Auswirkung verschiedener Formeln zur Nierenfunktionsberechnung auf die Arzneimitteldosierung bei älteren Patienten*

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1 Originalarbeit Auswirkung verschiedener Formeln zur Nierenfunktionsberechnung auf die Arzneimitteldosierung bei älteren Patienten* Dieter Kaag und Nadia H. Hamouda, Heidelberg Hintergrund: Die Bestimmung der Nierenfunktion kann erforderlich sein, um notwendige Dosisreduktionen zu erkennen. In der klinischen Praxis hat sich gerade bei älteren Patienten gezeigt, dass Creatinin-basierte Berechnungen unter Anwendung der MDRD(Modification of diet in renal disease)- und CKD-EPI(Chronic kidney disease epidemiology collaboration)-formel die Nierenfunktion überschätzen können. Um diese Limitierung zu überwinden, hat die Berlin Initiative Study (BIS) eine Serumcreatininbasierte Formel zur Nierenfunktionsberechnung entwickelt: die BIS1-Formel. Methoden: In dieser prospektiven Beobachtungsstudie wurden 359 stationäre Patienten mit folgenden Einschlusskriterien fortlaufend erfasst: 70 Jahre oder älter und errechnete glomeruläre Filtrationsrate (egfr) < 60 ml/(min 1,73 m 2 ). Der Fokus lag auf möglichen Unterschieden in der Arzneimitteldosierung als Resultat der Anwendung verschiedener Formeln zur Nierenfunktionsberechnung, speziell BIS1. Ergebnisse: 18 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien, von denen zwei ein Arzneimittel erhielten, das entsprechend der Nierenfunktionsberechnung nach BIS1 geringer dosiert worden wäre als nach MDRD und CKD-EPI. In diesem Zusammenhang wurden keine UAW beobachtet. Schlussfolgerung: Obwohl die egfr-berechnung nach BIS1 niedrigere Nierenfunktionswerte ergab als die Berechnung nach MDRD und CKD-EPI, waren diese Unterschiede bezüglich der Dosisreduktion von Arzneimitteln für die Patienten von vernachlässigbarer Relevanz. Schlüsselwörter: Nierenfunktion, glomeruläre Filtrationsrate, Creatinin-basierte Gleichungen, Berlin Initiative Study, Arzneimitteldosierung. Krankenhauspharmazie 2014;35:72 6. Niereninsuffizienz, speziell in ihrer chronischen Form (Chronic kidney disease; CKD), stellt weltweit ein zunehmendes Gesundheitsproblem der alternden Gesellschaften, nicht nur der Industrieländer, dar. Der Global- Burden-of-Disease-Bericht 2010 der World Health Organization (WHO) listet CKD als neunthäufigste Todesursache und 17. Ursache hinsichtlich verlorener Lebensjahre durch Krankheit oder vorzeitigen Tod (Disability-adjusted life years; DALYs) in den USA bzw. an 24. Stelle in Westeuropa. Dies bedeutet eine Zunahme um mehr als 50 % im Vergleich zum Jahr 1990 [1, 2]. Eine eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) gilt als allgemein anerkannter Risikofaktor für erhöhte Sterblichkeit, kardiovaskuläre Erkrankungen, akutes Nierenversagen und für Nierenerkrankungen im Endstadium [3, 4]. Das Risiko für Niereninsuffizienz und CKD steigt mit zunehmendem Alter mit einer Prävalenz für CKD der Stadien 3 5 (errechnete glomeruläre Filtrationsrate [egfr] < 60 ml/[min 1,73 m 2 ]), entsprechend der Definition nach KDIGO (Kidney disease improving global outcome), von beinahe 40 % unter US- Bürgern ab 70 Jahren [3, 5]. Bekannte Risikofaktoren, eine CKD zu entwickeln, sind unter anderem Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Übergewicht, Fettstoffwechselstörungen und Rauchen [4]. Bei älteren Patienten führen häufig Komorbiditäten zu einer Verabreichung einer großen Anzahl von Medikamenten. Diese sogenannte Polypharmazie hat oftmals eine Zunahme an Arzneimittelinteraktionen (IA) und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zur Folge [6, 7]. Gerade bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz oder CKD kann eine korrekte Nierenfunktionsbestimmung sehr wichtig sein, um notwendige Dosisreduktionen von Arzneimitteln zu erkennen und so mögliche UAW zu vermeiden. * Diese Arbeit wurde beim Kongress des Bundesverbandes Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA) e. V. in Dresden vom bis als Poster präsentiert. Dieter Kaag, Fachapotheker für Klinische Pharmazie, Nadia H. Hamouda (PJ Pharmazie), Apotheke der Thoraxklinik Heidelberg am Universitätsklinikum Heidelberg, Amalienstraße 5, Heidelberg, E Mail: dieter.kaag@med.uni-heidelberg.de 72

