erkrankungen wie schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz auf (Pfister et al. 2003). Aufgabe der natriuretischen Peptide ist es, das kardiovaskuläre System vor den Folgen einer Druck- und/oder Volumenüberlastung zu schützen. Sie wirken natriuretisch, diuretisch und relaxierend auf glatte Muskultaur (Suzuki et al. 2001). Die Relaxation der glatten Muskulatur führt zur Vasodilatation der Arterien und Venen, woraus eine Reduzierung des Blutdrucks resultiert. Außerdem fungiert BNP als Gegenspieler vasokonstriktorischer Hormonsysteme - wie dem Sympathikus oder dem Renin-Angiotensin- Aldosteron-System. Die Höhe des BNP korreliert wie bereits erwähnt mit hämodynamischen Parametern der linksventrikulären Funktion. Es konnte am Beispiel der Dyspnoe bei Herzinsuffizienz-Patienten gezeigt werden, dass ein Zusammenhang zwischen klinischer Beschwerdesymptomatik und BNP-Werten besteht (Pfister et al. 2002). Alle extrakardialen Erkrankungen die zu einer

23 Einleitung 16 Hypervolämie führen, gehen mit einer Aktivierung der natriuretischen Peptide einher (Pfister et al. 2002). Im Alter steigen die NT-proBNP Werte an, möglicherweise als physiologische Reaktion auf die reduzierte Nierenfunktion und wegen der zunehmenden Steifigkeit des Ventrikelmyokards (Sayama et al. 2000). Frauen haben tendentiell höhere BNP- bzw. NT-proBNP-Werte, wobei die Ursache hierfür nicht geklärt ist (Pfister et al. 2002). Tab. 3 Einflussgrößen des natriuretischen Peptids Typ-B (BNP) Extrakardial Niereninsuffizienz, Hämodialyse Leberzirrhose M.Cushing, M. Conn Subarachnoidalblutung Pulmonale Erkrankungen (z.b. Lungenembolie, Bronchialcarcinom) Patientenbezogen Alter Geschlecht Körperliche Aktivität Kardial Linksventrikuläre diastolische /systolische Dysfunktion Myokardhypertrophie Entzündliche Herzerkrankungen Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern, -flattern) Cor pulmonale NT-proBNP weist in EDTA Vollblut eine in-vitro-stabilität von bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur auf, ausreichend für eine Mitbestimmung bei routinemäßigen Blutentnahmen (Murdoch et al. 1996). Die natriuretischen Peptide vom Typ B sind mittlerweile etablierte Parameter in der Diagnostik der Herzinsuffizienz und koronaren Herzkrankheit (Fonarow et al. 2007), reflektieren optimal kardiale Funktionsstörungen und sind zusätzlich erhöht bei kardialen Arrhythmien (Pfister et al. 2004, Tada et al. 2006). Entsprechend werden in den aktuellen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie die Typ-B-natriuretischen Peptide für die Diagnostik der Herzinsuffizienz empfohlen (Swedberg et al. 2005). Neben der diagnostischen Anwendung finden die Serummarker auch immer mehr Einsatz in prognostischen Fragestellungen. Die prognostische Aussagekraft konnte mittlerweile für die Herzinsuffizienz, den akuten Myokardinfarkt, und die stabile KHK belegt werden (Bettencourt et al. 2004).

24 Einleitung Zielsetzung der Arbeit Im Rahmen dieser Arbeit soll nun der diagnostische Wert des NT-proBNP bei Synkopen genauer evaluiert werden. Die Hypothese hierfür lautet, dass der Serummarker ein mindestens ebenso guter Prädiktor für kardiale Synkopen ist, wie ein abnormes EKG und eine strukturelle Herzerkrankung. Zweites Hauptziel soll sein, zu beweisen, dass NT-proBNP sich zusätzlich auch als effizientes und verlässliches Instrument für eine verbesserte Risikostratifizierung eignet und daher nicht nur in der Diagnostik, sondern auch in der Prognostik der kardialen Synkope eine wichtige neue Rolle einnimmt. Außerdem soll NT-proBNP als prognostischer Parameter mit bereits etablierten klinischen Multimarkerscores verglichen werden, um eine mögliche Ergänzung dieser Scores durch den Serummarker mit dem Ziel einer optimierten Vorhersagekraft zu untersuchen.

