Studienzentrale, Universitätsfrauenklinik Ulm. Institut für klinische Radiologie, LMU München

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1 Gynäkologe : DOI /s Online publiziert: 17. März 2013 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 Redaktion P. Hadji, Marburg W. Janni, Ulm W. Jonat, Kiel B. Jäger 1 C.-P. Wallner 2 D. Bottke 3 W. Janni 1 1 Studienzentrale, Universitätsfrauenklinik Ulm 2 Institut für klinische Radiologie, LMU München 3 Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum Ulm Knochenmetastasen Fernmetastasen eines Mammakarzinoms treten am häufigsten im Skelettsystem auf. In absteigender Häufigkeit sind Wirbelkörper, proximaler Femur, Becken, Rippen, Sternum, Schädelkalotte und proximaler Humerus betroffen [1]. Der Befall des Skeletts trägt entscheidend zu Morbidität und Mortalität der Patientinnen bei. Hintergrund Knochenstoffwechsel Funktion des Knochens Knochen dienen in unterschiedlichen Formen und Größen insbesondere als Stützapparat des Körpers. Daneben fungieren sie als Kalziumspeicher und spielen so eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Blutkalziumspiegels. Der Knochenstoffwechsel wird von drei Zelltypen bewerkstelligt: den en, den Osteozyten und den Osteoklasten. en bauen neuen Knochen auf (Osteoid), der anschließend mineralisiert wird. Dabei mauern sie sich in der neu gebildeten Knochenmatrix ein und werden zu inaktiven Osteozyten. Diese sind über Zellfortsätze und kleine Canaliculi in der Knochensubstanz untereinander verbunden [2].» Remodelling ist ein lebenslanger Prozess tionslakunen mit neuer Knochensubstanz aufzufüllen. Dieser als Remodelling bezeichnete Prozess dauert ein Leben lang an, ohne Form und Gestalt des Knochens zu verändern. Remodelling findet insbesondere an der trabekulären Knochenstruktur statt und dient dem Ersatz alter Knochensubstanz durch neue, beispielsweise um Mikroläsionen zu reparieren. Alle 7 bis 10 Jahre wird so das Skelett eines Erwachsenen einmal vollständig erneuert. Osteoklastendifferenzierung und -funktion Osteoklasten sind große mehrkernige Riesenzellen, die sich von Monozyten/Makrophagen ableiten. Sie besitzen die einzigartige Fähigkeit, mineralisierten Knochen abzubauen. Damit haben sie wichtige Funktionen beim F Modelling (Formung der Knochenstruktur), F Remodelling (zeitlebens andauernde Umbauprozesse am Knochen) und F bei der Aufrechterhaltung des Blutkalziumspiegels. Sie entstehen insbesondere unter der Einwirkung von en, die das Zytokin M-CSF ( macrophage colony stimulating factor ) bilden und L (Receptor Activator of NF-КB Ligand) exprimieren. Unter Einfluss weiterer Transkriptionsfaktoren wie PU.1 und MITF beginnen die hämatopoetischen Progenitorzellen der Monozyten/Makrophagen- Linie sich zu differenzieren und durch Stimulation des spezifischen Rezeptors ( receptor activator of NF-КB ) zu mehrkernigen Fresszellen zu fusionieren [3]. Die Stimulierung von durch L spielt dabei eine entscheidende Rolle (. Abb. 1). Osteoprotegrin (OPG) kann diesen Signaltransduktionsweg blockieren, indem es als Decoy-Rezeptor fungiert [4]. Das bedeutet, dass von Osteoklasten autokrin sezernierte OPG konkurriert mit um die Bindung von L. Als frei lösliches Protein ist es jedoch nicht in der Lage, eine Signaltransduktion auszulösen und inhibiert so die Wirkung von L. Durch Stimulierung von hingegen werden intrazelluläre Signalwege aktiviert, die mit Hilfe einer Vielzahl von Transkriptionsfaktoren zur Osteoklastogenese führen. Während M-CSF und L notwendige und zugleich ausreichende Stimulationsfaktoren für die Osteoklastenbildung sind, ist beispielsweise das proinflammatorische Zytokin IL-1 ein potenter zusätzlicher Förderer der Osteoklastogenese. Osteoklasten dagegen bauen Knochen ab. Dazu lagern sie sich dicht an die Knochenoberfläche an und bilden sogenannte Resorptionslakunen. Haben diese eine gewisse Tiefe erreicht, kommt es zur Stimulation der Gegenspieler den en die wiederum beginnen die Resorp- Abb. 1 7 Osteoklastogenese M-CSF c-fms Osteoklast- Progenitor reifer Osteoklast 243

