Erbliche Herzrhythmusstörungen Diagnostik, Therapie und Prävention

Transkript

1 Erbliche Herzrhythmusstörungen Diagnostik, Therapie und Prävention Britt-Maria Beckmann, Arne Pfeufer, Stefan Kääb 3 Punkte cme ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Inzidenz des plötzlichen Herztodes bei Personen vor Vollendung des 40. Lebensjahres beträgt in Deutschland und Nordamerika etwa 3 pro (pro Jahr). Bei einem erheblichen Anteil wird eine hereditäre Ursache für den plötzlichen Herztod gefunden. Es liegen dabei häufig primär strukturelle Herzerkrankungen mit Arrhythmie oder primäre Arrhythmiesyndrome bei strukturell unauffälligem Herzen vor. Diese folgen meist einem autosomal-dominanten Erbgang, betreffen häufig ansonsten gesunde Menschen und sind bei rechtzeitiger Erkennung eines Betroffenen und seiner häufig noch asymptomatischen Verwandten überwiegend gut behandelbar. Methoden: Selektive Literaturrecherche bis 05/2010 in Medline über PubMed unter Einbeziehung europäischer und US-amerikanischer Leitlinien sowie dem deutschen Gendiagnostikgesetz. Ergebnisse und Schlussfolgerung: Bei mehr als der Hälfte von plötzlichen, zunächst ungeklärten Herztodesfällen junger Patienten kann derzeit ein hereditäres Arrhythmiesyndrom gefunden werden. Dabei konnte bei 30 % der aufgeklärten Fälle eine strukturelle arrhythmogene Herzerkrankung und bei etwa 70 % ein primäres Arrhythmiesyndrom gefunden werden. Zur richtigen Diagnose führt in diesen Fällen neben der Autopsie zumeist die ausführliche Familienanamnese, die Sichtung von eventuell vorhandenen Vorbefunden, die Untersuchung der Hinterbliebenen sowie bei entsprechendem Verdacht die molekulargenetische Diagnostik. Häufig sind diese Arrhythmiesyndrome bei entsprechender Sensibilisierung der behandelnen Ärzte bereits ante mortem erkennbar. Zitierweise Beckmann BM; Pfeufer A, Kääb S: Inherited cardiac arrhythmias: diagnosis, treatment and prevention. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(37): DOI: /arztebl Medizinische Klinik und Poliklinik 1, Ludwig-Maximilians-Universität München: Dr. med. Beckmann, Prof. Dr. med. Kääb EURAC Institut Bozen: Dr. med. Dipl.-Biochem. Pfeufer Genetisch bedingte Arrhythmiesyndrome sind seltene Erkrankungen, ihre rechtzeitige Erkennung kann jedoch das Risiko eines plötzlichen Herztodes erheblich senken. Dies ist vor allem deshalb von Bedeutung, weil dieser häufig junge, ansonsten gesunde Menschen trifft. Der Artikel soll einen Überblick über den aktuellen Stand der diagnostischen und therapeutischen Optionen geben. Lernziele Die Lernziele für den Leser des Beitrages sind: Auffälligkeiten und Risikofaktoren zu erkennen, die zu einem Verdacht auf ein angeborenes Arrhythmiesyndrom führen sollten, Möglichkeiten der molekulargenetischen Diagnostik darzustellen, Schwierigkeiten und Grenzen der Interpretation genetischer Befunde zu benennen, Möglichkeiten von Therapien offenzulegen und Maßnahmen zur Prävention des plötzlichen Herztodes aufzuzeigen. Unter den erblichen Arrhythmiesyndromen unterscheidet man die primär strukturellen Herzerkrankungen mit einem erhöhten Arrhythmierisiko von den primären Arrhythmiesyndromen, die durch Fehlfunktionen von Ionenkanälen des Herzmuskels verursacht werden (Ionenkanalerkrankungen) (1 4). Wenn sie auch selten sind, sollten nicht nur Kardiologen die Krankheiten wegen ihrer möglicherweise fatalen Konsequenzen, aber auch ihrer Behandelbarkeit, erkennen können. Zu den häufigsten strukturellen Veränderungen, die erblich bedingt sein können, zählen die hypertrophe obstruktive und nicht obstruktive Kardiomyopathie (H[O]CM), die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie/-dysplasie (ARVC/D), die dilatative Kardiomyopathie (DCM) sowie die Non-Compaction-Kardiomyopathie. Die häufigsten Ionenkanalerkrankungen sind die Long QT-Syndrome (LQTS), die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT), das Brugada-Syndrom Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme Genetisch bedingte Arrhythmiesyndrome Sie sind seltene Erkrankungen. Ihre rechtzeitige Erkennung kann jedoch das Risiko eines plötzlichen Herztodes erheblich senken. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September

2 TABELLE Therapieschema der häufigsten hereditären Arrhythmiesyndrome* 1 Syndrom und Lebensstiländerung Long-QT-Syndrom (Klasse I, Evidenzniveau B) Meidung bestimmter Medikamente keinen Wettkampfsport ausüben Fieber rechtzeitig senken Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) vermeiden Tragen eines Notfallausweises gegebenenfalls berufliche Veränderungen erwägen katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie Siehe LQTS Brugada-Syndrom (Konsensusreport) Meidung bestimmter Medikamente keinen Wettkampfsport ausüben Fieber rechtzeitig senken Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) vermeiden Tragen eines Notfallausweises gegebenenfalls berufliche Veränderungen erwägen arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie Meidung von Wettkampfsport dilatative Kardiomyopathie Meidung von Wettkampfsport hypertrophe Kardiomyopathie Meidung von Wettkampfsport keine isometrischen Übungen medikamentöse Therapie Betablocker bei verlängerter QTc (Klasse I, Evidenzniveau B) bei normaler QTc (Klasse IIa, Evidenzniveau B) Im Einzelfall: Mexiletin plus Betablocker bei LQTS 3 (im Einzelfall Ranolazin beziehungsweise Flecainid plus Betablocker) Betablocker (Klasse I, Evidenzniveau C), im Einzelfall Flecainid (plus Betablocker) Chinidin bei elektrischem Sturm (Klasse IIb, Evidenzniveau C) im Rahmen von Studien auch Chinidin prophylaktisch Sotalol (Klasse IIa, Evidenzniveau C), beziehungsweise Amiodaron oder Betablocker ACE-Hemmer und Betablocker (Diuretika, Aldosteronantagonisten, AT1-Blocker): Herzinsuffizienztherapie gegebenenfalls Amiodaron bei anhaltender ventrikulärer Tachykardie (Klasse IIb, Evidenzniveau C) Betablocker (falls kontraindiziert im Einzelfall Kalziumantagonisten) implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) für Hochrisikopatienten (mit Betablocker) überlebter plötzlicher Herztod (Klasse I, Evidenzniveau A) Symptome trotz Therapie (Klasse IIa, Evidenzniveau B) (mit Betablocker) bei überlebtem plötzlichem Herztod (Klasse I, Evidenzniveau C) bei überlebtem plötzlichem Herztod (Klasse I, Evidenzniveau C) bei Patienten mit Typ-I-EKG und ungeklärter Synkope (Klasse IIa, Evidenzniveau C) bei Patienten mit Typ-I-EKG und ventrikulären Tachykardien (Klasse IIa, Evidenzniveau C) primärprophylaktisch nach anhaltenden ventrikulären Tachykardien/Kammerflimmern trotz optimaler medikamentöser Therapie (Klasse I, Evidenzniveau B) primärprophylaktisch bei ausgeprägten strukturellen Veränderungen, einem oder weiteren betroffenen Familienmitgliedern oder unklaren Synkopen trotz medikamentöser Therapie (Klasse