Dynamik von infektiösen Krankheiten: Epidemiemodelle und AIDS - Teil 4

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1 Dynamik von infektiösen Krankheiten: Epidemiemodelle und AIDS - Teil 4 Patrick Klein Quelle: J. D. Murray: Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer

2 Gliederung 1 Rindertuberkulose - Infektionen bei Dachsen und Rindern Biologische Grundlagen Mathematisches Modell 2 Modellierung von Kontrollstrategien für RT bei Dachsen und Rindern Biologische Grundlagen Mathematisches Modell 3 Fazit

3 Titel 1 Rindertuberkulose - Infektionen bei Dachsen und Rindern Biologische Grundlagen Mathematisches Modell 2 Modellierung von Kontrollstrategien für RT bei Dachsen und Rindern Biologische Grundlagen Mathematisches Modell 3 Fazit

4 Rindertuberkulose Heimtückische Krankheit (z.b. Dachse, Rinder, Schweine) Wegen ihrer Populationsdichte sind Dachse in Süd-Westen Englands ein bedeutender Grund der Verbreitung der Krankheit (gemeinsamer Lebensraum mit Rindern) Übertragung der Krankheit zwischen Dachsen und Rindern ist möglich (durch Ausscheidungen, offene Wunden, Salzsteine, Wasserstellen,usw.) Bakterien werden nicht immer sofort vom Sonnenlicht abgetötet; sie können einige Wochen lang überleben

5 Titel 1 Rindertuberkulose - Infektionen bei Dachsen und Rindern Biologische Grundlagen Mathematisches Modell 2 Modellierung von Kontrollstrategien für RT bei Dachsen und Rindern Biologische Grundlagen Mathematisches Modell 3 Fazit

6 Mathematisches Modell Kreuzraster-Modell für Rindertuberkulose Ausgangspunkt: 2 getrennte Populationen (Dachse und Rinder), eine Krankheit (RT) Ziel: Modellierung des Ansteckuckungsverhalten der Krankheit bezüglich der beiden Populationen Wir verwenden ein SI-Typ Modell mit Berücksichtigung der Altersstrucktur (S=Susceptible, I=Infectious)

7 Annahmen: Mathematisches Modell die Sterberaten beider Populationen sind konstant infizierte Tiere sterben oder erholen sich (keine Immunität) Tod durch RT ist im Vergleich zum natürlichen Tod vernachlässigbar (Cheeseman et al. 1988) Wir legen folgende Variablen fest: U = anfällige Dachse W = infizierte Dachse r = Genesungsrate Dachse β 1 = Ansteckungsrate der Dachse untereinander β 2 = Ansteckungsrate Dachse-Rinder µ = Sterberate Dachse γ = Geburtenrate Dachse Bei Rindern: Ũ, W, r,...

8 Mathematisches Modell Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer

9 Mathematisches Modell U t W t Ũ t W t Ansteckungsgefahr: + U a = λ 1U + rw µu + W a = λ 1U rw µw + Ũ a = λ 1 Ũ + r W µũ + W a = λ 1 Ũ r W µũ (D) (R) λ 1 (t) = β 1 W (t, a)da + β 2 W (t, a)da 0 λ1 (t) = β 1 W (t, a)da + β 2 W (t, a)da 0 0 0

10 Mathematisches Modell Anfängliche Altersstruktur für t = 0 U(0, a) = U 0 (a), W (0, a) = W 0 (a), Ũ(0, a) = Ũ0(a), W (0, a) = W0 (a) mit weiteren Randbedingungen N(t, 0) = γ Ñ(t, 0) = γ 0 0 N(t, a)da = γn(t), t > 0 Ñ(t, a)da = γn(t), t > 0

