Inhaltsverzeichnis. Vorwort. Website

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1 V Vorwort Website XV XVII 1 Biologische Grundlagen DNA Genetischer Code und Genomkomposition Transkription RNA Proteine Peptidbindung Konformation von Aminosåureseitenketten Ramachandran-Plot Hierarchische Beschreibung von Proteinstrukturen Sekundårstrukturelemente a-helix b-faltblåtter Supersekundårstrukturelemente Protein-Domånen Proteinfamilien Fachbegriffe Zitierte Literatur 25 2 Sequenzen und ihre Funktion Definitionen und Operatoren DNA-Sequenzen Proteinsequenzen Vergleich der Sequenzkomposition Ontologien Semantische Øhnlichkeit von GO-Termen Zitierte Literatur 40 Bioinformatik Interaktiv. 2. Auflage. Rainer Merkl und Stephan Waack Copyright c 2009 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim ISBN:

2 VI 3 Datenbanken DNA-Sequenz-Datenbanken RNA-Sequenz-Datenbanken Proteinsequenz-Datenbanken Proteinstruktur-Datenbanken SMART: Analyse der Domånenarchitektur STRING: Proteine und ihre Interaktionen SCOP: Strukturelle Klassifikation von Proteinen Pfam: Kompilation von Proteinfamilien COG und eggnog: Gruppen orthologer Gene Weitere Datenbanken Zitierte Literatur 54 4 Grundbegriffe der Stochastik Grundbegriffe der beschreibenden Statistik Urnenexperimente und diskrete Verteilungen Die Kolmogoroffschen Axiome Bedingte Wahrscheinlichkeit und Unabhångigkeit Zufallselemente Unabhångigkeit von Zufallselementen Markov-Ketten Erwartungswerte Varianzen Wichtige Wahrscheinlichkeitsverteilungen Diskrete Verteilungen Totalstetige Verteilungen Schåtzer Grundlagen statistischer Tests Eine optimale Entscheidungstheorie: Die Neyman-Pearson-Methode Zitierte Literatur 87 5 Bayessche Entscheidungstheorie und Klassifikatoren Bayessche Entscheidungstheorie Ein Beispiel: Klassifikation der Proteinoberflåche Ûbergang zu bedingten Wahrscheinlichkeiten Erweitern auf m Eigenschaften Marginalisieren Boosting ROC-Kurven Gewichten der Fehlklassifikationen Aufnehmen einer ROC-Kurve Testmethoden får kleine Trainingsmengen Zitierte Literatur 104

3 VII 6 Klassische Cluster- und Klassifikationsverfahren Metriken und Clusteranalyse Das mittlere Fehlerquadrat als GÅtemaß bei Clusteralgorithmen Ein einfaches iteratives Clusterverfahren k-means-clusterverfahren Wahl einer geeigneten Anzahl k von Clustern Statistische Bewertung der Clusteranzahl Hierarchische Clusterverfahren Nåchster-Nachbar-Klassifikation k nåchste Nachbarn Zitierte Literatur Neuronale Netze Architektur von neuronalen Netzen Das Perzeptron Schwellenwertfunktion Ein Beispiel: Modellierung Boolscher Funktionen LÇsbarkeit von Klassifikationsaufgaben Universelle Approximation Lernen in neuronalen Netzen Der Backpropagation-Algorithmus Interpretation des Lernschrittes Codierung der Eingabe Selbstorganisierende Karten Aufbau der Karte Selbstorganisation Zitierte Literatur Genetische Algorithmen Objekte und Funktionen Algorithmus Der Begriff des Schemas Dynamik der Anzahl von Schemata Codierung der Problemstellung Genetisches Programmieren Zitierte Literatur Paarweiser Sequenzvergleich Dotplots Definition Beispiel Implementierung Abschåtzen der Laufzeit Anwendungen Einschrånkungen und Ausblick 162

4 VIII 9.2 Entwicklung eines optimalen Alignmentverfahrens Vom paarweisen zum multiplen Sequenzalignment Dynamisches Programmieren Distanz, Metrik Minkowski-Metrik Eine Metrik får Zeichenketten: Die Hamming-Distanz Levenshtein-Distanz Berechnung der Levenshtein-Distanz Ableiten des Alignments Bestimmen der Øhnlichkeit von Sequenzen Globales Alignment Lokales Sequenzalignment Optimales Bewerten von LÅcken Bewertung mithilfe affiner Kostenfunktion Integration in Algorithmen Namensgebung Zitierte Literatur Sequenz-Motive Signaturen Die PROSITE-Datenbank Die BLOCKS-Datenbank Sequenz-Profile Bestimmen von Scores får Promotor-Sequenzen Sequenz-Logos Konsensus-Sequenzen Sequenzen niedriger Komplexitåt Der SEG-Algorithmus Zitierte Literatur Scoring-Schemata Zur Theorie von Scoring-Matrizen Algorithmen bedingte Anforderung an Scoring-Matrizen Identitåtsmatrizen PAM-Einheit PAM-Matrizen Erweiterte Datenbasis: Die JTT-Matrix BLOSUM-Matrizen Matrix-Entropie Scoring-Schemata und Anwendungen Scoring-Funktionen Zitierte Literatur 210