25 Patienten & Methodik 18 2 Patienten & Methodik 2.1 Patientenkollektiv Diese prospektive Studie wurde von Mai 2007 bis Dezember 2008 durchgeführt. 161 Patienten, die wegen einer Synkope in der Medizinischen Klink III der Universität zu Köln aufgenommen worden waren, wurden in diesem Zeitraum konsekutiv erfasst. Einschlusskriterium für die Auswahl unserer Studienpatienten war die Hauptdiagnose Synkope. Das Patientenkollektiv wurde nicht ausschließlich aus der Notaufnahme, mit anschließender stationärer Aufnahme rekrutiert, sondern auch aus Überweisungen durch den betreuenden Kardiologen oder Hausarzt. Ebenfalls Eingang in die Studie fanden solche Fälle, bei denen ein kardiologisches Konsil erbeten worden war und sich infolgedessen der Verdacht auf eine kardiogene Synkopenursache verifizieren ließ. Dies geschah zum Beispiel, wenn Patienten primär unfallchirurgisch bei ernsteren sturzbedingten Verletzungen oder neurologisch aufgenommen worden waren. Es gab keine Ausschlusskriterien. 2.2 Diagnostische Verfahren Basisdiagnostik Alle in der Studie erfassten Patienten wurden initial einem leitliniengerechten Synkopen-Check-Up zugeführt. Die Basisdiagnostik bestand - wie eingangs ausführlich besprochen - grundsätzlich aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, einem 12-Kanal-EKG und einer Laboruntersuchung. Ziel der ersten diagnostischen Schritte war es also, die Patienten mit kardialer Synkope, von der Gruppe mit nicht-kardialer Genese zu unterscheiden, um daraufhin eine genauere Ursachenforschung und weitere Evaluierung anzustrengen. Bei allen Patienten wurde eine ausführliche Eigen- und nach Möglichkeit Fremdanamnese erhoben, die insbesondere auf kardiologische, zirkulatorische

26 Patienten & Methodik 19 und neurologische bzw. sonstige Vorerkrankungen abzielte. Es kam vor allem darauf an, zu erfahren, ob ähnliche Ereignisse schon einmal stattgefunden hatten und wenn ja wie viele und in welchem zeitlichen Intervall. Außerdem wurde nach kardialen Vorerkrankungen gefragt und ob eine familiäre Häufung ähnlicher Ereignisse bekannt sei. Die Anamnese zum eigentlichen Geschehen bestand aus Fragen zu Ereignisart (Synkope, Präsynkope oder nur Sturzereignis), zur körperlichen Tätigkeit und Körperlage während des Ereignisses und ob es von Dyspnoe, pektanginösen Schmerzen oder spürbarem Herzklopfen oder stolpern begleitet worden war. Dem Protokoll des EGSYS-score folgend erfassten wir außerdem die dort angeführten Charakteristika, wie zum Beispiel das Auftreten autonomer Prodromi, prädisponierende und auslösende Faktoren oder Situationen, die diagnostisch wegweisend sein könnten. Dies war nicht in allen Fällen möglich, da unsere Datengewinnung bereits angelaufen war, als der EGSYS-score veröffentlicht wurde. Daher wurden auch einige Daten retrospektiv aus den Patientenakten erfasst und nicht schon bei einer initialen Anamnese. In der körperlichen Untersuchung wurden Größe und Gewicht, sowie Blutdruck, Herzfrequenz und ggf. Verletzungen durch ein Sturzereignis erfasst. Hier wurde zwischen kleineren Bagatellverletzungen bzw. größeren behandlungswürdigen Verletzungen unterschieden. Das Aufnahme-EKG wurde zeitnah geschrieben und routinemäßig in 12 Standardableitungen aufgezeichnet. Die als pathologisch gewerteten Veränderungen, sind im Folgenden aufgelistet. Pausen (>3 sec, in Abwesenheit negativ chronotroper Medikation) Q-Zacken Vorhofflimmern Zeichen einer Hypertrophie (nach Sokolow-Index) Bifaszikulärer Block Intraventrikuläre Leitungsstörungen (QRS-Dauer >120/min) AV-Block II Grades Typ Mobitz und III Grades Sinusbradykardie (<50 Schläge/min), sinuatrialer Block

