Immunologie und Immunpathologie

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1 Immunologie und Immunpathologie Eine Einführung Robert Keller Mit einem Beitrag von Peter Erb 4., neubearbeitete und erweiterte Auflage 64 Abbildungen, 106 Tabellen Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 1994

2 Inhaltsverzeichnis Einleitung Literatur zur Einfuhrung in die Immunologie VIII Abkürzungen 1 Wegmarken in der Geschichte der Immunologie 7 1 Geschichte und Entwicklung der Immunologie 9 2 Grundlagen der Immunität 12 3 Unspezifische Abwehrmechanismen 16 Physikalische und chemische Barrieren gegen das Eindringen von Mikroorganismen 17 Extrazelluläre humorale Abwehr 18 Lysozym 18 Defensine, 18 C-reaktives Protein und andere akute Phase-Proteine 18 Heat-Shock-Proteine 19 Natürliche Antikörper 20 Komplement 20 Aufbau des Komplementsystems 21 Aktivierung von Komplement 21 Von C3 ausgehende Aktivierung (Aktivierung des alternativen Weges von Komplement) 23 Von C1 ausgehende Aktivierung (klassischer Weg der Komplementaktivierung) 24 Bildung des zytolytisch wirkenden Komplement-Komplexes. 24 Regulation der Komplementaktivität 25 Komplementrezeptoren 27 Biologische Aktivitäten von Komplement 27 Komplementbedingte Zytolyse 28 Regulation von Zellfunktionen 28 Zur Rolle von Komplement in Gesundheit und Krankheit 29 Auf Komplementmangel beruhende Defekte 31 Unspezifische zelluläre Abwehrmechanismen 31 Granulozyten 33 Neutrophile polymorphkernige Granulozyten (PMN) Eösinophile 34 IX

3 Inhaltsverzeichnis XI Basophile und Mastzellen 34 Thrombozyten 35 MononukleärePhagozyten(Monozyten,Makrophagenetc.) Große granulierte Lymphozyten bzw. natürliche Killerzellen Dendritische Zellen 42 Chemotaxis 42 Phagozytose und Bakterizidie 43 Entzündung 45 4 Adhäsionsmoleküle 48 Selektine 48 Integrine 49 Adhäsine der lmmunglobulin-gensuperfamilie 51 Weitere Adhäsionsmoleküle 52 5 Zytokine 53 Charakteristische Eigenschaften der Zytokine 55 Herkunft und Eigenschaften der Zytokine 55 Hämatopoietische Wachstumsfaktoren 55 Zur unspezifischen Immunität beitragende Zytokine 57 Interferon <x und Interferon ß 57 Tumornekrosefaktor (TNF oc) 58 Interleukin-1 60 Interleukin-6 61 Interleukin-8 und die Zytokine der Interkrin-Familie 62 Zur Reifung und funktionellen Aktivierung von Lymphozyten beitragende Zytokine 62 Interleukin-2 "". 62 Ihterleukin-4 64 Interleukin-9 65 Interleukin Transforming growth factor ß 65 Zytokine, die im Laufe einer Immunreaktion zur Abwehr beitragen 66 Interferon y 66 Lymphotoxin (TNF ß) 67 Interleukin-5 68 Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF) 68

4 XII Inhaltsverzeichnis 6 Einführung in die Grundmechanismen der spezifischen Immunität 69 Zwei Typen der spezifischen Immunreaktion 69 Humorale Immunität 70 Zelluläre Immunität 70 Immunologisches Gedächtnis - 71 Spezifität 73 Folgen der Immunreaktion für den Wirtsorganismus 73 Erhaltung der Individualität 74 7 Antigene 75 Zur Immunogenität beitragende Faktoren 75 Bakterielle Superantigene 77 Blutgruppenantigene 78 ABO-System 79 8 Antikörper oder Immunglobuline 81 Homogene Antikörper 81 Myelomproteine 81 Monoklonale Antikörper 82 Grundstruktur der Immunglobuline 82 Aufbau der Polypeptidketten 86 Leichte Ketten 87 SchwereKetten 88 Funktionen der Antikörper 88 Spezifische Bindung des Antigens 88 Von der Antikörperspezifität unabhängige Funktionen der Immunglobuline 90 Eigenschaften der verschiedenen Immunglobulinklassen 92 Immunglobulin G 93 Immunglobulin M 94 Immunglobulin A 95 Immunglobulin D 97 Immunglobulin E 97 Die Immunglobulinstrukturgene 98 Drei voneinander unabhängige Genfamilien kodieren für das Immunglobulinmolekül 99