2 Abkürzungsverzeichnis BIS Berlin Initiative Study CG Cockcroft and Gault CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration ecrcl errechnete Creatinin-Clearance egfr errechnete glomeruläre Filtrationsrate KOF aktuelle Körperoberfläche 4-v MDRD 4-Variablen Modification of diet in renal disease mgfr gemessene glomeruläre Filtrationsrate SCr Serumcreatinin Die KDIGO-2012-Leitlinie der US-amerikanischen National Kidney Foundation empfiehlt für die Bestimmung der GFR die CKD-EPI-Formel (Chronic kidney disease Epidemiology Collaboration, Abb. 1). Diese ersetzte die K/DOQI-Empfehlung (Kidney disease outcome quality initiative) aus dem Jahre 2002, entsprechend derer die MDRD-Formel (Modification of diet in renal disease, Abb. 1) verwendet werden sollte [5, 8]. Jedoch werden beide Methoden zunehmend hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit bei älteren Menschen infrage gestellt. Im Patientenkollektiv zur Entwicklung der MDRD-Formel und der CKD-EPI-Formel befanden sich keine bzw. fast keine Teilnehmer über 80 Jahre (jeweils 0 % und < 0,1 %), während zur Entwicklung der Cockcroft-Gault-Berechnung (CG, Abb. 1) dies immerhin 7 % waren [9 11]. Mehrere Studien und Fallberichte mit meist über 70-jährigen Teilnehmern Abb. 1. Methoden zur Berechnung der Creatinin-Clearance (ecrcl in [ml/ min]) und der glomerulären Filtrationsrate (egfr in [ml/(min 1,73 m 2 )]). KG: aktuelles Körpergewicht [kg]; SCr: Serumcreatinin [mg/ml]; 4v-MDRD: 4-Variablen Modification of diet in renal disease; CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; BIS1: Berlin Initiative Study Um auf die aktuelle Körperoberfläche des Patienten umzurechnen, wurde der Faktor KOF/1,73 m 2 (KOF: Körperoberfläche) angefügt und damit die jeweiligen nicht KOF-normierten egfr(mdrd-kof), egfr(ckd-epi-kof) und egfr(bis1-kof) erhalten. ergaben signifikant höhere egfr-werte bei Verwendung der MDRD- und CKD-EPI-Gleichungen im Vergleich zu CG oder gemessener GFR (mgfr). Jedoch sollten diese Ergebnisse vorsichtig interpretiert werden, denn je nach Untersuchung wurden verschiedene Versionen der MDRD- Formel verwendet sowie eine Normierung auf die aktuelle Körperoberfläche (KOF) der Patienten sowohl bei der MDRD- als auch der CKD-EPI-Formel nicht immer durchgeführt, bevor diese mit CG verglichen wurden [12 19, 26, 31]. Im klinischen Alltag werden die Begriffe Creatinin-Clearance und glomeruläre Filtrationsrate (erechnet jeweils als ecrcl bzw. egfr) häufig synonym zur Nierenfunktionsbestimmung gebraucht, obwohl sie genau genommen nicht dieselben Ergebnisse liefern. Die renale Clearance des Creatinins findet nicht nur durch glomeruläre Filtration statt, sondern auch durch tubuläre Sekretion. Daher führt die ecrcl nach CG zu einer Überschätzung der GFR, vor allem wenn zur Bestimmung des Serumcreatinins (SCr) eine standardisierte enzymatische Methode in der CG-Formel verwendet wird [20]. Nichtsdestotrotz ist auch heute noch ecrcl(cg) die Standardmethode zur Bestimmung der Nierenfunktion zum Zwecke der Dosisanpassung von Arzneimitteln, die zu einem relevanten Anteil renal eliminiert werden [12]. Um die Schwierigkeiten der Nierenfunktionsbestimmung bei älteren Personen zu überwinden, hat die Berlin-Initiative-Study-Gruppe zwei neue egfr-berechnungsformeln für Menschen ab 70 Jahren entwickelt. Die