IIa, Evidenzniveau C) (Auszug aus der Indikationsliste) signifikante LV-Dysfunktion und anhaltende, nicht tolerierte VT/VF trotz optimaler medizinischer Therapie (Klasse I, Evidenzniveau A) LVEF< 35 % trotz optimaler medikamentöser. Therapie bei NYHA II III (Klasse I, Evidenzniveau B), bei NYHA I (Klasse IIb, Evidenzniveau B) bei anhaltender VT/VF trotz optimaler Therapie (Klasse I, Evidenzniveau B) 1 oder mehrere Hauptrisikofaktoren trotz optimaler Therapie (Klasse IIa, Evidenzniveau C) * 1 modifiziert nach ( 10 und 21) VT, ventrikuläre Tachykardie; VF, Kammerflimmern; LVEF, linksventrikuläre Auswurffraktion; LV, linksventrikulär Strukturelle Erkrankungen mit Arrhythmierisiko hypertrophe (obstruktive) Kardiomyopathie (HOCM, HCM) dilatative Kardiomyopathie (DCM) arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie/- dysplasie (ARVC/D) Primäre Arrhythmiesyndrome Long-QT-Syndrom (LQTS) katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) Brugada-Syndrom (BrS) 624 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September 2011

3 (BrS) sowie die Short-QT-Syndrome (SQTS). Die Erkrankungen können sich in jedem Alter manifestieren. Auch die genetisch bedingten strukturellen Herzerkrankungen werden manchmal erst im höheren Alter klinisch diagnostizierbar. Bei jeder dieser meist autosomal-dominant erblichen Erkrankungen schlägt sich der pathologische Genotyp nicht immer phänotypisch nieder. Auch bei identischen Genotypen kann die Erkrankung selbst innerhalb einer Familie variieren. Nicht immer sind klinische Befunde eindeutig. So konnte bei 513 genetisch betroffenen Angehörigen aus LQTS-Familien gezeigt werden, dass die frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTc) im Durchschnitt zwar leicht verlängert war (454 ± 43 ms), die Hälfte der Patienten aber eine normale QTc aufwies (5). Beim BrS ist ein pathologisches EKG bei vielen Patienten nur intermittierend sichtbar. Klinik Typische Erstsymptome sind Herzstolpern (Palpitationen), kurzzeitige Bewusstlosigkeiten mit spontanem Wiedererlangen des Bewusstseins (Synkopen) oder rhythmogen verursachte Krampfanfälle, vor allem, wenn diese durch spezifische Trigger ausgelöst werden. Diese Trigger können je nach Erkrankung unterschiedlich sein. Typisch für die häufigsten Formen des LQTS beziehungsweise der CPVT sind Synkopen, zum Beispiel bei körperlicher Anstrengung, beim Schwimmen beziehungsweise in psychischen Stresssituationen, nach plötzlichen lauten Geräuschen (zum Beispiel Wecker) oder nach Einnahme potenziell repolarisationsverzögernder Medikamente (6 9). Bei BrS kommt es eher im Schlaf oder bei Fieber zu Arrhythmien (10). Auch die primär strukturellen Herzerkrankungen mit Arrhythmie äußern sich oft zunächst nicht durch eine eingeschränkte Belastbarkeit, sondern durch Rhythmusstörungen. Im Ruhe-EKG können sich pathognomonische Veränderungen zeigen (Abbildung). So ist bei den meisten Patienten mit LQTS die frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTc) grenzwertig bis verlängert, beziehungsweise es imponiert eine auffällige T-Wellen-Morphologie (zum Beispiel gehöckert, biphasisch). Bei CPVT ist das Ruhe-EKG typischerweise unauffällig; erst im Belastungs-EKG zeigen sich gehäufte ventrikuläre Extrasystolen. Beim Brugada- Syndrom kann spontan oder bei Fieber eine rechtsschenkelblockartige Verformung des QRS-Komplexes im Sinne eines sogenannten Brugada-Typ-1-, -2- oder -3-EKG erkennbar sein (Kasten 1). Die Kardiomyopathien (hypertrophe, arrhythmogene rechtsventrikuläre, dilatative oder Non-Compaction) manifestieren sich im Ruhe-EKG manchmal mit unspezifischen Repolarisationsstörungen; eine ARVC typischerweise mit T-Negativierungen in Ableitung V1 bis V3 (nach dem 14. Lebensjahr) und/oder einem Epsilonpotenzial. Bei den Long-QT-Syndromen ist die den Symptomen zugrundeliegende höhergradige Arrhythmie zumeist eine spezifische polymorphe ventrikuläre Tachykardie (Typ Torsades de Pointes mit spindelförmig undulierenden QRS-Komplexen), beim Brugada- Syndrom eine polymorphe Kammertachykardie. Bei der CPVT ist eine bidirektionale Tachykardie, mit dem Bild alternierender QRS-Polarität, bei der ARVC eine monomorphe LSB-förmige Kammertachykardie typischerweise ursächlich für die Symptome. Bei den anderen Kardiomyopathien gibt es keine spezifischen Formen von Kammertachykardien. Alle hier beschriebenen Arrhythmien sind häufig selbstlimitierend, können jedoch auch in Kammerflimmern übergehen. In seltenen Fällen ist das Arrhythmiesyndrom mit weiteren Auffälligkeiten vergesellschaftet, wie beispielsweise das autosomal-rezessiv erbliche Jervell- und Lange-Nielsen-Syndrom mit angeborener Schwerhörigkeit oder das Andersen-Syndrom (LQTS7) mit sporadischen Lähmungen, tief angesetzten Ohren, Syndaktilie und weiteren morphologischen Auffälligkeiten. Epidemiologie Die Prävalenz der hier beschriebenen Erkrankungen reicht von 1 : 500 (HCM) über 1 : 1000 (ARVC) bis 1 : 2000 (LQTS, CPVT, BrS) beziehungsweise 1 : 2500 (DCM) (9 11). Derzeit geht man davon aus, dass etwa 90 % der hypertrophen Kardiomyopathien familiär bedingt sind, wobei in etwa 60 % der Fälle eine ursächliche Mutation in für Proteine des Sarkomers kodierenden Genen gefunden wird. Bei etwa 40 % der Patienten mit ARVC kann eine Mutation in einem der Gene für desmosomale Proteine gefunden werden. Im Falle der Long-QT-Syndrome, beziehungsweise der CPVT wird in % der Fälle eine Mutation in den fünf häufigsten für Long-QT-Syndrom ursächlichen Genen, die kardiale Kalium- oder Natriumkanäle kodieren, beziehungsweise dem RYR2-Gen bei CPVT, das den Kalzium-Freisetzungskanal des kardialen sarkoplasmatischen Retikulums kodiert, gefunden. Bei der dilatativen Kardiomyopathie beobachtet man klinisch bei etwa 30 % der Patienten eine familiäre Form der Erkrankung. In diesem Falle beträgt die Trefferquote für den Nachweis einer ursächlichen Mutation derzeit etwa 30 %. Beim Brugada-Syndrom wird in etwa 26 % der Fälle eine ursächliche Mutation im SCN5A-Gen, welches für den kardialen Klinik Typische Erstsymptome sind Herzstolpern, kurzzeitige Bewusstlosigkeiten mit spontanem Wiedererlangen des Bewusstseins oder rhythmogen verursachte Krampfanfälle, vor allem, wenn diese durch spezifische Trigger ausgelöst werden. Epidemiologie Die derzeit geschätzte Prävalenz der beschriebenen Erkrankungen reicht von 1 : 500 (HCM/HOCM) über 1 : 2000 (LQTS, CPVT) bis 1 : 2500 (DCM) Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September