2 a b c Tumorzelle Osteoklastenstimulierende Faktoren Wachstumsfaktoren Tumorzelle Osteoklastenstimulierende Faktoren Wachstumsfaktoren Zahlreiche Mediatoren (darunter Parathormon, PTH, Vitamin D und Prostaglandine) führen außerdem zu einer vermehrten Expression von L. Daher ist diese als die gemeinsame Endstrecke vieler Osteoklasten-aktivierender Prozesse einzustufen [5]. Entstehung von Knochenmetastasen/ tumorinduzierte Skelettdestruktion Abb. 2 9 Entstehung von Knochenmetastasen, Circulus vitiosus. a Normale Osteoklastenaktivität, b Stimulation der Osteoklasten durch Invasion vereinzelter Tumorzellen und nachfolgende Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus dem Knochen, c Bildung manifester Läsionen, Destruktion des Knochens Die Entstehung von Knochenmetastasen lässt sich als eine Art Circulus vitiosus beschreiben. Während der physiologische Knochenstoffwechsel eines Erwachsenen durch ein Gleichgewicht zwischen en und Osteoklasten gekennzeichnet ist, ist dieses bei Patienten mit malignen Erkrankungen gestört. Der Knochen mit seiner großen Oberfläche und vielen Wachstumsfaktoren, beispielsweise TGF( transforming growth factor )-β und IGF( insulin like growth factor ), bietet ein ideales Nährmedium für Tumorzellen. Während der Osteolyse werden diese beispielsweise aus dem Knochenmark als reichhaltige Quelle dafür freigesetzt [6]. Diese Faktoren unterstützen dann das Wachstum der Tumorzellen und die Bildung manifester Knochenläsionen. Tumorzellen wiederum resorbieren nur sehr selten den Knochen selbst, setzen jedoch Faktoren frei, welche die Destruktion des Knochens fördern, indem sie Ostoklasten stimulieren. Zu diesen Faktoren zählen beispielsweise Zytokine, wie: PTH, TGF-α, TNF-α, TNF-β, Interleukine und Prostaglandine. Sie wirken entweder systemisch über den Blutweg oder lokal nach Invasion der Tumorzellen in den Knochen. Dabei kann die systemische Zirkulation osteolytischer Faktoren (insbesondere PTH) zu einer generalisierten Knochenresorption führen [7]. In. Abb. 2 sind diese Zusammenhänge dargestellt. Die freigesetzten Wachstumsfaktoren hingegen können auch zur Aktivierung disseminierter Tumorzellen (DTC) im Knochenmark von einem inaktiven zu einem proliferativen Status beitragen und so zum Auftreten von Knochenmetastasen nach abgeschlossener Behandlung führen ([8]; vgl. B. Rack, Beitrag im gleichen Themenheft). Beim Mamakarzinom treten vermehrt osteolytische (knochenabbauende), aber auch osteoblastische (knochenaufbauende) oder gemischt osteolytisch/osteoblatische Knochenmetastasen auf. Diese führen zu typischen Komplikationen wie einer Stabilitätsgefährdung oder Elektrolytstörungen im Sinne einer Hyperkalzämie mit entsprechenden Symptomen. Unter skeletal related events (SRE) versteht man Läsionen, die eine Bestrahlung oder eine operative Intervention erforderlich machen, sowie pathologische Frakturen oder Kompressionen des Rückenmarks und eine tumorbedingte Hyperkalzämie. Diagnostik Anamnese/Schmerzsymptomatik Primäres Diagnostikum ist in der Regel eine ausführliche Anamnese. Neu aufgetretene Knochenschmerzen können dabei ein wichtiges Indiz sein. So klagen bereits mehr als die Hälfte der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose von Knochenmetastasen über Knochenschmerzen, die im Verlauf der Erkrankung ein konstantes und an Intensität zunehmendes Merkmal bleiben. Der Knochenschmerz ist jedoch kein klar abgegrenztes Symptom, sondern setzt sich vielmehr aus verschiedenen, klinisch relevanten Schmerztypen zusammen, die jeweils eine spezifische Behandlung notwendig machen: der dumpfe 244 Der Gynäkologe