11 Mathematisches Modell Wenn wir annehmen, dass die Geburtenraten den Sterberaten entsprechen und alle Neugeborenen anfällig für RT sind, dann sind U(t, 0) = N(t, 0) = γn(t), W (t, 0) = 0, Ũ(t, 0) = Ñ(t, 0) = γñ(t), W (t, 0) = 0 unsere neuen Randbedingungen. (γn(t) = Geburten) Für alle t erhalten wir die Altersstruktur N(t, a) = γn(t) exp( a 0 µ(s)ds) = γn(t)m(a), a Ñ(t, a) = γñ(t) exp( µ(s)ds) = γñ(t) m(a) Wobei die Funktionen m(a) und m(a) die Überlebenswahrscheinlichkeiten bis zum Alter a darstellen. 0

12 Mathematisches Modell Wir wollen das System nun entdimensionalisieren, indem wir u(t, a) = ũ(t, a) = U(t, a) W (t, a), w(t, a) = N(t, a) N(t, a) Ũ(t, a) Ñ(t, a), w(t, a) = W (t, a) Ñ(t, a) setzten. Wir passen nun u(t, a), w(t, a), ũ(t, a) und w(t, a) gerichtet nach ihren max. Werten an und setzten τ = rt und α = ra, dann erhalten wir das dimensionslose System u τ + u α = 1 r λ 1u + w w τ + w α = 1 r λ 1u w ũ τ + ũ α = 1 r λ 1 ũ + w w τ + w α = 1 r λ 1 ũ w

13 Mathematisches Modell Die Randbedingungen sind dann u(τ, 0) = 1, w(τ, 0) = 0, ũ(τ, 0) = 1, w(τ, 0) = 0 und die Anfangsbedingungen sind u(0, α) = u 0 (α), ũ(0, α) = ũ 0 (α), w(0, α) = w 0 (α), w(0, α) = w 0 (α).

14 Mathematisches Modell Die Ansteckungsgefahr ist gegeben durch (D) λ 1 (τ) = β 1 r (R) λ 1 (τ) = β 1 r 0 0 w(τ, α)n(τ, α)dα + β 2 r w(τ, α)ñ(τ, α)dα + β 2 r 0 0 w(τ, α)ñ(τ, α)dα w(τ, α)n(τ, α)dα Die Stärke der Ansteckungsgefahr ist ausschlaggebend ob eine Epidemie ausbricht. Die Einschätzung der λ s spielt also eine wichtige Rolle. Einfach formuliert kann man sagen: Ist λ > 1, dann wird mehr als ein anfälliges Tier von einem infizierten Tier angesteckt.

15 Mathematisches Modell Um Lösungen für unser Problem zu finden betrachten wir den Zustand eines Gleichgewichts (nach einer gewissen Zeit erreicht): Alle / τ = 0 da τ, m.h. der Randbedingungen berechnen wir die Ansteckungsgefahr des Gleichgewichtszustandes (D) λ 2 = β 1λ 2 γn r(λ 2 + r) β 2 λ 2 γñ r( λ 2 + r) (R) λ2 = β 1 λ2 γñ r( λ 2 + r) 0 0 β 2 λ 2 γn r(λ 2 + r) 0 m(α)[1 exp( λ 2 r )α]dα + 0 m(α)[1 exp( λ 2 r )α]dα m(α)[1 exp( λ 2 r )α]dα + m(α)[1 exp( λ 2 r )α]dα

16 Mathematisches Modell Wir nehmen an µ(a) und µ(a) sind Konstanten, dann ist m(α) = e µa und m(α) = e µa Zur Veranschaulichung nehmen wir an β 1 = 0 (d.h. die Ansteckungsgefahr innerhalb einer Population ist vernachlässigbar) und die Sterberaten sind konstant, dann erhalten wir (D) (R) λ 2 = β 2 λ 2 γñ λ 2 + r [ 1 µ (1 e µl ) 1 λ 2 + r + µ (1 e ( λ+ r+ µ)l )] λ 2 = β 2 λ 2 γn λ 2 + r [ 1 µ (1 1 e µl ) λ 2 + r + µ (1 e (λ2+r+µ)l )] Dabei stellt L die Lebenserwartung dar.