27 Patienten & Methodik 20 Die Blutentnahme erfolgte ebenfalls direkt bei Aufnahme. Laboruntersuchungen werden in den Leitlinien zur Synkopenabklärung noch vernachlässigt, da sie bislang nur zum Ausschluss einer Anämie, Elektrolytentgleisung oder Hypoglykämie herangezogen wurden. Für unser Studienprotokoll war allerdings gerade die Laboruntersuchung mit der Bestimmung des NT-proBNP von Interesse. Vor Abnahme mussten die Patienten 30 Minuten liegen bleiben. Der Serummarker wurde bei allen Patienten aus dem Serum bestimmt. Die Konzentrationen wurden mithilfe der Elecsys pro BNP Probe (Roche Diagnostics) gemessen. Eine erste Verdachtsdiagnose hinsichtlich der Ätiologie wurde aufgrund dieser Untersuchungen nach dem Schema in Tabelle 1 gestellt; metabolische Entgleisung mit nicht-synkopalem Kollaps und unbekannte Genese wurde ebenfalls erfasst Erweiterte Diagnostik Eine erweiterte Synkopen-Diagnostik - z.b. Kipptischuntersuchung, Langzeit- EKG, intensivem Monitoring, Ergometrie, Echokardiographie, perkutane transkoronare Angioplastie (PTCA), elektrophysiologische Untersuchung (EPU), Doppler der Carotiden oder Karotisdruckversuch (CDV) - folgte dann, je nachdem ob der Vorbefund schon eine eindeutige Diagnose liefern konnte oder ob dies nicht der Fall war. Patienten mit Verdacht auf eine rhythmogene Synkope wurden auf die Intermediate Care Station zur weiteren Abklärung und Beobachtung aufgenommen; je nach besonderer Schwere der Synkope, längerer Bewusstlosigkeit, rezidivierender kardialer Synkope, bekannter struktureller Herzschädigung mit Interventionsbedarf etc. erfolgte die Aufnahme auf die Intensivstation des Herzzentrums, um dort mittels dauerndem Monitoring die weitere Entwicklung zu überwachen. So konnten deutliche Frequenzabweichungen, höhergradige Herzrhythmusstörungen und sonstige EKG-relevante Veränderungen zeitgleich erkannt werden.