3 Zusammenfassung Abstract Dauerschmerz, der bewegungsabhängige (entzündliche) Schmerz und der ausstrahlende neurogene Schmerz. Zur Validierung der Intensität gibt es kein einheitliches Vorgehen. Zur Einschätzung herangezogen werden Schmerzskalen, der Verbrauch an Analgetika oder der Einsatz einer palliativen Radiotherapie [7]. Entscheidend zur Diagnostik von Knochenmetastasen und zur objektiven Evaluierung im Therapieverlauf ist jedoch die Bildgebung. Bildgebung Es stehen verschiedene Verfahren der Bildgebung zur Diagnose ossärer Metastasen zur Verfügung: F Skelettszintigraphie, F Röntgen, F Comptuter- (CT) und F Magnetresonanztomographie (MRT). Das Skelettszintigramm dient als Basisuntersuchung. Es basiert auf der Anreicherung von 99m Tc-markierten Bisphosphonaten (beispielsweise Oxidronsäure). Das Ausmaß der Anreicherung hängt dabei von verschiedenen Bedingungen wie der enaktivität, dem Osteoidgehalt, der Durchblutung und Kapillarpermeabilität ab. Die Sensitivität zur Detektion von Knochenschädigungen liegt mit etwa 94% sehr hoch.» Basisuntersuchung bei V.a. ossäre Filiae ist das Skelettszintigramm Gynäkologe : DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 B. Jäger C.-P. Wallner D. Bottke W. Janni Knochenmetastasen Bone metastases Insbesondere zum Nachweis von Knochenmetastasen, die in der Regel durch vermehrte (positiver Kontrast), seltener durch eine verminderte Speicherung (negativer Kontrast bei reinen Osteolysen), charakterisiert sind, eignet sich diese Untersuchung sehr gut. Eine repräsentative Skelettszintigraphie einer Patientin mit ossär metastasiertem Mammakarzinom zeigt. Abb. 3. Mit Hilfe der anderen Verfahren können suspekte Herde weiter abgeklärt werden. Dabei ist die CT eine wichtige Methode, sie erlaubt unter anderem die Abgrenzung von degenerativen Veränderungen sowie die Beurteilung einer möglichen Stabilitätsgefährdung und der knöchernen Situation im Bereich des Spinalkanals. Bei der Diagnostik der Stabilität der Wirbelsäule ist die CT der MRT überlegen. Mit der MRT lässt sich dagegen der Befall des umliegenden Weichteilgewebes besser einschätzen. Dies ist insbesondere zur Beurteilung einer möglichen Kompression im Bereich des Spinalkanals und der Neuroforamina relevant [1]. Im Bereich der Schädelbasis und der Wirbelsäule ist die MRT zur Einschätzung eines Befalls des Myelons unabdingbar [9]. Zusammenfassung Das Skelettsystem ist als Metastasierungsort beim fortgeschrittenen Mammakarzinom am häufigsten betroffen. Die wichtigsten physiologischen Aufgaben des Knochens sind seine Stützfunktion und die Kalziumspeicherung. Am Knochenstoffwechsel sind vornehmlich zwei Zellpopulationen mit gegenläufiger Funktion beteiligt, en und Osteoklasten. Wird deren Gleichgewicht gestört, beispielsweise durch die Invasion von Tumorzellen und Freisetzung osteolytischer Faktoren, kommt es in einer Art Circulus vitiosus zur Destruktion des Knochens. Daraus ergeben sich die unter dem Begriff skeletal related events (SRE) zusammengefassten Komplikationen. Zur Diagnostik von Knochenmetastasen stehen neben der Anamnese verschiedene Verfahren der Bildgebung zur Verfügung (Skelettszintigraphie, Röntgen, Computer- und Magnetresonanztomographie). Die Therapie ist interdisziplinär zu entscheiden, sie richtet sich vor allem nach dem Benefit für die Patientin. Im Vordergrund stehen dabei Schmerzreduktion und Funktionserhalt. Neben der Radiatio und der operativen Intervention zur lokalen Metastasenkontrolle sind Systemtherapien mit Bisphosphonaten oder einem L-Inhibitor indiziert. Schlüsselwörter Mammakarzinom