17 Mathematisches Modell Für große L gilt λ 2 λ 2 = β 2 γñ µ( λ 2 + r + µ), λ 2 λ 2 = β 2 γn µ(λ + rµ) und 1 = β 2 β 2 γ γnñ µ µ(λ 2 + r + µ)( λ 2 + r + µ) oder β 2 N µ(λ 2 + r + µ) = [ β 2 γñ µ( λ 2 + r + µ) ] 1 Um die Resultate interpretieren zu können müssen wir nun geeignete Parameterwerte finden.

18 Parametereinschätzung Parameterwerte werden benötigt um zuverlässige Aussagen über die Übertragungsraten der Krankheit machen zu können Es ist schwierig Felddaten zu erlangen Die LPS Methode (Logical Parameter Search Method) von Bentil und Murray (1993) ist ein Online-Suchverfahren bei dem Wertebereiche gesucht und überprüft werden um aus diesen sinnvolle Parameterwerte zusammenzustellen

19 Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer Parameterschätzung

20 Parameterschätzung Mit diesen Werten kann man die zeitabhängige Ansteckungsgefahr graphisch darstellen: Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer

21 Resultate und Vorhersagen Bisherige Ergebnisse: Das Verhältnis der beiden Ansteckungskräfte von Dachsen und Rindern ist umgekehrt proportional Kann man also die Verbreitung der Krankheit bei beiden Populationen durch Beobachtung von nur einer dieser vorhersagen? Antwort: Nein, da die Variation des Grades der Kontaktaufnahme zu groß ist (D. wandern gelegentlich), des Weiteren haben wir nur Infizierung durch Wunden, Luft usw. betrachtet, nicht z.b. Mutter-Kind-Infizierungen

22 Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer Parameterschätzung

23 Titel 1 Rindertuberkulose - Infektionen bei Dachsen und Rindern Biologische Grundlagen Mathematisches Modell 2 Modellierung von Kontrollstrategien für RT bei Dachsen und Rindern Biologische Grundlagen Mathematisches Modell 3 Fazit

24 Biologische Grundlagen Vorbemerkungen: Ausrottung der Krankheit wurde versucht durch Test- und Schlachtprogramme bei Rindern (von 5 % auf 0,03 % in den USA) Ausrottung von Dachs-Gruppierungen in England durch Vergasungen (kein Erfolg und nicht zu duldende Methode) Murray und Bentil entwickelten eine alternative Methode Modellieren von speziellen Impfkampagnen mit dem Ziel der Minimierung der Ansteckungsgefahr von Dachsen und Rindern untereinander

25 Titel 1 Rindertuberkulose - Infektionen bei Dachsen und Rindern Biologische Grundlagen Mathematisches Modell 2 Modellierung von Kontrollstrategien für RT bei Dachsen und Rindern Biologische Grundlagen Mathematisches Modell 3 Fazit

26 Mathematisches Model Die altersspezifischen Impfraten definieren wir als c(a) bzw. c(a). Unser vorheriges Modell wird also ergänzt zu U t W t Z t Ũ t W t Z t + U a = [λ 1 + c(a)]u + rw µu + W a = λ 1U rw µw + Z a = c(a)u µz + Ũ a = [ λ 1 + c(a)]ũ + r W µũ + W a = λ 1 Ũ r W µ W + Z a = c(a)ũ µ Z

27 Mathematisches Model Seien Z und Z die immunen Klassen, dann ist die anfängliche Altersstruktur U(0, a) = U 0 (a), W (0, a) = W 0 (a), Z (0, a) = Z 0 (a), Ũ(0, a) = Ũ0(a) W (0, a) = W0 (a) Z (0, a) = Z0 (a) mit den Randbedingungen U(t, 0) = N(t, 0) = γn(t), W (t, 0) = Z (t, 0) = 0 Ũ(t, 0) = Ñ(t, 0) = γñ(t), W (t, 0) = Z (t, 0) = 0 wobei γn(t) = Anzahl der Geburten und die Altersstruktur ist die unseres ersten Modells.