28 Patienten & Methodik 21 Das Echokardiogramm wurde unter besonderer Beachtung von linksventrikulärer Funktion, gemessen an der Ejektionsfraktion und Obstruktion der Abflussbahn durchgeführt. In weniger dringlichen Fällen konnte bei entsprechend belastbaren Patienten in den Folgetagen nach stationärer Aufnahme zur Diagnose bei Verdacht auf mangelnden Frequenzanstieg oder koronare Herzerkrankung eine Ergometrie durchgeführt werden. Bei Fällen von Synkopen mit Angina pectoris, bei Verdacht auf Myokardinfarkt oder bereits erlittenem Infarkt oder einem Herzvitium wurde eine diagnostische Herzkatheteruntersuchung durchgeführt. Patienten mit vermutetem Rhythmusereignis, suspekter Anamnese bzw. nicht eindeutigem EKG-Befund erhielten eine elektrophysiologische Untersuchung. Eine Doppler-Untersuchung der Karotiden erhielten Patienten mit Risikofaktoren für eine Arteriosklerose, um eine Obstruktion der A. carotis interna auszuschließen. Ein Kipptisch-Test wurde bei Verdacht auf eine vasovagale Synkope durchgeführt. Bei unklarer Genese mit Verdacht auf zerebrale Ursachen wurde ein Neurologe konsiliarisch hinzugezogen. In Abhängigkeit von körperlichem und neurologischem Untersuchungsbefund wurde in einigen Fällen auch ein Schädel-CT angefertigt. Bei Verdacht auf vestibulären Schwindel, als auslösendes Moment der Synkope wurden die Patienten einem Hals-Nasen- Ohren-Arzt vorgestellt. Nach Stellen der primären Aufnahmediagnose wurde diese nach Durchlaufen der erweiterten Diagnostik ggf. umgestellt und den neu gewonnenen Ergebnissen angepasst und von zwei unabhängigen Kardiologen bestätigt. Die Patienten mit kardialer Synkopenursache blieben für die anschließende Therapie im Rahmen einer Schrittmacherimplantation stationär, erhielten eine therapeutische Intervention zur Beseitigung von Flussobstruktionen etc. oder

29 Patienten & Methodik 22 wurden mit Antiarrhythmika eingestellt und bei stabilem Zustand entlassen und zur weiteren Betreuung an den behandelnden Hausarzt verwiesen. 2.3 Follow-Up Die anschließende Befragung der Patienten fand nach sechs Monaten telefonisch statt. Nach Möglichkeit erfolgte die Informationsgewinnung über den weiteren Verlauf nach Entlassung direkt über den Patienten, in einigen Fällen auch über dessen Angehörige oder den behandelnden Hausarzt. Die derzeitige gesundheitliche Verfassung des Patienten wurde erfragt, ob es noch einmal zu einer Synkope gekommen war und wie diese im Vergleich zu vorherigen Ereignissen aufgetreten war. Eine gegebenenfalls erneute Krankenhauseinweisung wurde erfasst und mit den vorliegenden Daten aus den entsprechenden Kliniken verglichen. Bei bislang ungeklärter Synkope wurde nach einer möglichen mittlerweile erfolgreichen Ursachenfindung gefragt. Als Endpunkt definiert wurde die Gesamtmortalität innerhalb des beschriebenen Zeitraumes oder die Re-Hospitalisierung aufgrund eines akuten Koronarsyndroms, einer Thrombembolie, zerebralem Insult oder Blutung, notfallmäßigem Bedarf an antiarrhythmischen Medikamenten, elektrischer Kardioversion oder koronarer Revaskularisierung, sowie die Implantation eines ICD-Schrittmachers. 2.4 Statistik Basischarakteristika Alle Basischarakteristika wurden tabellarisch als Median und Interquartilsabstand, bzw. Anzahl und Prozentangabe erfasst Mann-White-U-Test und Kruskal-Wallis-Test Es wurden die Mittelwerte zwischen Gruppen für quantitative Variablen mithilfe von nicht-parametrischen Tests (Mann-Whitney-U-Test und Kruskal-Wallis- Test) verglichen und für qualitative Variablen anhand des chi-quadrat-tests.