4 Abbildung: a) Long QT-Syndrom Typ 1: verlängerte QTc (485 ms), breitbasige T-Wellen. b) Brugada Typ 1-, 2- und 3-EKG: Typ-1-EKG: schulterförmige ( coved-type ) ST-Hebung 2 mm mit negativer T-Welle in mindestens 2 der Ableitungen V1 V3 Typ-2-EKG: sattelförmige ST-Hebung mit erhöhtem ST-Abgang 2 mm und mindestens 1 mm, Hebung der ST- Strecke, Typ-3-EKG: sattel-oder schulterförmige ST-Hebung < 1mm. c) Epsilonpotenzial bei einem Patienten mit arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie d) Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie. oben: unauffälliges Ruhe-EKG; unten: gehäufte ventrikuläre Extrasystolen bei körperlicher Belastung Risikofaktoren sind ungeklärte plötzliche Todesfälle junger Menschen in der Familie weitere Angehörige mit ätiologisch unklaren Synkopen nicht anderweitig erklärbare EKG-Auffälligkeiten Nicht anderweitig erklärbare EKG-Auffälligkeiten sind QTc-Verlängerung ventrikuläre Extrasystolen bei Belastung ST-Hebungen in den präkordialen Ableitungen T-Negativierungen oder -abnormitäten 626 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September 2011

5 Natriumkanal kodiert, detektiert (Kasten 1). Sofern keine Mutation gefunden wird, schließt dies bei keiner der Erkrankungen das Vorliegen einer (familiären) Erkrankung aus; letztlich handelt es sich stets um eine klinische Diagnose. Die genetische Diagnostik trägt jedoch entscheidend zur Diagnosesicherung, und in einigen Fällen zur Genotyp-basierten Therapie bei. Außerdem ermöglicht sie die gezielte Untersuchung potenziell betroffener Angehöriger. Basisdiagnostik Als Basisdiagnostik sollte zunächst ein 12-Kanal-Ruhe- EKG, ein Belastungs-EKG, ein Langzeit-EKG und eine echokardiographische Untersuchung durchgeführt werden. Weiterführend sollte eine ausführliche Familienanamnese über drei Generationen erhoben werden. Gefragt werden sollte explizit nach plötzlichen Todesfällen, Synkopen oder Krampfanfällen. Mit diesen nichtinvasiven Verfahren kann oft bereits eine (Verdachts-)Diagnose gestellt werden (Abbildung, Kasten 2). Indikation zur weitergehenden Abklärung Plötzliche Todesfälle bei Angehörigen in jüngeren Jahren, Synkopen, dokumentierte Arrhythmien oder atypische Epilepsien im Kontext von spezifischen Triggern sollten Anlass zur weiteren Diagnostik geben. Zur Bestimmung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines hereditären Arrhythmiesyndroms ist zunächst eine klinische Beurteilung wegweisend (Grafik, Abbildung). Bei begründetem Verdacht sollte zur Absicherung eine genetische Untersuchung folgen. Wenn bei dem Patienten eine pathogene Mutation nachgewiesen worden ist, kann diese Information für eine diagnostische oder prädiktive genetische Untersuchung von Verwandten genutzt werden (2, 5). KASTEN 1 Die häufigsten hereditären Arrhythmiesyndrome und derzeit praktikable und sinnvolle genetische Diagnostik* 1 Primäre familiäre Arrhythmiesyndrome (Ionenkanalerkrankungen) Long-QT-Syndrome: KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 (65 %) Brugada-Syndrom: SCN5A (25 30 %) katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie: RYR2 (60 %), eventuell CASQ2 arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie: PKP2, DSP, DSG2 (60 %) Short-QT-Syndrome: KCNH2, KCNJ2, KCNQ1 Strukturelle Herzerkrankungen mit Arrhythmie (Kardiomyopathien): hypertrophe (obstruktive) Kardiomyopathie: MYH7, MYBPC3, TNNT2 (60 %) arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie: PKP2, DSP, DSG2 (60 %) familiäre dilatative Kardiomyopathie (DCM): LMNA, MYH7, TNNT2, SCN5A (20 30 %) linksventrikuläre Non-Compaction (Nicht-Verdichtung) : MYH7, TAZ, LDB3 * 1 in Klammen: Klinische Sensitivität, das heißt Anteil der positiven Ergebnisse, wenn die Krankheit vorliegt Weitere klinische Diagnostik Sofern der Verdacht auf ein Brugada-Syndrom besteht (Brugada-Typ-2- oder -3-EKG) kann eine Ruhe-12-Kanal-EKG-Aufzeichnung, bei der die Elektroden für die Ableitung V1 und V2 einen Interkostalraum höher angebracht werden, die Sensitivität erhöhen. Durch einen Provokationstest mit Ajmalin kann ein verborgenes diagnostisches Brugada-Typ-1-EKG demaskiert werden (10). Eine elektrophysiologische Untersuchung im Hinblick auf die Auslösbarkeit ventrikulärer Tachykardien bringt bei den meisten der genannten Erkrankungen keinen eindeutig dokumentierten Nutzen, kann jedoch im Einzelfall zur Aufdeckung von Überleitungsstörungen hilfreich sein. Bei Verdacht auf eine strukturelle Herzerkrankung kann eine MRT-Untersuchung weiteren Aufschluss bringen (Grafik). Die Bedeutung der genetischen Diagnostik ist bei den verschiedenen Erkrankungen unterschiedlich. Sie ist von großem Nutzen zur Diagnosesicherung bei LQTS und CPVT und kann zur Risikostratifizierung bei familiären Kardiomyopathien beitragen (zum Beispiel höheres Risiko bei Vorliegen von Mutationen im LMNA-Gen). Genetische Diagnostik Grundsätzlich besteht bei allen hier beschriebenen (Verdachts-)diagnosen die Möglichkeit einer molekulargenetischen Untersuchung. Die am häufigsten betroffenen Gene, deren Untersuchung sinnvoll ist und die derzeit routinemäßig untersucht werden können, sind in Kasten 1 aufgeführt. Weitere Gene können bei entsprechendem Verdacht in Einzelfällen in Speziallabors oder im Rahmen wissenschafticher Projekte untersucht werden (weitere Informationen unter Tests). Wenn bei einem Patienten der ursächliche Genotyp identifiziert ist, besteht die Möglichkeit zu einer diagnostischen oder prädiktiven genetischen Diagnostik bei den Risikopersonen unter den Verwandten. Dies sind beim autosomal-dominanten Erbgang kaskadenartig die Verwandten 1. Grades, beim autosomal-rezessiven Erbgang (zum Beispiel Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom) die Geschwis- Basisdiagnostik 12-Kanal-Ruhe-EKG Belastungs- und Langzeit-EKG und echokardiographische Untersuchung Gezielte genetische Diagnostik Sie ist häufig bei klinischem Verdacht zur Bestätigung sinnvoll und praktikabel. Ein pauschales Screening aller potenziellen Risikogene für einen plötzlichen Herztod ist nicht sinnvoll und bringt zumeist wenig Erkenntniszuwachs. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September