erste Formel, BIS1 (Abb. 1), enthält die Variablen Serumcreatinin, Alter und Geschlecht, die zweite, BIS2, noch zusätzlich Serum- Cystatin C [21]. Ziel dieser Arbeit war es, die Relevanz der BIS1-Berechnung hinsichtlich der Entscheidung einer notwendigen Dosisanpassung für Arzneimittel an die Nierenfunktion im Vergleich zu MDRD, CKD-EPI und CG bei 70-jährigen oder älteren Patienten der Thoraxklinik Heidelberg mit einer egfr < 60 ml/(min 1,73 m 2 ) zu evaluieren. Patienten und Methoden In einer prospektiven Beobachtungsstudie wurden 359 stationäre Patienten der Thoraxklinik fortlaufend erfasst und in die Untersuchung eingeschlossen, wenn sie folgende Kriterien erfüllten: 70 Jahre oder älter egfr(ckd-epi) < 60 ml/(min 1,73 m2 ) automatisch berechnet und ausgegeben vom Laborprogramm des klinisch-chemischen Labors des Hauses Patienten durften nicht unter Dialysetherapie stehen 196 Patienten mit Lungentumor und unter Chemotherapie wurden fortlaufend über die Zytostatika-Software Zenzy in der Apotheke während eines Zeitraums von drei Wochen im Dezember 2012 identifiziert. Drei Wochen wurde 73

3 als Zeitraum gewählt, weil dies die minimale Zeitdauer eines Chemotherapie-Zyklus darstellte und so ein mehrfacher Einschluss derselben Patienten verhindert wurde. Die anderen 163 Patienten stammten von drei Stationen der Pneumologie und wurden dort an jeweils einem Stichtag im Januar 2013 und ein zweites Mal im März erfasst. Wenn die Patienten die Einschlusskriterien erfüllten, wurden ihre gesamte Medikation und ihre Labor- und persönlichen Daten aufgenommen. Die Medikation wurde auf die eventuelle Notwendigkeit einer Dosisanpassung mittels AiD Klinik Software (Dosing GmbH, Heidelberg) und den jeweiligen deutschen Fachinformationen untersucht. Ergab sich hierbei, dass ein Patient ein Arzneimittel erhielt, das entsprechend egfr(bis1) niedriger dosiert worden wäre als nach egfr(ckd-epi) (jeweils bezogen auf die aktuelle Körperoberfläche), wurden beim verantwortlichen Arzt oder dem Pflegepersonal der jeweiligen Station mögliche UAW nachgefragt. Labormethoden Serumcreatinin wurde mithilfe einer enzymatischen Methode (CREA_E, Siemens ADVIA 1800 Clinical Chemistry System) bestimmt, die rückführbar ist auf den Goldstandard Isotopendilutions-Massenspektrometrie (IDMS). Berechnung und Statistik Der Shapiro-Wilk-Test ergab nicht-normalverteilte Werte, sodass ein Wilcoxon-Rangsummentest für gepaarte Stichproben benutzt wurde, um ecrcl(cg) mit jeweils egfr(ckd-epi-kof), egfr(4v-mdrd-kof) und egfr(bis1- KOF) mit einem Signifikanzlevel von p = 0,05 zu vergleichen. Die Berechnungen wurden mittels Microsoft Excel Office XP und eines Internet-basierten Rechners durchgeführt [23]. Ergebnisse Von den 196 Lungentumor-Patienten entsprach nur eine Patientin (0,5 %) den Einschlusskriterien. Sie erhielt neun Medikamente, darunter täglich 300 mg des H 2 -Rezeptor- Antagonisten Ranitidin bei einer egfr nach CKD-EPI-KOF von 55 ml/min und nach BIS1-KOF von 49 ml/min. Laut Fachinformation ist die tägliche Maximaldosis für Ranitidin bei einer ecrcl < 50 ml/min 150 mg. Es wurden keine UAW wie Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz, Durchfall oder Verstopfung, die im Zusammenhang mit der Ranitidin-Einnahme stehen könnten, beobachtet. Von den 163 Pneumologie-Patienten entsprachen 10 % (10 männlich, 7 weiblich) den Einschlusskriterien. Darunter befand sich ein Patient mit einer egfr nach CKD-EPI-KOF von 53 ml/min bzw. 49 ml/min nach BIS1-KOF, der neun Medikamente einnahm, darunter 100 mg des Antidiabetikums Sitagliptin pro Tag. Auch hier soll die Dosis laut Fachinformation bei einer ecrcl < 50 ml/min halbiert werden, in diesem Fall auf 50 mg täglich, was die Berechnung der egfr nach BIS1-KOF impliziert hätte. Der Patient zeigte