30 Patienten & Methodik 23 Da die Verteilung der NT-proBNP-Werte stark verzerrt war, wurden log 10 - transformierte Werte für die weiteren Analysen benutzt ROC Eine Receiver Operator Characteristics Curve (ROC) Analyse wurde durchgeführt, um die diagostische und prognostische Diskrimination des NTproBNP und der multi-marker Scores zu untersuchen. Die C-Statistik kam zur Berechnung der Signifikanz zwischen verschiedenen Areas Under the Curve (AUC) zum Einsatz Integrated Discrimination Improvement Die Methode der integrierten Verbesserung der Diskrimination ( integrated discrimination improvement ) untersucht den Effekt einer zusätzlichen Vorhersagevariable im Vergleich zu einem bereits etablierten Model, indem es die Patienten nach dem kombinierten Modell neu einstuft. Wir untersuchten mittels dieser Methode, ob verglichen mit dem EGSYS-score von einem zusätzlicher Effekt des NT-proBNP als möglichen Marker in der Prädiktion der kardialen Synkope auszugehen ist Regressionsanalyse Eine logistische Regression wurde angewendet, um die nicht adjustierte und adjustierte Prädiktion des NT-proBNP für die Diagnose einer kardialen Synkope und für ein unerwünschtes Ereignis während des sechs monatigen Follow-ups zu berechnen Signifikanz und Softwareprogramm Bei allen Tests wurde ein Wert von p<0,05 als statistisch signifikant angesehen. Die statistischen Berechnungen wurden mit der Software R und SPSS Version 17.0 für Windows durchgeführt.

31 Ergebnisse 24 3 Ergebnisse 3.1 Charakteristika des Patientenkollektivs Die in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen folgende Charakteristika auf, die Tabelle 4 zu entnehmen sind. Tab. 4 Allgemeine Charakteristika der untersuchten Patientengruppe (Median und Interquartil-Bereich + oder Prozentangabe). stickige, überfüllte Orte; langes Stehen, Angst, Schmerz, Emotionalität; Schwindel/Übelkeit * p<0.05 kardial vs. Nicht-kardial Total (n=161) Kardial (n=78) Nicht-kardial (n=83) Alter (Jahre) 69 (58; 77) 72 (65; 77) 65 (52; 76)* Männlich 93 (57.8%) 50 (64.1%) 43 (51.8%) Erste Episode 115 (71.4%) 57 (73.1%) 58 (69.9%) Verletzung 29 (18%) 16 (20.5%) 13 (15.6%) Vorher Dyspnoe 42 (26.1%) 27 (34.6%) 15 (18.1%)* Vorher Herzstolpern 13 (8.1%) 9 (11.5%) 4 (4.8%) Unter Belastung 16 (9.9%) 9 (11.5%) 7 (8.4%) In liegender Position 10 (6.2%) 5 (6.4%) 5 (6%) Auslösendes oder prädisponierendes Moment + 15 (9.3%) 4 (5.1%) 11 (13.3%) Autonome Prodromi 22 (13.7%) 7 (9%) 15 (18.1%) Fehlen von Prodromi 82 (50.9%) 37 (47.4%) 45 (54.2%) Anamnese Malignität 14 (8.7%) 5 (6.4%) 9 (10.8%) Anamnestisch strukturelle 53 (32.9%) Herzerkrankung 40 (51.3%) 13 (15.7%)* Anamnestisch kardiovaskuläre 60 (37.3%) Erkrankung 35 (44.9%) 25 (30.1%) Anamnestisch Herzinsuffizienz 42 (26.1%) 32 (41%) 10 (12%)* Anamnestisch ventrikläre 3 (1.9%) 3 (3.8%) - Rhythmusstörung Hämatokrit % 40 (37; 43) 40 (38; 43) 40 (37; 42) Abnormes EKG 78 (48.4%) 54 (69.2%) 24 (28.9%)* Systolischer Blutdruck 130 (112; 140) 130 (112; 145) 120 (110; 140) Diastolischer Blutdruck 77 (70; 80) 80 (70; 80) 73 (70; 80) Herzfrequenz 74 (63; 83) 76 (63; 88) 70 (63; 80) NT-proBNP pg/ml 375 (102; 1256) 1147 (352; 2694) 139 (62; 397)* Die Patienten waren in der Mehrheit älter als 60 Jahre. Von den 161 Patienten, die in die Studie eingeschlossen worden waren, erfüllten 113 (70,2%) Patienten ein oder mehrere Kriterien, die nach ESC Leitlinien auf eine kardiogene Genese der Synkope hinweisen. 136 (84,5%) wiesen ein oder mehrere ESC-Kriterien zur stationären Aufnahme auf.