Knochenstoffwechsel Bisphosphonate Denosumab Metastasierung Abstract The majority of patients with metastatic breast cancer suffer from bone lesions. The main physiological functions of bones are the supporting function and the storage of calcium. Bone metabolism is mainly conducted by two cell types which act as antagonists: osteoblasts and osteoclasts. If this relationship is out of balance, for example due to invasion of tumor cells and the release of osteoclast stimulating factors, a vicious cycle of bone destruction will take place. The resulting complications are summarized as skeletal related events (SRE). Besides the medical history there are a variety of imaging techniques which can be used for the diagnosis of bone metastasis: scintigraphy, X-ray, computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI). The decision on how to treat a patient with bone lesions should always be an interdisciplinary one and focus on the benefit of the patient. The main goals are the relief of pain and the maintenance of functional integrity. Besides the options of local treatment, such as radiation and surgical interventions, there are specific systemic agents, such as bisphosphonates or an receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (L) inhibitor to achieve these goals. Keywords Breast cancer Bone metabolism Biphosphonate Denosumab Metastasis Biopsie Als invasives Verfahren zur Abklärung einer fraglichen Läsion steht die Biopsie bei gut zugänglichen Herden zur Verfügung. Damit können die genaue Histologie und vor allem auch die aktuelle Tumorbiologie (u. a. Hormonrezeptorstatus, HER2-neu-Status) geklärt werden. Auf die methodischen Besonderheiten bei der histologischen Phänotypisierung sollte geachtet werden. 245

4 Therapie Prinzipiell ist die Therapie ossärer Metastasen eine interdisziplinäre Entscheidung verschiedener Fachrichtungen und sollte in einem Tumorboard gefasst werden. Beteiligt sind dabei neben Gynäkologen Kollegen der internistischen Onkologie, Chirurgie, Orthopädie, Neurochirurgie, Radioonkologie und interventionell tätige Radiologen.» Die Therapie ossärer Metastasen ist stets interdisziplinär festzulegen 246 Der Gynäkologe Oberste Priorität bei jeder Therapieentscheidung sollte der Benefit für die Patientin sein. Entsprechend müssen alle kleineren und größeren, durch die Behandlung verursachten, Unannehmlichkeiten sorgfältig gegen den Nutzen für die Patientin unter Berücksichtigung der Gesamtprognose abgewogen werden. Im Vordergrund stehen meist die Schmerzreduktion und Vermeidung drohender Komplikationen. Neben den allgemeinen systemischen Therapiemöglichkeiten (endokrine oder Chemotherapie) stehen weitere spezifische Therapien zur Behandlung ossärer Metastasen zur Verfügung, auf die im Folgenden näher eingegangen werden soll. Bestrahlung Abb. 3 9 Skelettszintigraphie einer Patientin mit ossär metastasiertem Mammakarzinom Die Strahlentherapie dient der lokalen Therapie bei symptomatischen oder frakturgefährdeten Knochenmetastasen. Sie ist eine sehr effektive Behandlung zur lokalen Metastasenkontrolle und führt insbesondere zur Linderung von Schmerzen, zur lokalen Stabilisierung und Minderung der Fraktionsgefahr sowie zur Mobilitätsund Funktionsverbesserung. Dosierung und Fraktionierung richten sich nach der Lokalisation sowie der zu erwartenden Prognose. Bei ungünstiger Prognose und zur Erzielung einer schnellen Schmerzlinderung können höhere Dosen in wenigen Einzelfraktionen gewählt werden (beispielsweise 5 4 Gy oder 1 8 Gy). Insbesondere bei Solitärmetastasen finden höhere Dosen zur langfristigen Stabilisierung Anwendung. Bei günstigerer Prognose und zu erwartender längerer Überlebenszeit sollten konservative Regime mit Fraktionen von 2 3 Gy bis zu