5 Inhaltsverzeichnis XIII Anordnung der Gensegmente innerhalb der Immunglobulinfamilien ; Organisation und Genrekombination bei den leichten Ketten.. 99 Organisation und Genrekombination bei schweren Ketten Umschalten auf eine andere Immunglobulinklasse 103 Mechanismen, die zur Ausweitung des Antikörperrepertoires beitragen._ Abhängigkeit der Immunreaktivität von Genprodukten des MHC und anderen Rezeptorstrukturen 108 Organisation und Struktur der MHC-Gene und ihrer Produkte 108 MHC-Klasse-I-Geneund -Moleküle 109 ß 2 -Mikroglobulin 112 MHC-Klasse-II-Gene und Klasse Ü-Antigene 112 MHC-Klasse-m-Gene und Klasse III-Moleküle 114 Was bestimmt, ob ein Antigen eine an MHC-Klasse-I- oder MHC- Klasse-Ü-Moleküle gebundene Immunantwort auslöst? 114 Beziehung zwischen HLA-Typ und Krankheitsbereitschaft 115 Nicht vom MHC kodierte Strukturen, die zur Immunreaktivität beitragen Lymphatischer Apparat 119 Blutbildende Gewebe 121 Primäre lymphatische Organe 121 Thymus 122 Bursa Fabricii und Bursa-Äquivalente 124 Sekundäre lymphatische Organe 125 Beziehung zwischen Struktur und Funktion 125 Morphologische Anhaltspunkte für eine Kompartimentierung in den peripheren lymphatischen Organen 127 Klonale Selektion und Expansion der Lymphozyten 128 T-Lymphozyten 129 Reifung der T-Zellen im Thymus 129 Der antigenspezifische T-Zell-Rezeptor: genetische Organisation und Diversität des Repertoires 131 Die Expression von CD4 und CD8 und die Reifung der Subpopulationen dert-zellen 132 Erkennung von Antigen durch T-Lymphozyten 134 Struktur und Funktion der CD4-und CD8-Moleküle ; Andere zur Aktivierung und zur Interaktion mit anderen Zellen beitragende Moleküle dert-zellen 136

6 XIV Inhaltsverzeichnis Periphere T-Lymphozyten 140 Aktivierung der T-Lymphozyten 141 Funktionen der peripheren T-Lymphozyten 142 SubpopulationenderCD4 + T-Zellen 145 Subpopulationen der CD8 + T-Zellen : 146 B-Lymphozyten 148 Herkunft und antigenunabhängige Reifung der B-Zellen 149 Antigenabhängige Differenzierung der B-Zellen 151 B-Lymphozyten in sekundären lymphatischen Organen 153 Oberflächeneigenschaften der B-Lymphozyten 154 Funktionen der B-Lymphozyten 155 Null-Zellen Präsentation und Erkennen von Antigen 158 Aufnahme und Verarbeiten von exogenen Proteinantigenen durch MHC-Klasse-II-Moleküle exprimierende antigenpräsentierende Zellen 158 Komplexbildung zwischen Peptidantigenen und MHC-Klasse-Ü- Molekülen 161 Antigenpräsentation durch MHC-Klasse I-Moleküle Immunologische Methoden 163 Serologische Methoden 163 Antigen-Antikörper-Interaktionen 163 Spezifität und Empfindlichkeit 164 Kreuzreaktionen 164 Präzipitation 165 Gelpräzipitation 167 Agglutination 167 Hämagglutination 170 Bakterienagglutination 170 Passive (oder indirekte) Agglutination 172 Koagglutination 173 Lyrische Reaktionen 174 Markierungsmedioden 175 DirekterTest 177 Indirekter Test 177 Sandwich-Methode 179 Kompetitive Hemmung 179 Immunfluoreszenz 180 Radioimmunoassay 181 Enzymimmunoassay (EIA) 182

