Nasale Staphylococcus aureus Besiedlung von CF Patienten- Ein Risikofaktor für Atemwegsinfektionen?

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1 asale Staphylococcus aureus Besiedlung von CF Patienten- Ein Risikofaktor für Atemwegsinfektionen? Barbara C. Kahl Institut für Medizinische Mikrobiologie Universitätsklinikum Münster

2 Altersabhängige Besiedlung respiratorischer Erreger 100,00% S aureus P aeruginosa 80,00% 60,00% 40,00% 20,00% 0,00% children (0-10) adolescents (11-17) adults (>18) n = 25 n = 14 n = 33 From: Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 2002 AnnualReport, Bethesda, Maryland patients included Aus: 6-jährige prospektive Studie in Münster, Prävalenz und Persistenz von S. aureus 72 Patienten Kahl, B. C. et al., J. Clin. Microbiol. 2003, 41:

3 S. aureus Kolonisation/Infektion von CF Patienten während einer 6-jährigen prospektiven Studie Gramfärbung eines Sputums eines CF Patienten -72 Patienten analysiert, Medianes Alter 9.5 Jahre (Streuung 1, 33) Leukos -52/72 (72.2 %) Patienten persistierend kolonisiert mit S. aureus S. aureus -Mediane Persistenz von S. aureus 37 Monate (Streuung 6, 70 Monate) Keine gute definierte antistaphylokokken Therapie

4 asale Kolonisation Risikofaktor für Infektionen 30 bis 60 % der gesunden Bevölkerung mit S. aureus nasal kolinisiert (Kluytmans et al. 1997) asale Besiedlung als Risikofaktor nach Herzthorax-chirurgischen Eingriffen (1995, Kluytmans et al., 1996, Ruef et al.) asale Besiedlung als Risikofaktor für Peritonitis bei Patienten mit CAPD (Wanten et al., 1996) Multicenter Studie unserer Institution: 5 jährige prospektive Studie: 14/1278 Patienten (nasale Besiedlung) entwickelten S. aureus Bakteriämie 12/14 Patienten wiesen den gleichen Klon in ase und Blutkultur auf (von Eiff et al. EJM 2001) Wenige Daten zu CF Hohe Prävalenz nasaler Besiedlung bei nicht-behandelten CF Patienten (66 %) im Vergleich zu antibiotika-behandelten CF Patienten (29 %) oder gesunden Kontrollpersonen (32 %) (Goerke et al. J Infect Dis 2000)

5 Präventive Strategie Eradikationstherapie mit Mupirocin Substanz, die P. fluorescens bildet Bereits viele Erfahrungen zur Eradikation des nasalen Trägertums Signifikant weniger S. aureus Infektionen Hämodialyse (Boelert et al. 1996) Peritonealdialyse (Crabtree et al. 2000) rtopädie (Gernaat van der Sluis 1998) Herzthorax-Chirurgie (Cimochowski et al 2001) Auch eine ption für CF-Patienten?

6 Studie zur nasalen Besiedlung bei Kindern mit CF. - Bestimmung der Prävalenz nasaler Besiedlung bei jungen CF-Patienten -Langzeitbeobachtung über 2 Jahre, um den Beginn der S. aureus Kolonisation zu erkennen -Analyse der Klonalität mittels Pulsfeldgel-Elektrophorese

7 Studiendesign Prospektive Multicenter Studie - 4 Zentren: Uniklinik+Clemenshospital in Münster, Unikliniken in Düsseldorf, Essen Einschlußkriterien: -Alle Kinder der teilnehmenden Zentren, die 6 Jahre oder jünger waren und die mindestens 18 Monate untersucht wurden -asen- und Rachenabstriche aller rekrutierten CF-Kinder wurden in der Mikrobiologie in Münster verarbeitet Ausschlußkriterien: -keine definiert Risikofaktoren: - Faktoren, die einen Einfluß auf die S. aureus Besiedlung haben könnten, wurden mit Hilfe eines Fragebogens, den die Eltern beantwortet haben, ermittelt