6 KASTEN 2 Verdachtsmomente der einzelnen erblichen Herzrhythmusstörungen begründeter Verdacht auf Long-QT-Syndrom nach Ausschluss struktureller Ursachen, wenn: QTc verlängert ( 440 ms; 460 ms) positive Familienanamnese (standardisierte, extensive Familienanamnese!) für Synkopen, Krampfanfälle, plötzliche Herztode auffällige T-Wellenmorphologie (gehöckert, verbreitert, abgeflacht, biphasisch, negativ) dokumentierte Torsades-de-Pointes-Arrhythmie Eigenanamnese: Synkopen, Krampfanfälle, Palpitationen pathologisches QTc-Verhalten bei Belastung Arrhythmien im Kontext von spezifischen Triggern (zum Beispiel Schwimmen, laute Geräusche, Medikamente) begründeter Verdacht auf katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie nach Ausschluss struktureller Ursachen, wenn: Eigenanamnese: Synkopen, Krampfanfälle, Palpitationen unter adrenerger Stimulation unauffälliges Ruhe-EKG, eventuell ausgeprägte Bradykardie positive Familienanamnese für Synkopen, Krampfanfälle, ungeklärte Herztode Auftreten von gehäuften polymorphen ventrikulären Extrasystolen im Belastungs-EKG begründeter Verdacht auf Brugada-Syndrom nach Ausschluss struktureller Ursachen, wenn: Brugada EKG Typ 1, 2 oder 3 positive Familienanamnese für Synkopen, Krampfanfälle, ungeklärte Herztode Eigenanamnese: Synkopen, Krampfanfälle, Palpitationen Arrhythmien im Kontext von spezifischen Triggern (Fieber, große Mahlzeit, nach Alkoholkonsum) ter eines Merkmalsträgers. Der Ausschluss der familiären Mutation beziehungsweise des verantwortlichen Genotyps kann eine Risikoperson beruhigen und erübrigt zumeist weitere klinische Untersuchungen. Wenn bei Angehörigen die familiäre Risikokonstellation nachgewiesen wird, sind die allgemeinen Vorsichtsmaßnahmen und gegebenenfalls eine medikamentöse Therapie anzuraten (Tabelle). Sowohl für die diagnostische als auch die prädiktive genetische Diagnostik müssen die Vorschriften des Gendiagnostikgesetzes eingehalten werden. Probleme der Ergebnisinterpretation Grundsätzlich schließt ein negatives Ergebnis bei der Mutationssuche niemals eine klinisch begründete Diagnose aus. Die Sensitivität der derzeit als Routineuntersuchung angebotenen Tests beträgt etwa %. Immer muss im Fall eines positiven Ergebnisses die Plausibilität überprüft werden, da eine gefundene Mutation nicht oder nicht allein ursächlich für die Erkrankung sein kann (12). Eine pauschale genetische Diagnostik ( alle bekannten Gene, die für plötzlichen Herztod bekannt sind, zu screenen ) ist ohne eine Verdachtsdiagnose nicht sinnvoll. Oft finden sich dabei Varianten oder auch Mutationen, die jedoch nicht im speziellen Falle krankheitsverursachend waren und somit leicht eine Fehldiagnose zur Folge haben, die dann auch fälschlicherweise weitere Angehörige be- oder entlasten kann. Selbst bei konkreter Verdachtsdiagnose kann manchmal ein Befund nicht ohne die genetische und klinische Untersuchung von Angehörigen richtig interpretiert werden, vor allem, wenn es sich um eine noch nicht beschriebene Mutation handelt. Dies ist oft der Fall. In etwa 5 % der Fälle liegen auch zwei Mutationen in einem oder verschiedenen Genen vor. Zudem kann die gleiche Mutation selbst innerhalb einer Familie verschiedene Phänotypen hervorrufen (zum Beispiel bei SCN5A-Mutationen: LQTS 3, BrS, Cardiac Conduction Disease, Vorhofflimmern oder DCM) (14, 15). Schwer ist die Interpretation auch, wenn eine häufige genetische Variante (Polymorphismus) gefunden wird, die grundsätzlich gut mit dem Phänotyp vereinbar ist, jedoch die Schwere der Erkrankung nicht erklärt. Gelegentlich zeigt sich auch erst Jahre später, dass eine vermeintlich Gesetzliche Vorgaben Sowohl für die diagnostische als auch die prädiktive genetische Diagnostik müssen die Vorschriften des Gendiagnostikgesetzes eingehalten werden. Ergebnisinterpretation Grundsätzlich schließt ein negatives Ergebnis bei der Mutationssuche niemals eine klinisch begründete Diagnose aus. Die Sensitivität der derzeit als Routineuntersuchung angebotenen Tests beträgt etwa %. 628 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September 2011

7 krankheitsverursachende Mutation doch eher einen irrelevanten Polymorphismus darstellt. Ein genetisches Testergebnis kann bei keiner der genannten Erkrankungen vorhersagen, ob ein Patient symptomatisch werden oder wie der Verlauf der Erkrankung sein wird. Jedoch kann in den meisten Fällen eine präsymptomatische Behandlung und Meidung spezifischer Trigger den Krankheitsverlauf richtungsweisend beeinflussen. Psychosoziale Aspekte genetischer Diagnostik Die psychosoziale Belastung durch die Diagnose einer genetisch bedingten Erkrankung variiert sehr. Patienten, die bereits unter Symptomen litten, die keiner Erkrankung zugeordnet werden konnten, sind oftmals erleichtert über eine Diagnose und die dadurch ermöglichte gezielte Behandlung. Dies betrifft vor allem Ionenkanalerkrankungen, die nicht progressiv verlaufen und hier insbesondere die häufigsten LQTS-Typen 1 und 2, die gut behandelbar sind. Die vorher asymptomatischen Angehörigen, die von der Diagnose erfahren, reagieren sehr unterschiedlich. Die Reaktionen reichen von der positiven Verarbeitung einer grundsätzlich behandelbaren Krankheit bis hin zu einer schwer beeinflussbaren Angst. Eine psychotherapeutische Begleitung ist in diesen Fällen oft schwierig, da es nicht darum geht, den Patienten von der Harmlosigkeit eventuell verspürter Beschwerden zu überzeugen. Zudem haben diese Patienten manchmal bereits einen Angehörigen aufgrund dieser Erkrankung verloren. Hier besteht auf jeden Fall dringender Bedarf an entsprechend geschulten Therapeuten. Kinder scheinen weniger Probleme mit der Erkrankung zu haben und über effektivere Coping-Strategien zu verfügen, es sei denn, sie haben selbst bereits einen nahen Angehörigen durch die Erkrankung verloren. Je besser Kindern die Erkrankung erklärt und ihr eigener Einfluss auf den Verlauf erläutert wurde, desto besser kamen sie damit zurecht (16 17). Anders ist dies jedoch nicht selten bei den primär strukturellen Erkrankungen, die progredient verlaufen und bei denen der Nutzen einer prophylaktischen Therapie nicht in jedem Fall eindeutig ist. Asymptomatische Mutationsträger sollten intensive sportliche Aktivitäten unterlassen. Hier muss jedoch besonders sorgfältig abgewogen werden, ob eine präsymptomatische genetische Untersuchung durchgeführt werden soll. Auch eine vermeintliche Erleichterung von nicht betroffenen Angehörigen entlastet diese nicht immer, wie wie oftmals fälschlicherweise angenommen, sondern kann zu einer schweren psychischen Belastung, zu Schuldgefühlen und Mitleid mit den betroffenen Familienmitgliedern führen. GRAFIK Algorithmus für die Identifikation einer familiären Erkrankung durch Untersuchung der Angehörigen nach plötzlichem Herztod. Modifiziert nach Tan et al., Circulation 2005 (3). Gendiagnostikgesetz Am 1. Februar 2010 ist in Deutschland das Gesetz über genetische Untersuchungen (Gendiagnostikgesetz, [GenDG]) in Kraft getreten. Ziel des GenDG ist es, die Voraussetzungen für genetische Untersuchungen zu bestimmen und eine Benachteiligung auf Grund genetischer Eigenschaften zu verhindern, um insbesondere die staatliche Verpflichtung zur Achtung und zum Schutz der Würde des Menschen und des Rechts auf informationelle Selbstbestimmung zu wahren ( 1 GenDG). Darin geregelt wird unter anderem, wer die genetische Beratung vor und nach einer genetischen Untersuchung vornehmen darf. Die Aufgabe, Richtlinien zu erarbeiten, wurde der Gendiagnostik-Kommission (GEKO) übertragen. Bisher werden genetische Beratungen im Rahmen Mit Genehmigung von Wolters Kluwer Health Psychosoziale Aspekte Patienten, die bereits unter Symptomen litten, die keiner Erkrankung zugeordnet werden konnten, sind oftmals erleichtert über eine Diagnose und die dadurch ermöglichte gezielte Behandlung. Ergebnisse bei Kindern Kinder scheinen weniger Probleme mit der Erkrankung zu haben und verfügen über effektivere Coping-Strategien. Je besser Kindern die Erkrankung und ihr eigener Einfluss darauf erklärt wurde, desto besser kamen sie damit zurecht. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September