7 Inhaltsverzeichnis XV Spezielle Methoden 183 Chemilumineszenz 183 Immunoblot-Technik 183 Immunelektronenmikroskopie 184 PCR, Immuno-PCR, LCR 184 Neutralisationsreaktionen 185 Zelluläre In-vitro-Methoden..-, 186 Lymphozytenstimulation 186 Zellvermittelte Zytotoxizität 187 Nachweis von antikörperbildenden Zellen 187 Rosettentest 188 Einige Methoden zur Isolierung und Reinigung von Antigen oder Antikörper 189 Salzfraktionierung 190 Fraktionierung aufgrund der Molekülgröße 190 Ionenaustausch-Chromatographie 190 Präparative Isoelektrofokussierung 190 Affinitätschromatographie Ablauf und Regulation der Immunantwort 192 Afferenter und efferenter Schenkel 192 Selektion für Antikörper hoher Affinität 192 Faktoren, die den Charakter und das Ausmaß der Immunantwort bestimmen Immuntoleranz 199 Mechanismen der T-Zelltoleranz 200 Mechanismen der B-Zelltoleranz 202 Weitere Mechanismen, die zur Induktion einer Immun toleranz beitragen können Phylogenese der Immunreaktivität Ontogenese der Immunreaktivität Immunologische Defektzustände 214 Kongenitale Immundefekte 214 Schwere kombinierte Immunmangelsyndrome 214 SCID infolge Stammzelldefekt 216

8 XVI Inhaltsverzeichnis SCID bei Adenosindesaminase-Mangel 217 Purinnukleosidphosphorylase-Mangel 217 SCID mit z.t. normalen Serumimmunglobulinen 217 Syndrom der nackten Lymphozyten 217 Mit anderen Defekten einhergehende Immunmangelsyndrome..218 SCID mit Leukopenie 218 Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom) 218 Wiskott-Aldrich-Syndrom '.'.'. 219 Defekte des T-Zellsystems 219 Thymushypoplasie (DiGeorge-Syndrom) 219 Chronische mukokutane Candidiasis 220 Defekte des B-Zellsystems 220 Infantile geschlechtsgebundene Form der Hypogammaglobulinämie 222 Formen selektiven Immunglobulinmangels 222 Allgemeiner variabler Antikörpermangel (Common variable immunodeficiency; CVID) 223 Immundefekt bei Thymom 223 Transcobolamin-II-Mangel 224 Immundefekte infolge gestörter Phagozytenfunktion 224 Progressive septische Granulomatose 224 Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel 224 Myeloperoxidase-Mangel 225 Beeinträchtigung der Adhäsionsfähigkeit der Leukozyten 225 Chediak-Higashi-Syndrom 225 Kongenitale Defekte des Komplementsystems 225 Erworbene Ausfallserscheinungen der Immunantwort 227 HIV und AIDS 227 Molekulare und biologische Eigenschaften von HTV 227 Andere erworbene Ausfallserscheinungen der Immunreaktivität Lymphoproliferative Störungen 233 Leukämien 233 Morbus Hodgkin 235 Malignesog.Non-Hodgkin-Lymphome 235 Maligne Erkrankungen der Plasmazellen 237 Amyloidosen Überempfindlichkeitsreaktionen 239 Humoral vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen 241 Typ I: Anaphylaxie 241 Klassische durch IgE vermittelte Anaphylaxie 241

9 Inhaltsverzeichnis XVII Typ IV: Zelluläre Überempfindlichkeit (Allergien vom verzögerten Typ) Regulation der IgE-Synthese 242 Fc-Rezeptoren für IgE 244 Biologie der zur Anaphylaxie beitragenden Zelltypen 245 Immunologische und biochemische Grundlagen der Anaphylaxie 247 Mediatorstoffe der Anaphylaxie 248 Andere Mechanismen 250 Klinik der Anaphylaxie 250 Klinische Erscheinungsformen der Anaphylaxie 251 Faktoren, die die Entwicklung von anaphylaktischen Reaktionen begünstigen können 252 Typ II: Humoral vermittelte zytotoxische Immunreaktion 255 Mechanismen der humoralen zytotoxischen Immunreaktion Zytolyse durch bzw. unter Beteiligung von Komplement Antikörperabhängige zeilvermittelte Zytotoxizitat 256 Klinische Erscheinungsformen der humoralen zytotoxischen Immunreaktion 256 Das erythrozytäre System betreffende Erscheinungsformen Andere Gewebe und Zelltypen betreffende Erscheinungsformen 260 Typ III: Durch Immunkomplexe verursachte Krankheitserscheinungen 261 Immunvaskulitis durch im Antigenüberschuß gebildete, zirkulierende Immunkomplexe 263 Serumkrankheit 264 Im Antikörperüberschuß im lokalen Gewebe entstehende Immunkomplexe 267 Arthus-Reaktion des Kaninchens 268 Der Ardius-Reaktion ähnliche Krankheitsbilder des Menschen 268 Experimentelle nephrotoxische Nephritis (Masugi-Nephritis) 270 Zum klinischen Nachweis von Immunkomplexen 271 Medioden zum Nachweis einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ 273 In-vivo-Methoden 273 In-vitro-Medioden 273 Mechanismen der zellulären Überempfindlichkeit 274 Reaktionstypen der zellulären Überempfindlichkeit 277 Kutane Basophilie (Jones-Mote-Überempfindlichkeit) 278 Kontaktekzem 278 Tuberkulinüberempfindlichkeit 278 Granulom 279 Krankheiten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ dominieren 279