8 Rekrutierte Patienten Cross-sektionale Analyse 80 CF-Kinder, 109 Kontroll-Kinder med. 3.6 Jahre (mittleres Alter 3.8; Streuung Jahre) med. 1.6 Jahre (mittleres Alter 2.2; Streeung Jahre) Langzeitstudie 62 CF-Kinder med. Alter 3.5 Jahre Beobachtungszeitraum: mittl. 33 Monate, Streuung Monate

9 Analysierte Proben der CF Patienten Proben Anzahl der Proben asenabstriche 587 Rachenabstriche 659 Σ 1246

10 Höhere S. aureus Prävalenz bei CF-Kindern percentage of S. aureus positive children p < p < 0.01 p < 0.01 CF control CF control nasal carriage oropharyngeal carriage Die Wahrscheinlichkeit der Rachenbesiedlung war bei nasalen Trägern statistisch signifikant häufiger als bei nicht-nasalen Trägern (p < 0.001)

11 Sequenz der S. aureus Besiedlung 40 Kumulative S. aureus Besiedlung number of p atients number of patients nose and oropharynx at the same time oropharynx at first or only nose at first 5 0 nose and oropharynx only oropharynx only nose negative

12 S. aureus Persistenz in ase und Rachen percentage of children with persistent carriage nasal p = oropharynx persistent carriage

13 Dynamik der S. aureus Kolonisation auf klonaler Ebene ase zuerst: 14 Klone A. D D D D D D D D 4/03 7/03 10/03 1/04 6/04 7/04 Rachen zuerst: 31 Klone B. 8/02 11/02 1/04 5/04 A A A A A A A A A A A A ase und Rachen gleichzeitig: 40 Klone C. A B A B B A B A A C C A C A A 3/02 7/02 4/03 7/03 10/03 1/04

14 Molekulare Analyse der Isolate site Anterior nares ropharynx/upper airways umber of clones Clones/patient (1-9) 2.6 (1-11) Persistent 40 (37%) 79 (51%) clones 2 Persistence nly once 4 67 (63%) 76 (49%) 1Mean number of clones isolated from individual patients during the study period; (range) 2Clones, which persisted >/= 6 months 3mean persistence of clones in months 4isolated only at a single occasion

15 Zusammenfassung Prävalenz (cross-sektional) Eine höhere S. aureus Prävalenz in der ase (35 %) und im Rachen (44 %) bei CF-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe (jeweils 18 %) Bei CF-Patienten liegt eine höhere Prävalenz im Rachen (44 %) als in der ase vor (35 %) Sequenz der Kolonisation ur bei 6 Patienten war die ase zuerst besiedelt Bei 14 Patienten erste Kolonisation im Rachen Der nasalen Kolonisation folgte immer die Kolonisation des Rachens, entweder gleichzeitiger achweis von S. aureus, oder späterer achweis 14 Patienten waren ausschliesslich im Rachen, und nicht in der ase, kolonisiert Prävalenz (Langzeit) und Persistenz Mehr Patienten waren im Rachen (61/62; 98%) als in der ase kolonisiert (48/62; 77%); p < Mehr Patienten waren persistierend mit S. aureus im Rachen (46/62; 74%) als in der ase (31/62%) kolonisiert; p < 0.01

16 Schlußfolgerungen es ist sehr unwahrscheinlich, dass CF- Patienten von einer nasalen Eradikationstherapie profitieren werden.

17 Fragen - Stellt die persistierende Besiedlung des Rachens an sich einen pathologischen Zustand da? - Wie kommt es zu der hohen Affinität von S. aureus zu Haut- und Schleimhautbesiedlung von CF-Patienten? -agm1, nicht-aktive Defensine? oder etwas anderes?

18 Angelika Duebbers Hans Georg Koch Johannes Haeberle Sabine Falk Dank Peter Küster Antje Schuster Felix Ratjen Uwe Mellies Barbara Ritzerfeld Barbara Grünastel adine Theimann Gaby Lubritz Claudia Breitkopf Katrin Wardecki Susanne Deiwick Sabine Ridder-Schaphorn Georg Peters Forschungsgemeinschaft Mukoviszidose e.v.