28 Mathematisches Model Wir skalieren wieder um u(t, a) = ũ(t, a) = U(t, a) W (t, a) Z (t, a), w(t, a) =, z(t, a) = N(t, a) N(t, a) N(t, a) Ũ(t, a) Ñ(t, a), w(t, a) = W (t, a) Ñ(t, a), z(t, a) = Z (t, a) Ñ(t, a) und weiter: τ = rt, α = ra (Dachse) bzw. α = ra (Rinder)

29 Mathematisches Model Das dimensionslose System lautet: u τ + u α = 1 r (λ 1 + c)u + w w τ + w α = 1 r λ 1u w z τ + z α = 1 r cu ũ τ + ũ α = 1 r λ 1 ũ + w w τ + w α = 1 r ( λ 1 + c)ũ w z τ + z = c α 1 r

30 Mathematisches Model Mit der Impfung werden nun Anteile f, g, f und g zum Alter T 1 und T 2 T 1 immun. Die Bedingungen beim Alter T 1 bzw T 2 sind dann u(t 1 + 0) = (1 f )u(t 1 0); u(t 2 + 0) = (1 g)u(t 2 0) ũ(t 1 + 0) = (1 f )ũ(t 1 0); ũ(t 2 + 0) = (1 g)ũ(t 2 0) Die Ansteckungsgefahr λ 2 bzw. λ 2 ist die des Gleichgewichtzustandes (D) λ 2 = β 1 r (R) λ2 = β 1 r 0 0 w(α)n(α)dα + β 2 r w(α)ñ(α)dα + β 2 r 0 0 w(α)ñ(α)dα w(α)n(α)dα

31 Mathematisches Model Mit den bisherigen Lösungen bekommen wir u(α) = 1 λ 2 +r (1 f ) λ 2 +r (Bei den Rindern) [ ] r + λ 2 exp( λ 2 r 1)α [ ] r + λ 2 exp( λ 2 r 1)α [ ] (1 f )(1 g) λ 2 +r r + λ 2 exp( λ 2 r 1)α für 0 α < rt 1 für rt 1 α < rt 2 rt 2 α Beim Gleichgewichtszustand ist das Verhältnis der Quote der Neuerkrankungen ρ 0 zum Anteil der anfälligen Tiere u e ρ 0 u e = 1

32 Mathematisches Model In dem Zusammenhang kann die Gleichgewichtszahl an Neuerkrankungen mit bzw. falls µ eine Konstante ist ρ 0 γ r 2 ρ 0 u(a)n(a)da = u(α)e (µ/r)α dα = 1 integriert werden und mit unserem u(α) erhalten wir ρ 0 γ r [ ] 1 fe µt 1 (1 f )ge µt 2 λ 2 + r µ λ ] 2 + [1 fe (λ 2+r+µ)T 1 (1 f )ge (λ 2+r+µ)T 2 = 1 λ 2 + r + µ

33 Mathematisches Model Angenommen es existiert nur eine Impfung im Alter T 1, also g = 0 erhalten wir { } ρ 0 γ r λ 2 + r µ [1 fe µt 1 λ 2 ] + λ 2 + r + µ [1 fe (λ 2+r+µ)T 1 ] = 1 und { ρ 0 γ r λ 2 + r µ [1 f e µt 1 ] + für Dachse und Rinder. } λ 2 λ 2 + r + µ [1 f e ( λ 2 + r+ µ)t 1 ] = 1

34 Mathematisches Model M.H. der letzten beiden Gleichungen können die λ 2 bestimmt werden, indem man die ρ 0 anhand von Daten abschätzt und dann die λ 2 bezüglich f und T 1 ausrechnet. Die effektive Rate der Neuerkrankungen ρ verhält sich zu ρ 0 wie folgt: ρ = ρ 0 u e = ρ 0 (1 f ) wobei u e der Anteil der anfälligen Tiere und f der Anteil zeitweise immuner Tiere ist.