jedoch keine Anzeichen einer UAW, die im Zusammenhang mit Sitagliptin hätte stehen können wie Kopfschmerz, Hypoglykämie oder eine Infektion der oberen Atemwege. Weitere Patientendaten sind der Tabelle 1 zu entnehmen. Diskussion Die Prävalenz einer mäßig bis stark eingeschränkten Nierenfunktion (egfr[ckd-epi] < 60 ml/[min 1,73 m 2 ]) bei 70-jährigen oder älteren Patienten der Thoraxklinik stellte sich als niedrig heraus, insbesondere in der Subgruppe der onkologischen Patienten. Lediglich 0,5 % der fortlaufend erfassten Lungentumor-Patienten mit Chemotherapie erfüllten die Einschlusskriterien. Bezüglich der Pneumologie-Patienten, die an zwei getrennten Stichtagen erfasst wurden, erfüllten 10 % die erwähnten Kriterien. Insgesamt erhielten nur zwei Patienten eine Medikation mit einer Indikation zur Dosisreduktion, wäre die egfr nach BIS1 anstelle von CKD-EPI berechnet worden. Bei beiden Patienten wurden keine UAW beobachtet, die im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln hätten stehen können. Der sehr geringe Anteil älterer Lungentumor-Patienten mit Chemotherapie und mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion könnte teilweise damit zu erklären sein, dass für die Lungenkrebstherapie übliche Zytostatika Tab. 1. Charakteristika der 18 Patienten (8 weiblich, 1 onkologisch, 17 pneumologisch) mit einer egfr(ckd-epi) < 60 ml/(min x 1,73 m 2 ) Kriterium Alter [Jahre] 77 (71 85) Mittelwert (Spannweite) Größe [m] 1,68 (1,47 1,89) Gewicht [kg] 83,6 (58,0 113,5) BMI [kg/m 2 ] 30,0 (17,4 39,7) SCr [mg/dl] 1,33 (0,94 1,92) ecrcl(cg) [ml/min] 53 (30 77) egfr(4v-mdrd-kof) [ml/min] 53 (33 75)* egfr(ckd-epi-kof) [ml/min] 53 (33 74)* egfr(bis1-kof) [ml/min] 50 (35 67)* Anzahl Medikamente pro Patient 11 (0 20) * Nicht signifikant verschieden von ecrcl(cg) bei p = 0,05; BMI: Body- Mass-Index; SCr: Serumcreatinin; ecrcl: errechnete Creatinin-Clearance; egfr: errechnete glomeruläre Filtrationsrate; CG: Cockcroft und Gault; 4v-MDRD: 4-Variablen Modification of diet in renal disease; CKD-EPI: Chronic kidney disease epidemiology collaboration; BIS1: Berlin Initiative Study, KOF: Körperoberfläche. 74

4 wie Cisplatin und Pemetrexed bei einer egfr < 60 ml/ min bzw. < 45 ml/min nicht empfohlen werden [24]. Desweiteren ergab eine frühere Untersuchung in unserer Klinik, dass der Anteil an 70-jährigen oder älteren Lungentumor-Patienten, die eine Carboplatin-basierte Chemotherapie erhielten, nicht größer als 21 % (77 von 361) war [25]. In unserer Kohorte von 18 Patienten mit Alter 70 Jahren und egfr(ckd-epi) < 60 ml/(min 1,73 m 2 ) war die mittlere egfr(bis1-kof) niedriger als die mittleren egfr(4v-mdrd-kof) und egfr(ckd-epi-kof), jedoch nicht signifikant, was möglicherweise an der kleinen Patientenanzahl lag. Dieses Resultat deckt sich mit den Ergebnissen der ursprünglichen BIS-Studie und anderen Arbeiten, die die BIS1-Gleichung untersucht haben [21, 26, 27, 31]. Im Gegensatz zu anderen Autoren ergaben in dieser Arbeit die Berechnungen nach ecrcl(cg) die höchsten Werte von allen untersuchten Berechnungsverfahren [12 19]. Dies war wiederum nicht signifikant und reflektiert auch hier möglicherweise die kleine, nicht repräsentative Patientengruppe. Die Bestimmung der Nierenfunktion zum Zweck der Arzneimitteldosierung ist Gegenstand andauernder Diskussion. Nach unserem Wissen ist dies die erste Arbeit, die die BIS1-Formel vor diesem Hintergrund untersucht. Gegenwärtige Empfehlungen der Arzneimittelhersteller basieren meist auf der Richtlinie der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) Guidance for Industry, die in erster Linie ecrcl(cg) und weiterhin egfr(4v- MDRD) für Empfehlungen der Hersteller zur Dosisanpassung von Arzneimitteln vorsieht [28]. FDA-Autoren stellten jedoch jüngst den Einsatz der letzteren