8 genetischer Untersuchungen überwiegend von Fachärztinnen oder Fachärzten für Humangenetik beziehungsweise Ärztinnen oder Ärzten mit Zusatzbezeichnung Medizinische Genetik vorgenommen. Dies war jedoch nicht eindeutig geregelt, und es bestand die Gefahr, dass bei zunehmender Verfügbarkeit genetischer Tests diese auch ohne entsprechende qualifizierte Aufklärung und Beratung durchgeführt werden. So gilt seit dem 1. Februar 2010 der Arztvorbehalt für die Einleitung diagnostischer genetischer Tests, wobei eine genetische Beratung nach Vorliegen des Ergebnisses angeboten werden soll; für prädiktive genetische Tests muss eine Beratung durch einen Facharzt für Humangenetik (alternativ: Zusatzbezeichnung Medizinische Genetik ) vor und nach Durchführung des Tests angeboten werden. Ab 1. Februar 2012 wird diese genetische Beratung auch durch entsprechend qualifizierte Ärzte im Rahmen ihres eigenen Fachgebietes, nach entsprechender Qualifikation als fachgebundene genetische Beratung durchgeführt werden dürfen. Darüber hinausgehende Aspekte sollen weiterhin Fachärzten für Humangenetik, beziehungsweise Fachärzten mit Zusatzbezeichnung Medizinische Genetik vorbehalten bleiben. Die verantwortliche ärztliche Person, die die Beratung vorgenommen hat, muss den Inhalt der Beratung dokumentieren. Eine genetische Beratung durch einen hierfür qualifizierten Arzt ist nicht mit einer Aufklärung und Einholung einer Einverständniserklärung gleichzusetzen, sondern geht in den inhaltlichen Anforderungen und nach dem erforderlichen Zeitaufwand deutlich darüber hinaus. (Quellen: Gendiagnostikgesetz vom 31. Juli 2009 und Richtlinie der GE- KO über die Anforderungen an die Qualifikation zur und Inhalte der genetischen Beratung gemäß 23 Abs. 2 Nr. 2a und 23 Abs. 2 Nr. 3 GenDG in der Fassung vom 28. Januar 2011). Therapie und Prävention Eine Übersicht der präventiven und therapeutischen Möglichkeiten, orientiert an den Leitlinien der europäischen und der US-amerikanischen Fachgesellschaften, wird in der Tabelle gegeben. Die differenzierte Therapie ist nicht der zentrale Gegenstand dieses Übersichtsartikels, und die Tabelle erhebt deshalb keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Entscheidung zur jeweiligen Therapieempfehlung ist nach sorgfältiger Abwägung in jedem Einzelfall individuell zu treffen. Die meisten verfügbaren Daten entstammen Registerstudien oder Kasuistiken. Randomisierte Studien sind nicht verfügbar und werden wahrscheinlich auch nie verfügbar sein. Lebensstil In allen Fällen kommt den Empfehlungen zu einem bestimmten Lebensstil eine zentrale Bedeutung zu. Es gibt konkrete Vorsichtsmaßnahmen zur Meidung spezifischer Trigger, über die die Patienten aufgeklärt werden müssen. Im Idealfall führt dies bei den Betroffenen zu dem Gefühl, die Ausprägung ihrer Erkrankung teilweise selbst kontrollieren zu können. Allgemein anerkannte Vorsichtsmaßnahmen bei Vorliegen eines (asymptomatischen) Trägerstatus sind der Verzicht auf intensive, vor allem kompetitive körperliche Aktivitäten, da diese das Risiko für das Auftreten von Herzrhythmusstörungen erhöhen und den Verlauf der Erkrankung negativ beeinflussen können. Moderate körperliche Aktivität ist zumeist erlaubt und erwünscht (18). Spezifische, vom Genotyp abhängige Vorsichtsmaßnahmen sind: kein Wettkampfsport (gilt für alle Arrhythmiesyndrome) nicht allein Schwimmen zu gehen und nicht ins kalte Wasser zu springen (vor allem bei LQTS1 und CPVT) die Meidung plötzlicher lauter Geräusche (bei LQTS2) keine Einnahme potenziell QT-verlängernder Medikamente (siehe bei allen Formen des LQTS Meidung von Medikamenten, die bei BrS kontraindiziert sind ( Fieber stellt einen Risikofaktor für Arrhythmien sowohl bei LQTS als auch bei BrS dar und sollte frühzeitig gesenkt werden, zum Beispiel mit Paracetamol. Diesbezüglich sollte der Betroffene ausführlich aufgeklärt werden. Es sollte ihm eine stets aktualisierte Liste mit den für seine Erkrankung typischen Risikofaktoren ausgehändigt werden. Bei Berufen mit ausgeprägter körperlicher Belastung oder potenzieller Eigen- beziehungsweise Fremdgefährdung im Falle einer Synkope sollte ein Berufswechsel erwogen werden. Medikamente Die medikamentöse Therapie mit Betablockern ist bei LQTS fest etabliert und wird ebenso wie bei der CPVT überwiegend sowohl für symptomatische Mutationsträger (Sekundärprophylaxe) wie auch für asymptomatische Mutationsträger (Primärprophylaxe) empfohlen (19 21). Zusätzlich zu den aufgeführten Methoden gibt es noch die Möglichkeit einer linksseitigen kardialen Denervation bei therapieresistentem Long-QT-Syndrom beziehungsweise bei der CPVT. Gendiagnostikgesetz Darin wird unter anderem geregelt, wer die genetische Beratung vor und nach einer genetischen Untersuchung vornehmen darf. Lebensstiländerungen Meidung von intensivem, insbesondere Wettkampfsport. Bei CPVT und LQTS: nicht allein Schwimmen gehen, kein Sprung ins kalte Wasser, wenig Koffein, keinen lauten Wecker am Bett, frühzeitige Fiebersenkung. 630 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September 2011

9 Apparative Möglichkeiten Wenn trotz adäquater Betablockertherapie und Beachtung der Vorsichtsmaßnahmen beim Long-QT-Syndrom ventrikuläre Tachykardien auftreten, soll die Implantation eines Defibrillators (ICD) erwogen werden (21). Bei Trägern einer SCN5A-Mutation soll über die individuelle Therapie im Einzelfall entschieden werden. Für alle Betroffenen gibt es dazu spezifische Vorsichtsmaßnahmen. Der Nutzen einer prophylaktischen medikamentösen Therapie ist hier weniger eindeutig (Tabelle). Bei den strukturellen Herzerkrankungen ist der therapeutische Nutzen des genetischen Ergebnisses für den betroffenen Patienten deutlich limitierter. Der Befund ist hier lediglich als Mosaikstein zu sehen und beeinflusst die Therapie zumeist wenig. Eine Ausnahme stellt hierbei eine Mutation im LMNA-Gen dar, die zu einer niedrigeren Schwelle bei der Empfehlung zu einer ICD-Implantation führen würde (22, 23). Bei DCM mit komplettem Schenkelblock und milder bis mittelgradiger Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II und III) trotz optimaler medikamentöser Therapie wird heute eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) empfohlen, mit oder ohne ICD ( 3-Kammer-Schrittmacher beziehungsweise 3-Kammer-ICD ). Bei HCM mit ausgeprägten Beschwerden bei Obstruktion des Ausflusstraktes ist häufig eine transkoronare Ablation der Septumhypertrophie (TASH) beziehungsweise operative