einer Gesamtdosis von Gy gewählt werden. So soll eine möglichst lang andauernde Analgesie und Stabilisierung erreicht werden. Nach 2 bis 3 Monaten kann bei etwa 66 75% der Osteolysen mit einer Rekalzifizierung gerechnet werden [1, 10]. Nach pathologischen Frakturen oder chirurgischer Intervention sollte ebenfalls eine Bestrahlung des betroffenen Areals vorgenommen werden, um unter der Annahme einer R1-Situation oder nach möglicher Verschleppung von Tumorzellen während der Operation eine optimale Versorgung zu gewährleisten (. Tab. 1). Chirurgische Intervention Auch bei der chirurgischen Intervention zur Behandlung von ossären Metastasen sind primäre Ziel die Schmerzlinderung sowie der Erhalt oder die Widerherstellung von Funktion, Stabilität und Lebensqualität. Dabei sollten möglichst einfache und schonende Verfahren gewählt werden. Die Indikation ist abhängig von der Lokalisation, der Dringlichkeit und dem Therapieziel und sollte wiederum in einem interdisziplinären Expertengremium gestellt werden. Insbesondere bei pathologischen Frakturen im Bereich der unteren Extremität und des Acetabulums, sowie bei drohender Fraktur der unteren Extremität ist ein chirurgisches Vorgehen Mittel der Wahl. Instabile pathologische Wirbelkörperfrakturen sowie eine progrediente spinale oder radikuläre Kompression sind ebenfalls Indikationen zur operativen Behandlung (. Tab. 1). Generell besteht das Prinzip des operativen Vorgehens in der Metastasenreduktion mit osteosynthetischer Stabilisierung. In gelenknahen Regionen kann ein kompletter Gelenkersatz erfolgen.

5 Tab. 1 Indikationen für Strahlentherapie, operative Therapie und Bisphosphonate/L-Inhibitoren. (Nach [1]) Strahlentherapie Operative Therapie Bisphosphonat-/L-Inhibitor-Therapie Lokale Schmerzsymptomatik Pathologische Frakturen (vor allem im Bereich der unteren Extremitäten und des Azetabulums) Stabilitätsgefährdung (ggf. in Kombination mit operativer Stabilisierung) Mobilitäts- und Funktionseinschränkungen, insbesondere neurologische Symptome (Notfall: Rückenmarkkompression) Postoperativ nach chirurgischer Behandlung von Knochenmetastasen, wenn keine R0-Resektion erreicht werden konnte L receptor activator of NF-κB ligand. Instabile pathologische Wirbelkörperfrakturen Progrediente spinale oder radikuläre Kompressionen (strahlentherapeutische Option beachten) Drohende Frakturen der unteren Extremitäten Indikationen zur Bisphosphonat-Therapie sind in der Regel jede Form der ossären Metastasierung, insbesondere: Hyperkalzämie Metastasenbedingter Knochenschmerz Osteolytische Metastasen Tumortherapieinduzierte manifeste Osteoporose Alternativ kann auch eine L-Inhibitor-Therapie eingesetzt werden Tab. 2 Zur Therapie von Knochenmetastasen zugelassene Bisphosphonate und Denosumab mit entsprechender Dosierung (jeweils mit AGO-Empfehlung ++). (Nach [9]) Substanz Darreichungsform Dosierung Clodronat p.o mg/d Clodronat i.v mg q3w/q4w Pamidronat i.v. 90 mg q3w/q4w Ibandronat i.v. 6 mg q3w/q4w Ibandronat p.o. 50 mg/d Zoledronat i.v. 4 mg q4w Denosumab s.c. 120 mg q4w Medikamentöse Therapie Bisphosphonate und der L-Inhibitor Denosumab werden als systemische Therapie zusätzlich zur endokrinen, Chemo- oder Radiotherapie eingesetzt. Indiziert sind sie insbesondere bei osteolytischen Metastasen und metastasenbedingten Knochenschmerzen (. Tab. 1). Bisphosphonate sind zudem als Mittel erster Wahl hoch wirksam bei tumorbedingten Hyperkalzämien. Bisphosphonate Bisphosphonate sind zurzeit die Standardtherapie zur Prävention und Behandlung von Knochenmetastasen ([11, 12];. Tab. 2). Sie lagern sich an mineralisierte Oberflächen (wie Knochen) an und verhindern als Pyrophosphatanaloga mit einer Resistenz gegenüber enzymatischer Hydrolyse die osteoklasteninduzierte