5 IX 12 FASTA, BLAST, PSI-BLAST FASTA FASTA-Statistik BLAST Statistik von Alignments Statistik globaler Alignments Statistik lokaler Alignments Vergleich der Empfindlichkeit von FASTA und BLAST Verfeinerung der Algorithmen Profil basierter Sequenzvergleich Verwenden von Intermediårsequenzen PSI-BLAST Die Empfindlichkeit von Sequenzvergleichsmethoden Vergleich von Profilen und Konsensus-Sequenzen Zitierte Literatur Multiple Sequenzalignments Berechnen von Scores får multiple Sequenzalignments Iteratives, progressives Bestimmen eines multiplen Alignments ClustalW: Konzepte ClustalW: Algorithmus ClustalW: Multiples Sequenzalignment får Trypsin-Inhibitoren T-Coffee M-Coffee und 3D-Coffee Alternative Ansåtze Verwenden von MSAs zur Charakterisierung von Residuen Entwickeln der Scoring-Funktion SDPpred: Vergleich homologer Proteine mit unterschiedlicher Spezifitåt Alignment von DNA- und RNA-Sequenzen Zitierte Literatur Grundlagen phylogenetischer Analysen Phylogenetische Ansåtze Distanz basierte Verfahren Ultrametrische Matrizen Additive Matrizen Linkage-Algorithmen Der Neighbour-Joining-Algorithmus Parsimony-Methoden Konstruktion eines Parsimony-Baumes Maximum-Likelihood-Ansåtze Ûbergangswahrscheinlichkeiten får DNA-Sequenzen Empirische Modelle der Protein-Evolution Berechnen der Likelihood eines Baumes 278

6 X Quartett-Puzzle Grundannahmen phylogenetischer Algorithmen Phylogenetische Analyse und statistische Bewertung Verwenden von Outgroups Das Bootstrap-Verfahren Weitere phylogenetische Ansåtze und Resultate Zitierte Literatur Hidden-Markov-Modelle Eine Problem orientierte EinfÅhrung Markov-Modelle Ergodische Markovsche Ketten Die Kolmogorov-Chapman-Gleichungen Klassifikation der Zustånde Stationåre Verteilungen Ergodizitåt von Quellen Fazit Niveau und Macht einfacher Tests Exkurs: Grenzwertsåtze Diskrimination von CpG-Inseln Ansåtze zur Lokalisierung von CpG-Inseln Der Begriff des Hidden-Markov-Modells Wichtige Algorithmen får HMMs Der Vorwårtsalgorithmus Der Viterbi-Algorithmus Der RÅckwårtsalgorithmus Die A-posteriori-Wahrscheinlichkeit der Zustånde Das zeitweise unehrliche Casino Das Rekonstruktionsproblem får HMMs Ein Maximum-Likelihood-Schåtzer Der Baum-Welch-Algorithmus zur Parameterschåtzung Zitierte Literatur Profil-HMMs zur Modellierung von Proteinfamilien Profil-HMMs Viterbi-Pfade in Profil-HMMs Eine LÇsung des Anfrageproblems Vorwårts- und RÅckwårtsvariablen Vom MSA zum Profil-HMM Zitierte Literatur Bedingte Markovsche Zufallsfelder Markierungsprobleme und ME-Prinzip Umfang eines Markierungsproblems Merkmale 374