32 Ergebnisse 25 Signifikant unterschiedlich zwischen Patienten mit kardialer und nicht-kardialer Synkope waren die Variablen Alter, Dyspnoe, strukturelle Herzerkrankung in der Anamnese, abnormes EKG und ein erhöhter Wert des NT-proBNP. (Siehe Markierung der jeweiligen Werte in Tab. 4) 3.2 Ätiologie der Synkopen Die folgende Abbildung zeigt die Anteile der verschiedenen Ursachen, die zum Zeitpunkt der Entlassung des Patienten als ursächlich für das synkopale Ereignis gesehen wurden. autonom-nerval vermittelt 1% 18% 16% orthostatisch 5% 10% kardiogen 50% zerebrovaskulär nicht-synkopal ungeklärt Abb. 2 Verteilung der 161 Patienten mit Synkope nach ihrer Entlassdiagnose Die größte Gruppe machten, wie Abbildung 1 (Prozentangaben gerundet) zeigt, die kardiogenen Synkopen, mit 78 (48,4%) Patienten aus. Bei 53 (32.9%) Patienten bestätigte sich der Verdacht auf ein arrhythmisches Ereignis, welches der Synkope zugrunde gelegen hatte. Abbildung 3 zeigt, dass der Grund hierfür in der Mehrzahl der Fälle in einer Funktionsstörung des Sinusknoten gefunden wurde; gefolgt von atrioventrikulären Überleitungsstörungen und Kammertachykardien.

33 Ergebnisse 26 Sinusknotendysfunktion 9 16 AV-Block III. Grades supraventrikuläre Tachykardie Kammertachykardie Bradykardie Abb. 3 Ursachenverteilung der rhythmogenen Synkopen Mechanische Ursachen einer kardiogenen Synkope wurden bei 25 (15,5%) Patienten diagnostiziert, zerebrovaskulärer Herkunft erwies sich die Synkope bei sieben (4,3%) Patienten. Bei acht Patienten bestätigte sich die Verdachtsdiagnose einer Synkope in diagnostischen Folgeuntersuchungen nicht. Ursächlich waren stattdessen meist metabolische Entgleisungen, wie zum Beispiel Hypoglykämie und Hypokapnie infolge einer Hyperventilation. In drei Fällen war eine transitorisch ischämische Attacke (TIA), bei obliterierter A. carotis, als ursächlich für die vorübergehende Bewusstseinstrübung. 28 (17,4%) Fälle konnten nicht ursächlich abgeklärt werden. Abb 4. Ursachenverteilung der Synkope infolge von struktureller kardialer/kardiopulmonaler Schädigung

34 Ergebnisse NT-proBNP Werte bei kardialen bzw. nicht-kardialen Synkopen Die Patientengruppe mit kardialer Synkope zeigte signifikant höhere NTproBNP-Werte als die Gruppe mit nicht-kardialer Genese (p<0.0001). Abb. 5 Vergleich der NT-proBNP-Werte bei nicht-kardialer versus kardialer Genese der Synkope. Darstellung des Medians mit Interquartilbereich (oberer und unterer Rand der Box), 5. und 95. Quartil (Whiskers über und unter der Box), mit einer Signifikanz von p< Es machte dabei keinen Unterschied, ob es sich nun um eine rhythmogene, oder strukturelle Ursache handelte. Beide Gruppen zeigten höhere Werte (542, IQR pg/ml, p<0,0001 bei rhythmogenen Synkopen und 1713, IQR pg/ml, p< bei struktureller kardialer/kardiopulmonaler Schädigung), als Patienten mit Synkopen nicht-kardialen Ursprungs (139, IQR pg/ml).