Knochenresorption. Durch die Verhinderung der Knochenresorption wiederum werden den Tumorzellen für das Wachstum wichtige Zytokine und Wachstumsfaktoren, die aus dem Knochen freigesetzt werden würden (beispielsweise TGF-β), entzogen [13] und der Circulus vitiosus der Knochendestruktion unterbrochen. Verhindern lassen sich die Progression vorhandener Läsionen und das Auftreten neuer Knochenmetastasen (. Abb. 4). Zudem wirken Bisphosphonate schnell bei einer tumorbedingten Hyperkalzämie, sie vermindern das Auftreten von SREs und lindern die metastasenbedingten Knochenschmerzen. Darüber hinaus werden sie zur Behandlung des durch die Tumortherapie induzierten Knochenverlustes eingesetzt. Es wird empfohlen, Bisphosphonate nach einem Progress der Erkrankung weiter einzunehmen [9], auch wenn sie keine Auswirkung auf das Überleben der Patientinnen haben.» Bisphosphonate unterbrechen den Circulus vitiosus der Knochendestruktion Zur Substanzklasse der Bisphosphonate gehören verschiedene Generationen mit ähnlicher Molekülstruktur, deren primärer Einsatz (nach dem in der Waschmittelindustrie), die Therapie von Knochensubstanzverlust in der Osteoporosebehandlung war. Durch Optimierung der Molekülstruktur verbesserte sich auch deren Wirkung. Zu den neueren Substanzen zählen die Aminobisphosphonate. Eine Übersicht der zur Therapie von Knochenmetastasen in Deutschland zugelassenen Substanzen gibt. Tab. 2. Wie daraus ersichtlich ist, können Bisphosphonate sowohl i.v. als auch oral verabreicht werden. Zur Behandlung von Knochenmetastasen wird aufgrund des rascheren Wirkungseintritts primär die i.v. Applikation bevorzugt. Im Verlauf kann auf die orale Einnahme umgestiegen werden. Vorteil der i.v. Gabe ist die bessere Bioverfügbarkeit (nur etwa 1 10% der oral eingenommenen Dosis wird resorbiert) und die geringeren gastrointestinalen Beschwerden. Sie birgt jedoch die Unannehmlichkeit eines wenn auch ambulanten Klinikbesuches alle 3 oder 4 Wochen, während eine Behandlung mit Tabletten zu Hause durchgeführt werden kann. Bisphosphonate werden in der Regel gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind: Nierenfunktionsstörungen durch i.v. Bisphosphonate, Kieferosteonekrosen ( osteonecrosis of the jaws, ONJ) ebenfalls vermehrt bei der i.v. Gabe, Akute-Phase-Reaktionen mit grippeartigem klinischen Bild (Fieber, Gliederschmerzen, sowie Blutbildveränderungen) und gastrointestinale Beschwerden (vornehmlich bei oraler Applikation). Entsprechend wird empfohlen vor jeder i.v. Gabe die Nierenfunktionsparameter, sowie Kalzium-, Phosphat- und Magnesiumserumspiegel zu kontrollieren und 247

6 a Bisphosphonat b Denosumab Abb. 4 9 a Knochenprotektive Wirkung von Bisphosphonaten, b Wirkungsweise von Denosumab analog zum körpereigenen Osteoprotegerin ggf. die Dosierung anzupassen [9, 10]. Zur Verminderung des Risikos einer Niereninsuffizienz sollten Patientinnen vor und nach einer i.v. Gabe ausreichend hydriert werden, und Bisphosphonat sollte langsam infundiert werden (bei Zoledronat beispielsweise über mindestens 15 min). Vor jedem weiteren Zyklus sollte das Serum-Kreatinin bestimmt werden, bei Verschlechterung der Nierenfunktion ist die Behandlung zu unterbrechen. Erst bei Normalisierung des Kreatinin-Speigels (maximal 10% über dem Ausgangswert) kann die Therapie fortgeführt werden. In jüngster Zeit mehren sich die Berichte über ONJ bei Bisphosphonatbehandlung. Zusätzliche Tumortherapien, i.v. Gabe, hohe Bisphosphonatdosen, vorangegangene zahnärztliche Behandlungen im Kieferbereich (Zahnextraktion) und schlechte Mundhygiene scheinen das ONJ-Risiko zu erhöhen [14]. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt daher unter der Behandlung mit Bisphosphonaten (und auch Denosumab) elektive Zahnbehandlungen mit Beteiligung des Kieferknochens zu vermeiden. Eine Zahnsanierung sollte nach Möglichkeit vor Behandlungsbeginn stattfinden. Bei hohem ONJ-Risiko sollte eine orale Bisphosphonattherapie erwogen werden. Zudem sollten Patientinnen unbedingt über das Risiko und die Frühsymptome (geschwollenes Zahnfleisch, lockere Zähne, Mundgeruch und Schmerzen) aufgeklärt werden [9]. Zur Reduktion gastrointestinaler Beschwerden bei der oralen Therapie, wie Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall, empfiehlt es sich, die Tabletten in aufrechter Körperhaltung zu schlucken. Sie sollten etwa min vor dem Essen, am besten auf nüchternen Magen, alternativ mindestens 2 h nach der letzten Nahrungsaufnahme, mit einem großen Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht mit kalziumhaltigen Lebensmitteln (wie Milch) eingenommen werden, da es zur Komplexbildung kommen kann [15]. Diese Komplexbildung im Darm kann gelegentlich auch zu Hypokalzämien unter Bisphosphonatbehandlung führen. L-Inhibitor Denosumab ist ein humaner monoklonaler L-Antikörper, der die Wirkung des körpereigenen OPG imitiert. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen konnte unter Denosumab im Vergleich zu Zoledronat eine signifikante Verzögerung des Auftretens von SREs gezeigt werden (HR 0,82; 95%-KI 0,71 0,95; p=0,01). Eingeschlossen in diese doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie wurden 2046 Patientinnen. Es konnte zudem gezeigt werden, dass beide Substanzen in Bezug auf das Gesamtüberleben, das Fortschreiten der Erkrankung und das Auftreten von adverse events vergleichbar waren. Auch das Auftreten von ONJ war in beiden Gruppen vergleichbar (Prävention s. oben). In der Gruppe der Patientinnen unter Zoledronat-Therapie traten Nierenfunktionsstörungen und Akute-Phase-Reaktionen häufiger auf, während Hypokalzämien gehäuft in der Denosumab-Gruppe vorkamen [16]. Patientinnen unter Denosumab-Therapie müssen daher zudem Kalzium und Vitamin D erhalten [17]. In einer Phase-II-Studie zur Dosisfindung wurden 255 Patientinnen zu 5 verschiedenen Dosierungen und Intervallen von Denosumab und einer Kontrollgruppe mit Bisphosphonatbehandlung randomisiert. Bereits hier konnte gezeigt werden, dass Denosumab in der Wirkung (Verminderung von SREs und Reduktion der Knochenresorption) mit Bisphosphonaten vergleichbar ist. Ferner ließ sich nachweisen, dass die Knochenresorption in der Gruppe, die 120 mg Denosumab alle 4 Wochen erhielt, am stärksten supprimiert wurde [18]. Denosumab ist in dieser Dosierung seit Juli 2011 zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen zugelassen (. Tab. 2). Die AGO empfiehlt Denosumab F zur Reduktion tumorbedingter Hyperkalzämien, F zur Verringerung von SREs, F zur Reduktion von und Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Knochenschmerzen sowie F zur Therapie der durch Tumortherapie induzierten Osteoporose. Zudem ist Denosumab eine Therapieoption nach Progress der Erkrankung und zur Prävention der Tumortherapie induzierten Osteoporose [9]. Die s.c. Darreichung im vierwöchentlichen Intervall ermöglicht Patientinnen eine komfortable Behandlungsform. Fazit für die Praxis F Das Skelettsystem ist das bei fortgeschrittenem Brustkrebs am häufigsten betroffenen Organ F Durch Invasion von Tumorzellen wir das Gleichgewicht des Knochenstoffwechsels gestört. F Der daraus resultierende Circulus vitiosus der Knochenzerstörung führt 248 Der Gynäkologe