7 XI Maximierung der bedingten Entropie als Induktionsprinzip ML-Parameterbestimmung Der Satz von Hammersley und Clifford IIS-Algorithmus Linien-CRFs Precomputing Inferenz Training: Umsetzung des IIS-Algorithmus Zitierte Literatur Vorhersage der Sekundårstruktur Vorhersage der Proteinsekundårstruktur Erste Ansåtze: Chou-Fasman PHD Profil basierte Vorhersage Vorgehensweise in PHD Die Entwicklung und Validierung der Konformation von PHD Trainieren der neuronalen Netze Validierung mit Leave-one-out-Verfahren Vorhersage der RNA-Sekundårstruktur RNA-Sequenzen und -Strukturen Freie Energie und Strukturen Vorhersage der Sekundårstruktur durch Energieminimierung Strukturen mit Schleifen BerÅcksichtigung von Stacking-Interaktionen Rekursionsgleichungen mit Stacking-Interaktionen STAR: Vorhersage der Sekundårstruktur unter Verwendung eines genetischen Algorithmus Erste Version des Modells Zweite Version: Modellierung der RNA-Faltung Ergebnisse Weitere Verfahren zur Vorhersage von Strukturen mit Pseudoknoten Zitierte Literatur Vergleich von Protein-3D-Strukturen Vergleich zweier Protein-3D-Strukturen Superposition von Protein-3D-Strukturen SAP: Vergleich von 3D-Strukturen mithilfe von VektorbÅndeln Simulated Annealing Superposition mithilfe von DALI Scores får Substrukturen Alignieren von Substrukturen TM-Align Zitierte Literatur 427

8 XII 20 Homologiemodellierung und Vorhersage der Protein-3D-Struktur Verwenden von Threading-Verfahren Eine Profil-Methode: 3D-1D-Profile Bestimmen der Umgebungen Generieren eines 3D-1D-Profils Wissensbasierte Kraftfelder Theoretische Grundlagen Ableiten der Potenziale GenThreader D-PSSM Generieren einer Profil-Bibliothek Erstellen einer 3D-PSSM Prozessieren der Query Strukturvorhersage Beitrag individueller Parameter HHsearch Grundlagen des Alignments von Hidden-Markov-Ketten Paarweises Alignment von HMMs Performanz von HHsearch Strukturvorhersage mit HHsearch ROSETTA/ROBETTA Energieterme De novo Strukturvorhersage mit ROSETTA Alternativen zur Fragmentinsertion Modellieren strukturell variabler Regionen in Homologiemodellen Weitere Ansåtze Zitierte Literatur Analyse integraler Membranproteine Struktur integraler Membranproteine Spezifische Probleme beim Sequenzvergleich Vorhersage der Topologie von Helix-BÅndeln HMMTOP: das Topologiemodell HMMTOP: Architektur des HMMs Vorhersage der Topologie und Struktur von b-fåssern Architektur von TMBpro Ausgabe und Performanz von TMBpro Gegenwårtiger Stand bioinformatischer Methoden Zitierte Literatur EntschlÅsselung von Genomen Shotgun-Sequenzierung Die Anzahl von Contigs beim Shotgun-Ansatz Basecalling Assemblieren von Teilsequenzen 488

9 XIII Phase 1: Bestimmen Åberlappender Pråfix-/Suffix-Regionen Phase 2: Erzeugen von Contigs Phase 3: Generieren der Konsensus-Sequenz Annotation kompletter Genome Metagenomik Spezielle Anforderungen an die Bioinformatik Minimalanforderungen får Metagenom-Annotation Zitierte Literatur Auswertung von Genexpressionsdaten DNA-Chip-Technologie Datenbanken får Genexpressionsdaten Grenzen der Technologie Bioinformatische Analyse von DNA-Chip-Signalen Quantifizierung von Expressionswerten Normalisierung und Datenreduktion Normalisierung Åber Replikate Identifizieren differentiell exprimierter Gene Metriken zum Vergleich von Expressionsdaten Algorithmen får die Analyse kompletter DNA-Chip-Datensåtze Anwendung von Clusterverfahren auf Genexpressionsdaten Validierung und Alternativen Hauptkomponentenanalyse Biclusterverfahren Ein Beispiel får Biclusterverfahren: ISA Der Signatur-Algorithmus Iterative Optimierung Grenzen und Alternativen Genexpressions-Profiling Wårmekarten Der klassische Ansatz Kombination von Datenquellen mithilfe von ClusCor Informationsgewinnung får systembiologische Fragestellungen BÅndelung von Datenbankinformation Statistische Analyse der Termverteilung Verwendbarkeit des Verfahrens Zitierte Literatur Analyse von Protein-Protein-Interaktionen Biologische Bedeutung des Interaktoms Methoden zum Bestimmen des Interaktoms Anforderungen an Datenbanksysteme Analyse des Genominhaltes Genfusion Phyletische Muster 539

10 XIV Analyse von Genfolgen Performanz Sequenz basierter Methoden Bewertung von Codon-Håufigkeiten Suche nach korrelierten Mutationen Generieren von sortierten MSA-Paaren Identifizieren korrelierter Mutationen Vergleich phylogenetischer Båume Die Mirror-tree-Methode Korrektur des Hintergrundsignals Vorhersage des Interaktoms der Hefe mithilfe eines Bayesschen Klassifikators Zitierte Literatur Zum Schluss Zitierte Literatur 559 Stichwortverzeichis 561