35 Mathematisches Model Um eine Krankheit mit Schutzimpfungen auszulöschen, ist es wichtig, den Zustand einer Herdenimmunität zu erreichen. Herdenimmunität bedeutet, dass der Anteil der anfälligen Tiere einer Herde klein genug ist, sodass bei der Infizierung eines Tieres bzw. durch das Hinzustoßen eines infizierten Tieres die Krankheit nicht ausbricht. Es wird als indirekter Schutz angesehen, bei dem ein großer Teil der Tiere geimpft wird, ohne jedoch alle impfen zu müssen.

36 Mathematisches Model Ziel ist also λ 2 0 und λ 2 0, dh. jedes infizierte Tier steckt weniger als ein anderes Tier an. ρ 0 [1 f exp( µt 1 )] 1 Wir benötigen also einen gewissen Anteil an immunen Dachsen bzw. Rindern, um einen kritischen Wert zu überschreiten: f c = (1 1 ρ 0 ) exp( T 1 L ); fc = (1 1 ρ 0 ) exp( T 1 L ) d.h. ein Anteil, der größer ist als f c bzw. f c, sollte immun sein. Diesbezüglich existieren unterschiedliche Faktoren, die diese Schutzmaßnahmen beeinflussen, wie z.b. Geburtsraten, Sterberaten,...

37 Kontrollprogramme und ihre Durchführung Wir machen folgende Annahmen: (i) Die Infizierung mit RT bei Dachsen und Rindern ist ein endogener Prozess. (ii) Die schützende Wirkung einer Impfung lässt mit einer Quote von 5% pro Jahr nach und bietet 66% Schutz. Durchführung einer Impfung durch: speziell verabreichte Nahrung über die Atemwege nur effektiv bei Rindern

38 Kontrollprogramme und ihre Durchführung 3 unterschiedliche Impfmethoden: 66% Impfung (66 % im Alter von 1 Jahr; wirkt 5 Jahre) 66%+66% Impfung (eine Impfung mit einem Jahr, nächste mit 5 Jahren; wirkt 9 Jahre) Methode der bevorzugten Impfung (Preferred Vaccination Policy) von Frerichs und Prawda (1975)

39 Methode der bevorzugten Impfung Ein Gebiet wird in Teilgebiete aufgeteilt und diese werden nach der potenziellen Gefahr des Ausbrechens der Krankheit geordnet. Impfteams werden dann zur jeweils am höchsten eingestuften Teilregion beordert. Dieses Risiko kann für jedes Teilgebiet wie folgt berechnet werden: R i,t = C i U i,t j=1 C i(j)u i(j),t R i,t = Risiko für die Teilregion i zum Zeitpunkt t C i = Anteil der D. bzw R. aus Region i im Verhältnis zu den benachbarten Regionen U i,t = Anzahl der anfälligen D. bzw R. in Region i zum Zeitpunkt t i(j) bezeichnet benachbarte Regionen j

40 Ein Zellulärer Automat als Modell für die praktische Anwendung Definition: Zelluläre oder auch zellulare Automaten dienen der Modellierung räumlich diskreter dynamischer Systeme. hier: Konkrete Umsetzung einer PVP Wir legen folgende Größen fest: Populationsdichte Dachse (Rinder)= 0,6 (0,4) Dauer der Krankheit= 3 Monate Ansteckungswahrscheinlichkeiten: R-R = 0,25; R-D = 0,1; D-R = 0,75 t = 0,20,40 und 60

41 Simulation einer Infektionsverbreitung ohne Impfungen Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer

42 Simulation einer Infektionsverbreitung m.h. einer PVP Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer

43 Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer Mögliches Szenario

44 Fazit Der Ausbruch einer Epidemie kann mit Hilfe eines mathematischen Modells vorrausgesagt werden Kontrollprogramme, basierend auf mathematischen Modellen, können den Ausbruch einer Epidemie verhindern Aber: Es können keine 100-prozentigen Aussagen getroffen werden, da oft zuverlässige Parameterwerte fehlen und die mathematischen Modelle sehr allgemein sind und nicht auf alle Faktoren eingehen können Modellierung dient sowohl Epidemiologen als auch Umweltforschern (trotz unterschiedlicher Zielsetzungen)