7 Lesetipp zu typischen Komplikationen, die als SREs zusammengefasst werden (Läsionen, die eine Bestrahlung oder eine operative Intervention erforderlich machen, pathologische Frakturen, Kompressionen des Rückenmarks und tumorbedingte Hyperkalzämie), zudem leiden die Patientinnen häufig unter starken Knochenschmerzen. F Die initiale Diagnostik erfolgt meist mittels Skelettszintigraphie, konventionelle Röntgenaufnahmen sowie MRT und CT können wertvolle Informationen liefern. F Zur Behandlung gibt es lokale (Radiatio, chirurgische Intervention) und systemische Maßnahmen (endokrine und Chemotherapie, knochenspezifische Therapie, Analgesie). Für die knochenspezifische Therapie stehen Bisphosphonate (i.v. und orale Applikation) und Denosumab (s. c. Darreichung) zur Verfügung. Korrespondenzadresse Dr. B. Jäger Studienzentrale, Universitätsfrauenklinik Ulm Prittwitzstr. 43, Ulm bernadette.jaeger@ uniklinik-ulm.de Interessenkonflikt. Die korrespondierende Autorin weist für sich und ihre Koautoren auf folgende Beziehung/en hin: Novartis, unrestricted educational grants, Amgen. Literatur 1. AWMF (2012) Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms Seeman E, Delmas PD (2006) Bone quality the material and structural basis of bone strength and fragility. N Eng J Med 354: Teitelbaum SL, Ross FP (2003) Genetic regulation of osteoclast development and function. Nat Rev Genet 136: Yasuda H et al (1999) A novel molecular mechanism modulating osteoclast differentiation and function. Bone 25: Löffler G, Petrides PE, Heinrich PC (2007) Biochemie und Pathobiochemie. mit 192 Tabellen. Online Specials lehrbuchmedizin.de 109:1266 (Springer) 6. Schmidt-Kittler O et al (2003) From latent disseminated cells to overt metastasis: genetic analysis of systemic breast cancer progression. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100: TZM (2002) Tumormanual Supportive Maßnahmen in der Hämatologie und Onkologie 8. Coleman R, Gnant M, Morgan G, Clezardin P (2012) Effects of bone-targeted agents on cancer progression and mortality. J Nat Cancer Institute 104: AGO (2012) Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome 10. TZM (2011) Tumormanual Mammakarzinom Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge 11. Kyle RA et al (2007) American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 25: Aapro M et al (2008) Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals Oncol 19: Clézardin P (2011) Bisphosphonates antitumor activity: an unravelled side of a multifaceted drug class. Bone 48: Pharma Novartis (o J) Fachinformation Zometa 15. Bayer Pharma (o J) Fachinformation Bonefos Stopeck AT et al (2010) Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 28: (o A) (o J) Fachinformation XGEVA 120 mg Injektionslösung XGEVA 120 mg Injektionslösung Lipton A et al (2007) Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol 25: Gestationsdiabetes Ab dem hat der Gesetzgeber im Rahmen der Mutterschaftsrichtlinie ein verbindliches Vorgehen für Screening und Diagnostik auf Gestationsdiabetes für alle Schwangeren eingeführt. Ziel des ärtzlichen Vorgehens nach der Diagnose ist eine individuelle, risikoangepasste Intensität von Überwachung und Therapie. Das Schwerpunktheft Gestationsdiabetes von Der Diabetologe (Ausgabe 8/2012) beleuchtet in folgenden Beiträgen Gegenwart und Zukunft der Erkrankung: F Screening und Diagnostik des Gestationsdiabetes F Diabetologisches und geburtshilfliches Management des Gestationsdiabetes F Vitamin D and Lifestyle Intervention for Gestational Diabetes Mellitus Prevention (DALI) F Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Study Bestellen Sie diese Ausgabe zum Preis von 35,- EUR zzgl. Versandkosten bei Springer Customer Service Center Kundenservice Zeitschriften Haberstr Heidelberg Tel.: Fax: leserservice@springer.com Suchen Sie noch mehr zum Thema? Mit e.med, dem Online-Paket von Springer Medizin, können Sie schnell und komfortabel in über 500 medizinischen Fachzeitschriften recherchieren. Weitere Infos unter springermedizin.de/emed. 249