Myektomie indiziert. Bei therapierefraktärem Verlauf der Kardiomyopathien sollte rechtzeitig die Evaluierung für eine Herztransplantation erfolgen. Die Prognose der hier beschriebenen Erkrankungen ist bei rechtzeitiger Erkennung und adäquater Behandlung meistens gut. Dies betrifft besonders die primär arrhythmogenen Erkrankungen, bei denen die Lebenserwartung in den meisten Fällen bei adäquater Behandlung nicht vermindert ist. Bei den strukturellen Formen der Erkrankung bestimmt die Progression der Herzmuskelveränderungen den Verlauf mit, der allerdings sehr variabel sein kann. Hausarzt, Facharzt und spezialisierte Zentren betreuen langfristig gemeinsam Hausärzte sind aufgefordert bei plötzlich und ungeklärt Verstorbenen unter 60 Jahren im Rahmen der Leichenschau auf eine Obduktion und Asservierung einer Blutprobe zu drängen. Hausärzte sollen in der Lage sein durch eine gründliche Familienanamnese, Betroffene aus offensichtlichen Risikofamilien für plötzlichen Herztod zu identifizieren. Wenn die Familienanamnese oder Eigenanamnese an eine erbliche Herzrhythmusstörung denken lässt, kommt der initialen Basisdiagnostik eine zentrale Bedeutung zu. Der erste Verdacht muss in der Regel vom Hausarzt oder vom hinzugezogenen Facharzt gestellt werden. Die gegebenenfalls notwendige weiterführende Diagnostik (spezielle Bildgebung, Event Recorder, invasive Diagnostik) bis hin zur Entscheidung, ob eine molekulargenetische Diagnostik sinnvoll erscheint, sollte in enger Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Auch die Therapieentscheidung, regelmäßige Therapieüberprüfung und Risikostratifizierung sollte in enger Zusammenarbeit zwischen behandelndem Hausarzt, Facharzt und einem spezialisierten Zentrum lebenslang regelmäßig erfolgen. Da es sich um seltene Erkrankungen handelt, und es somit an großen Studien mangelt, sollte die Risikostratifizierung orientiert anhand der Leitlinien der nationalen und internationalen kardiologischen Fachgesellschaften sowie Übersichtsarbeiten und den bei seltenen Erkrankungen ebenso wichtigen Kasuistiken erfolgen. Die scheinbar für Arzt und Patient zunächst sicherste Behandlung des Patienten mittels implantierbarem Defibrillator (ICD) ist stets sehr sorgfältig abzuwägen. Die Lebensqualität des Patienten kann durch ICD-assoziierte Komplikationen, die bei bis zu 30 % der ICD-Träger auftreten, deutlich eingeschränkt werden. Auch kann es in manchen Fällen durch nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien zu ICD-Schocks und dadurch wiederum zu katecholaminerg getriggerten Tachykardie-Stürmen, besonders bei der CPVT kommen (24). Eine ICD-Implantation allein aufgrund eines genetischen Befundes ist nur in äußerst seltenen Fällen indiziert. Aufgrund der geringen Prävalenz dieser Erkrankungen werden wesentliche therapeutische Fortschritte langfristig nur durch Bündelung der Patienten in spezialisierten Einrichtungen und durch internationale Kooperationen dieser Zentren möglich sein. Ausblick In Zukunft wird die Gensequenzierung schneller und preisgünstiger verfügbar sein (zum Beispiel next generation sequencing ), so dass theoretisch auch zahlreiche Gene gleichzeitig untersucht werden können. Dies wird die therapeutischen Empfehlungen nicht erleichtern, da bereits jetzt im Rahmen der gezielten Sequenzierungen einzelner Gene nicht selten Varianten und Mutationen gefunden werden, deren klinische Bedeutung unklar ist. Somit wird die sorgfältige Bewertung der genetischen Testergebnisse zunehmend komplexer. Fortschritte für Patienten wird es nur durch weise Inanspruchnahme und noch weisere Interpretation der genetischen Tests bei diesen potenziell tödlichen, aber gut behandelbaren Erkrankungen geben (25). Medikamentöse Therapie bei CPVT und LQTS Gabe von Betablockern bei DCM wird eine Herzinsuffizienztherapie empfohlen bei den anderen Erkrankungen ist jede Therapie eine Einzelfallentscheidung Appell an Hausärzte Bei plötzlich und ungeklärt jüngeren Verstorbenen (< 60 Jahre) sollten Hausärzte eine Obduktion und die Asservierung einer Blutprobe empfehlen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September

10 GLOSSAR LQTS Long-QT-Syndrom BrS Brugada-Syndrom CPVT katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie ARVC/D arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie/-dysplasie DCM dilatative Kardiomyopathie H(O)CM hypertrophe (obstruktive) Kardiomyopathie QTc frequenzkorrigierte QT-Zeit (üblicherweise erfolgt die Berechnung anhand der Bazettschen Formel: QTc = QT in Millisekunden/ RR-Abstand vor der gemessenen QT-Zeit in Sekunden) ICD implantierbarer Cardioverter-Defibrillator CRT kardiale Resynchronisationstherapie (spezieller Schrittmacher zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion und dyssynchronem Kontraktionsablauf) NYHA-Stadien Von der New York Heart Association veröffentlichtes Schema zur Einteilung der Herzinsuffizienz in verschiedene Stadien entsprechend der Leistungsfähigkeit der Patienten VT ventrikuläre Tachykardie VF Kammerflimmern LVEF linksventrikuläre Auswurffraktion SQTS Short-QT-Syndrome GenDG Gen-Diagnostikgesetz (seit in Kraft getreten) Angegebene Klassifikation der Empfehlungen und Evidenzniveaus * 1 Empfehlungen Klasse I: Evidenz und/oder allgemeine Übereinkunft, dass ein Vorgehen oder eine therapeutische Maßnahme nützlich, zweckmäßig und effektiv ist. Klasse II: Widersprüchliche Evidenz und/oder unterschiedliche Meinungen hinsichtlich des Nutzens/der Wirksamkeit eines Vorgehens oder einer therapeutischen Maßnahme Klasse IIa: Evidenzen/Meinungen favorisieren überwiegend den Nutzen bzw. die Effektivität einer Maßnahme. Klasse IIb: Nutzen/Effektivität ist weniger gut durch Evidenzen bzw. Meinungen belegt. Klasse III: Evidenz und/oder allgemeine Übereinkunft, dass eine Therapie oder ein Vorgehen nicht nützlich und/oder effektiv und im Einzelfall sogar schädlich ist. Evidenzgrad: A Daten aus mehreren ausreichend großen randomisierten Studien oder Metaanalysen B Daten aus einer randomisierten Studie oder mehreren großen nicht randomisierten Studien C Lediglich Konsensus-Meinung von Experten, aus Fallberichten oder klinischer Erfahrung * 1 nach den Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften American College of Cardiology, American Heart Association und der European Society of Cardiology Fazit Ein erheblicher Anteil der erblichen Herzrhythmusstörungen, die in jungen Jahren zum plötzlichen Herztod führen können, lässt sich bei entsprechender Sensibilisierung aus Eigen- und Familienanamnese und einem EKG erkennen und effektiv behandeln. Schlüsselrollen bei der Identifzierung von Risikopatienten und Risikofamilien haben Hausärzte, Kinderärzte, Kardiologen, Anästhesisten, Neurologen, Rechtsmediziner und Pathologen. Bei begründetem Verdacht auf eine erbliche Herzrhythmusstörung ist die langfristige Zusammenarbeit zwischen Hausarzt, Facharzt und spezialisiertem Zentrum wichtig, um eine individualisierte Diagnostik, eine systematische Familienuntersuchung und -beratung, sowie die Therapieentscheidung und Risikobeurteilung gemeinsam zu etablieren. Eine umfassende Beratung der betroffenen Familien, eine konsequente, im Verlauf regelmäßige Evaluierung des kardialen Risikos und die kontinuierliche Therapieanpassung tragen zu einer Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes in diesen Familien bei. Interessenkonflikt Prof. Kääb und Dr. Beckmann erhielten Drittmittel für Forschungsvorhaben. ANR SCD Gene: 01 KU 0907, M 4 Innovative Therapiestrategien für Herzrhythmusstörungen und Drug Safety:01 EX 1021 E, NGFN Plus: 01 GS 0838 Dr. Pfeufer erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Kauferstein S, Kiehne N, Neumann T, Pitschner H, Bratzke H: Cardiac gene defects can cause sudden cardiac death in young people. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(4): Behr ER, Dalageorgou C, Christiansen M, et al.: Sudden arrhythmic death syndrome: familial evaluation identifies inheritable heart disease in the majority of families. Eur Heart J 2008; 29: Tan HL, Hofman N, van Langen IM, van der Wal AC, Wilde AA: Sudden unexplained death: heritability and diagnostic yield of cardiological and genetic examination in surviving relatives. Circulation 2005; 112: Basso C, Burke M, Fornes P, et al.: Guidelines for autopsy investigation of sudden cardiac death. Virchows Arch 2008; 452: Hofman N, Wilde AA, Tan HL. Diagnostic criteria for congenital long QT syndrome in the era of molecular genetics: do we need a scoring system? Eur Heart J 2007; 28: Ackerman MJ, Tester DJ, Porter CJ. Swimming, a gene-specific arrhythmogenic trigger for inherited long QT syndrome. Mayo Clin Proc 1999; 74: Moss AJ, Robinson JL, Gessman L, et al.: Comparison of clinical and genetic variables of cardiac events associated with loud noise versus swimming among subjects with the long QT syndrome. Am J Cardiol 1999; 84: Therapeutische Fortschritte Wesentliche therapeutische Fortschritte sind langfristig nur durch Zusammenführung der Patienten in spezialisierten Einrichtungen und durch internationale Kooperationen dieser Zentren möglich. Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes Ein Großteil der erblichen Herzrhythmus - störungen ist bei entsprechender Sensibilisierung der behandelnden Ärzte erkennbar und effektiv behandelbar. 632 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September 2011

11 8. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al.: Genotype-phenotype correlation in the long-qt syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001; 103: Vollmar C, Feddersen B, Beckmann BM, Kaab S, Noachtar S: Seizures on hearing the alarm clock. Lancet 2007; 370: Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, et al.: Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111: Peters S, Trummel M, Meyners W: Prevalence of right ventricular dysplasia-cardiomyopathy in a non-referral hospital. Int J Cardiol 2004; 97: Schwartz PJ, Stramba-Badiale M, Crotti L, et al.: Prevalence of the congenital long-qt syndrome. Circulation 2009; 120: Beckmann BM, Wilde AA, Kaab S: Dual inheritance of sudden death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2008; 358: Olson TM, Michels VV, Ballew JD, et al.: Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation. JAMA 2005; 293: Smits JP, Koopmann TT, Wilders R, et al.: A mutation in the human cardiac sodium channel (E161K) contributes to sick sinus syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families. J Mol Cell Cardiol 2005; 38: Meulenkamp TM, Tibben A, Mollema ED, et al.: Predictive genetic testing for cardiovascular diseases: impact on carrier children. Am J Med Genet A 2008;146A: Smets EM, Stam MM, Meulenkamp TM, et al.: Health-related quality of life of children with a positive carrier status for inherited cardiovascular diseases. Am J Med Genet A 2008; 146A: Corrado D, Basso C, Rizzoli G, Schiavon M, Thiene G: Does sports activity enhance the risk of sudden death in adolescents and young adults? J Am Coll Cardiol 2003; 42: Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS: Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation 1993; 88: Shimizu W: The long QT syndrome: therapeutic implications of a genetic diagnosis. Cardiovasc Res 2005; 67: Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, et al.: ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (writing committee to develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation 2006; 114: e Beckmann B, Holinski-Feder E, Walter M, et al.: Laminopathy presenting as familial atrial fibrillation. Int J Cardiology 2010; 145: Meune C, Van Berlo JH, Anselme F, Bonne G, Pinto YM, Duboc D: Primary prevention of sudden death in patients with lamin A/C gene mutations. N Engl J Med 2006; 354: Wilde AA, Bhuiyan ZA, Crotti L, et al.: Left cardiac sympathetic denervation for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. N Engl J Med 2008; 358: Tester D, Ackerman M: Genetic testing for potentially lethal, highly treatable inherited cardiomyopathies/channelopathies in clinical practice. Circulation 2011;123: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Stefan Kääb Medizinische Klinik und Poliklinik I Klinikum der Universität München Großhadern (LMU Großhadern) Marchioninistraße München stefan.kaab@med.uni-muenchen.de SUMMARY Inherited Cardiac Arrhythmias: Diagnosis, Treatment and Prevention Background: The incidence of sudden cardiac death in persons under age 40 is roughly 3 per persons per year in Germany and North America. Many of these deaths are found to be due to hereditary heart diseases, often a primary structural heart disease associated with arrhythmia or else a primary arrhythmia syndrome in a structurally normal heart. Such diseases are usually of autosomal dominant inheritance, often affect otherwise healthy persons, and can generally be well treated if recognized early. Patients commonly have affected relatives who are still asymptomatic. Methods: This review is based on articles up to May 2010 that were retrieved by a selective search of the Medline database via PubMed, with additional consideration of the relevant European and American guidelines and the German Law on Genetic Diagnosis. Results and conclusion: Hereditary arrhythmia syndromes are now found in more than half of all initially unexplained cases of sudden cardiac death in young persons. Among such cases, the hereditary arrhythmia syndrome is primary in 70% and caused by an arrhythmogenic structural heart disease in 30%. In addition to autopsy findings, a thorough family history, relevant medical findings obtained during life (if available), the examination of relatives, and directed molecular testing where appropiate enabled establishing the diagnosis. Arrthymia syndromes that can cause sudden death are often detectable during life if physicians and the public are appropriately sensitized. Zitierweise Beckmann BM, Pfeufer A, Kääb S: Inherited cardiac arrhythmias: diagnosis, treatment and prevention. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(37): DOI: The English version of this article is available online: Weitere Informationen zu cme Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die erworbenen Fortbildungspunkte können mit Hilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden. Unter cme.aerzteblatt.de muss hierfür in der Rubrik Meine Daten oder bei der Registrierung die EFN in das entsprechende Feld eingegeben werden und durch Bestätigen der Einverständniserklärung aktiviert werden.die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis. Wichtiger Hinweis Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich: cme.aerzteblatt.de Einsendeschluss ist der Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden. Die Lösungen zu dieser cme-einheit werden in Heft 45/2011 an dieser Stelle veröffentlicht. Die cme-einheit Therapie der Tabakabhängigkeit (Heft 31 32/2011) kann noch bis zum bearbeitet werden. Für Heft 41/2011 ist das Thema Normaldruckhydrozephalus vorgesehen. Lösungen zur cme-einheit in Heft 28 29/2011: Wiegratz I, Thaler CJ: Hormonale Kontrazeption was, wann, für wen? Lösungen: 1e, 2b, 3a, 4a, 5c, 6e, 7b, 8e, 9d, 10d Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September

12 Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort. Frage Nr. 1 Auf wie hoch wird die Prävalenz von angeborenen Arrhythmie - syndromen in der Allgemeinbevölkerung derzeit geschätzt? a) 1 : 100 b) 1 : : c) 1 : : d) 3 : e) 1 : Frage Nr. 2 Welches Symptom ist verdächtig für das Vorliegen eines angeborenen Arrhythmiesyndromes? a) gehäufte orthostatische Synkopen b) Synkopen oder Krampfanfälle beim Schwimmen oder bei körperlicher Anstrengung c) häufige grippale Infekte mit hohem Fieber und Schwindel d) im EKG: T-Negativierung in Ableitung V1 V3 bis zum 14. Lebensjahr e) eine positive Familienanamnese für koronare Herzerkrankung Frage Nr. 3 Welche Veränderung im Lebensstil sollte bei allen drei Arrhythmie - syndromen (LQTS, CPVT und BrS) grundsätzlich empfohlen werden? a) Arbeitsplatzänderung hin zu frischer Luft und körperlicher Arbeit b) Vermeidung von Wettkampfsportarten c) dauerhafte Antibiosetherapie d) Koffeinabstinenz e) kein lauter Wecker am Bett Frage Nr. 4 Wie häufig tritt die hypertrophe Kardiomyopathie als familiäre Form auf? a) in 10 % der Fälle b) in 20 % der Fälle c) in 30 % der Fälle d) in 40 % der Fälle e) in 90 % der Fälle Frage Nr. 5 Welche Basisuntersuchungen sollen bei einem Patienten mit Verdacht auf ein angeborenes Arrhythmiesyndrom als erstes empfohlen werden? a) Ruhe-, Belastungs- und Langzeit-EKG sowie Echokardiographie b) Ruhe-EKG, Langzeit-EKG und genetische Untersuchung c) Ruhe-EKG, Langzeit-EKG und Herz-MRT d) Ruhe-EKG, Echokardiographie und genetische Untersuchung e) Ruhe-EKG, Belastungs-EKG und genetische Untersuchung Frage Nr. 6 Was ist der Hauptnutzen einer genetischen Untersuchung bei einem primären Arrhythmiesyndrom (LQTS, BrS, CPVT) für den Anlageträger? a) die Vorhersage der individuellen Lebenserwartung b) die Diagnosesicherung, als Beitrag zur individuellen Therapieempfehlung sowie die sich dann daran anschließende frühzeitige mögliche Diagnostik bei Verwandten c) die grundsätzliche Verhütung von Schwangerschaften im Rahmen der Familienplanung d) die vollständige psychische Entlastung der Familie e) die frühzeitige Beantragung einer Erwerbsunfähigkeitsrente Frage Nr. 7 Was gilt seit Inkrafttreten des Gendiagnostikgesetzes (GenDG) am ? a) für eine prädiktive genetische Untersuchung muss eine genetische Beratung vor und nach Vorliegen des Ergebnisses angeboten werden b) eine diagnostische genetische Untersuchung muss nicht unbedingt durch einen Arzt (kein Arztvorbehalt) eingeleitet werden; nach Vorliegen des Ergebnisses soll jedoch eine genetische Beratung angeboten werden c) eine genetische Beratung entspricht einer Aufklärung und Einholung einer Einverständniserklärung des Patienten d) ab darf jeder Arzt eine genetische Untersuchung einleiten und eine genetische Beratung durchführen e) Ziel des seit in Kraft getretenen GenDG ist es, das Recht auf informationelle Selbstbestimmung im Sinne des Allgemeinwohles einzuschränken. Frage Nr. 8 Wie sieht die Standardtherapie bei den häufigsten Typen des Long-QT-Syndroms (Typ 1und 2) aus? a) Betablockertherapie, Lebensstilanpassung, im Einzelfall Defibrillatorimplantation b) Defibrillatorimplantation, damit auf eine Betablockertherapie und weitere Vorsichtsmaßnahmen verzichtet werden kann c) Regelmäßige Einnahme von potenziell QT-verlängernden Medikamenten d) Listung zur Herztransplantation e) Zunächst ist meistens keine medikamentöse Therapie erforderlich; erst bei Auftreten von Synkopen sollte eine Betablockertherapie eingeleitet werden. Frage Nr. 9 Wer sollte im weiteren Verlauf für die Betreuung von betroffenen Familien zuständig sein? a) der Hausarzt bei asymptomatischem Verlauf b) der (Kinder-)Kardiologe bei Auftreten von Symptomen c) ein spezialisiertes Zentrum bei Auftreten von schwerwiegenden Symptomen d) Hausarzt, Facharzt und spezialisiertes Zentrum gemeinsam, auch bei asymptomatischem Verlauf e) nach adäquater Risikostratifizierung und gegebenenfalls Einstellung auf eine medikamentöse Therapie sowie Meidung der Vorsichtsmaßnahmen sind nur bei Auftreten von Symptomen weitere Untersuchungen notwendig Frage Nr. 10 Wie wird die voraussichtliche weitere Entwicklung der kardiologischen genetischen Diagnostik aussehen? a) die genetische Diagnostik wird aufgrund der immer schnelleren und preisgünstigeren Verfügbarkeit die therapeutischen Empfehlungen deutlich erleichtern b) durch die leichtere Verfügbarkeit der genetischen Diagnostik wird es möglich, alle potenziell für plötzlichen Herztod bekannten Gene screenen zu lassen und damit ein individuelles Risikoprofil zu erstellen c) ein generelles Screening der bekannten Risikogene für plötzlichen Herztod bringt wenig Erkenntnisgewinn; es ist hingegen sinnvoll, spezifische einzelne Gene bei entsprechendem klinischen Verdacht zu untersuchen d) kommerzielle Anbieter von Personalized Genomics, die über das Internet die Erstellung eines individuellen Risikoprofiles anbieten, werden in Zukunft zahlreiche klinische Untersuchungen unnötig machen e) bereits in wenigen Jahren wird man den Verlauf einer Erkrankung bei Vorliegen einer spezifischen Mutation gut vorhersagen können 634 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft September 2011