10 XVIII Inhaltsverzeichnis 20 Immunität gegenüber Infektionen 281 Immunität gegenüber bakteriellen Infektionen 282 Immunität gegen extrazelluläre Bakterien 284 Immunität gegen intrazelluläre Bakterien 287 Tuberkulose 288 Lepra 291 Immunität gegenüber Virusinfektionen 292 Spezifische Immunität 294 Humorale Immunität 295 Zelluläre Immunität 295 Immunität und Ausbreitung von Virusinfektionen 296 Wie Viren der Immunantwort entgehen können 297 Infektion des Immunsystems durch Viren 297 Immunkrankheiten als Folge von Virusinfektionen 298 Immunreaktion bei der akuten Virushepatitis B 298 Klinische Symptomatik und Diagnostik der Hepatitis B 300 Lymphozytäre Choriomeningitis (LCM) 301 Immunität gegenüber Pilzen 303 Tiefe oder Systemmykosen 303 Subkutane Mykosen 304 Kutane Mykosen 304 Opportunistische Pilzinfektionen 304 Immunität gegenüber Parasiten 304 Protozoen 305 Malaria 305 Afrikanische Trypanosomiase (Schlafkrankheit) 307 Amerikanische Trypanosomiase (Chagas-Krankheit) 308 Leishmanien 309 Mechanismen, die es Parasiten ermöglichen, der Immunreaktion auszuweichen 310 Wurminfektionen 311 Schistosomiase (Bilharziose) 312 Trichinose Immunologische Grundlagen der Organtransplantation. 314 Molekulare Grundlagen derallogenen Erkennung 315 Zur allogenen Erkennung beitragende Zellen 316 Mixed leukocyte culture (MLC) 317 Serologische Typisierung 318 Stimulation von alloreaktiven T-Zellen in vivo 318

11 Inhaltsverzeichnis XIX Effektormechanismen der Transplantatabstoßung 319 Verhindern bzw. Behandeln der Transplantatabstoßung 320 Auswahl des Spenders 320 Immunsuppression 321 Immunsupressiva Autoimmunität und Autoimmunkrankheiten 324 Mechanismen der Autoimmunität 324 Immunologisch privilegierte" Antigene 324 Modifikation des Epitops 325 Gemeinsame Epitope 326 Defekte des Immunsystems 327 Genetische Faktoren 327 Endokrine Faktoren 327 Pathogenese derautoimmunkrankheiten 328 Experimentelle Beispiele 329 Klinische Beispiele 329 Myasdienia gravis 329 Systemischer(viszeraler)Lupuserythematodes Tumorimmunologie 336 Tumorantigene 336 Einzigartige Tumorantigene 337 Antigene, die bei verschiedenen Tumoren vorkommen 337 Zur Bedeutung von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen Onkogene 338 Tumorsuppressorgene 339 Von Genomen onkogener Viren kodierte Antigene 339 Zur Bedeutung von MHC-Molekülen für das Tumorwachstum Abwehrmechanismen gegenüber Tumoren 340 Immunologisch spezifische Mechanismen 341 Durch T-Zellen vermittelte Immunität gegenüber Tumoren Durch Antikörper vermittelte zelluläre Zytotoxizität gegenüber Tumoren 341 Spontane Mechanismen 342 Natural Killer"-(NK-), K- und LAK-Zellen 342 Makrophagen _ Weitere Abwehrmechanismen 343 Zum Beitrag spontaner und erworbener Abwehrmechanismen zur Tumorresistenz 343 Gründe für das Versagen der Tumorabwehr 344

12 XX Inhaltsverzeichnis 24 Schutzimpfungen 347 Glossar 350 Eigenschaften der bekannten CD-Moleküle 360 Sachverzeichnis 368