Formel bei älteren Personen infrage [12]. Eine ähnliche Richtlinie wurde 2004 von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA herausgegeben. Danach wird von den Arzneimittelherstellern eine GFR- Messung anstelle einer Berechnung verlangt. Ein angekündigtes Update dieser Richtlinie könnte jedoch auch hier bald egfr-berechnungsmethoden zulassen sowie die K/DOQI-Klassifikation der Nierenfunktion übernehmen [29, 30]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es für ältere Patienten der Thoraxklinik mit Niereninsuffizienz von vernachlässigbarer Relevanz war, ob deren Nierenfunktion nach CKD-EPI oder BIS1 berechnet wurde. Andere klinische Bereiche mit beispielsweise einem höheren Anteil an älteren, nierenkranken Patienten, die kardiovaskuläre Medikamente mit enger therapeutischer Breite einnehmen, bei denen die Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz besteht, könnten eher von der neuen BIS1-Formel profitieren, wie zwei Fallbeispiele mit dem Klasse-III-Antiarrhythmikum Dofetilid (in Deutschland nicht im Handel) zeigten. Die nach egfr(4v-mdrd-kof) berechnete Dosis war offensichtlich zu hoch, erkennbar an den verlängerten QTc-Intervallen, woraufhin eine erneute Dosisberechnung nach ecrcl(cg) zu einer Dosisreduktion führte. Die BIS1-Gleichung wurde hierbei nicht untersucht [19]. Um den Nutzen der BIS1-Gleichung für Dosierungsentscheidungen besser verstehen zu können, sind weitere Studien bei älteren Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erforderlich. Danksagung Wir danken Stephan Liersch dafür, dass er diese Studie ermöglicht hat und wertvolle Kommentare beisteuerte. Susanne Winteroll und Wilma Strothenke danken wir für ihre kritische Durchsicht des Manuskripts und Thomas Muley für seinen statistischen Rat. Interessenskonflikte Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen. Impact of equations assessing renal function on drug dosing recommendations in elderly, hospitalized patients Objectives: Older patients frequently take several medications thereby increasing the probability of adverse drug reactions (ADRs). Especially in older patients with renal insufficiency, it can be of utmost interest how renal function is determined to identify necessary dose reductions in their medications preventing overdosing and possible ADRs. In clinical practice, kidney function is often estimated via creatinine-based formulas. Hereby, the newer formulas, i. e. the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) and Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formulae tend to overestimate renal function in older individuals with renal insufficiency. Therefore, the Berlin Initiative Study developed an equation to overcome these limitations (BIS1). Methods: In this prospective observational study, we screened 359 consecutive inpatients with following inclusion criteria: 70 years and older and estimated glomerular filtration rate (egfr) < 60 ml/(min x 1.73 m 2 ), focusing on possible differences in drug dosing related to different formulas for estimating renal function, especially BIS1. Results: Out of 18 patients meeting inclusion criteria, 2 received medication with a recommended dose reduction according to calculation of renal function with BIS1 instead of CKD-EPI. No ADRs possibly related to the medication were observed. Conclusion: Though egfr calculation according to BIS1 resulted in lower renal function estimates than according to CKD-EPI, these results were of negligible relevance concerning drug dose reductions for patients at our institution. Key words: renal function, estimated glomerular filtration rate, creatininebased equations, Berlin Initiative Study, drug dosing Literatur 1. Murray CJL, Lopez AD. 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