Allergische bronchopulmonale Aspergillose

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1 CF-Winterschool 2006 Allergische bronchopulmonale Aspergillose Roland Drescher Fachkliniken Wangen i. Allgäu

2 Stand 1997 Die ABPA ist eine Erkrankung, die durch eine Hypersensitivitätsreaktion gegenüber Aspergillus fumigatus und andere Aspergillus. spezies verursacht wird. Betroffen sind vorwiegend Atopiker (Asthmatiker) und Mukoviszidose-Patienten. Die Erkrankung wird anhand der Kriterien von Henderson und Patterson durch 8 Hauptkriterien und 3 Nebenkriterien gestellt oder anhand der Kriterien von Nelson und Mitarbeiter durch 7 Hauptkriterien und 5 Nebenkriterien. Problem: Die Anzahl der positiven Kriterien und die Ausprägung sind vom Stadium der Erkrankung abhängig. Die Abrenzung einer ABPA von einem Asthma mit Schimmelpilzsensibilisierung bereitet Schwierigkeiten, insbesondere bei der CF.

3 ABPA-Hauptkriterien: ABPA-Nebenkriterien:» Asthma/neue Obstruktion» Erhöhtes Gesamt IgE» Erhöhtes spez. IgE» Spez. IgG-Antikörper» Positive Sofortreaktion im Intracutantest» Rezidivierende flüchtige Lungeninfiltrate im Röntgen» Zentrale Bronchiektasen Aspergillus fum. Nachweis im Sputum Nachweis bräunlich-krümeligen Sputumbeimengung Positive Spätreaktion im Hauttest Blut- und Sputumeosinophilie Schnelle Rückbildung nach eingeleiteter Therapie

4 Neuerungen Diagnose: CF-spezifische ABPA-Kriterien Einführung serologischer Tests mit spezifischen definierten rekombinanten Antigenen (serologische Kriterien) Therapie: Antimykotika: Itraconazolempfehlung IgE-Antikörper (Omalizumap)?

5 Stand Übersichtsartikel Deutschland/Schweiz 2003: ABPA (Menz et al., Pneumologie 2003;57; ) 2. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference 2003 : ABPA and Cystic Fibrosis (Clin Inf Dis. 2003:37(Suppl3) S ) 3. Französischer Übersichtsartikel 2005: Allergic bronchopulmonary aspergillosis (Tillie-Leblond;Allergy 2005: 60: ) 4. USA 2004: IgE antibody to Aspergillus fumigatus recombinant allergens in cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis (Knutsen: Allergy 2004: 59: ) 5. Schweiz 2005: Time course of antibody response to recombinant Aspergillus fumigatus antigens in cystic fibrosis with and without ABPA (Casaulta: Ped.All Immun 2005: 16: )

6 Vorkommen Exposition (3) Aspergillus ist quasi allgegenwärtig zu finden. Die in der Landwirtschaft vermehrt dem Aspergillus ausgesetzten Personen zeigen ein gehäuftes Auftreten von Aspergillus induzierten Erkrankungen. Ob eine vermehrte Aspergillus-Exposition auch bei CF zur Entwicklung einer ABPA führt kann bislang nicht beantwortet werden. Sicherlich spielt eine gestörte Sekretdrainage und vorbestehende endobronchiale Entzündung für die Susceptibilität eine Rolle.

7 Hypersensitivitätsreaktion (3) Die 1969 von Pepys angenommene Typ 1 und 3- Immunantwort nach Coombs und Gell ist sicher eine historische Sichtweise, bezieht sich jedoch auf die nachzuweisenden Immunphänomene der ABPA. Heute: Interleukine spielen in der Entzündung der Bronchialwand entscheidende Rolle für die Initiation des Sensibilisierungsprozesses von B und T-Zellen. CD4+Th2 Lymphocyten und IL 2,4 und 5 und 8, stimulieren IgE und IgG- und IgA-Synthese, Mastzellproliferation und Eosinophile in Bronchialzellen und Blut. Gewebsschäden sind Folge eines durch IL 8 vermittelten lokalen Neutrophilenund Eosinophileneinstrom.

8 Hypersensitivitätsreaktion (4) Die Kenntnis der Th2CD4+ T-Zellantwort auf Aspergillus fumigatus-antigene und die Entwicklung gereinigter spezifischer rekombinanter Aspergillusantigene haben in den letzten Jahren zu einem besseren Verständnis der IgE-Immunantwort geführt. Die IgE-Reaktivität auf die rekombinanten Allergene Asp f3 und f4 zeigte in einer amerikanischen Studie die beste Sensitivität und Spezifität zur Differenzierung von ABPA-CF- Patienten von sensibilisierten CF-Patienten. Sie zeigte sich der Bestimmung des IgE- Gesamtwertes überlegen. (4)

9 Die schweizer Arbeitsgruppe um Crameri zeigte, daß mit der Kombination aus erhöhtem Gesamt-IgE (>1000 IU/l) und erhöhtem spezifischen IgE gegen rasp f4 und/oder rasp f6 die Diagnose einer klassischen ABPA mit 100%iger Spezifität und 64%iger Sensitivität gestellt werden kann und das mit einem hohen positiven prädiktiven Wert von 100% und negativen prädiktiven Wert von 94%. Allerdings erbrachte die über 2-jährige Verlaufsbeobachtung der CF-Patienten mit ABPA, daß unter Therapie weder die Bestimmung der Gesamt-IgE und noch der spezifischen IgE- Spiegel zur Therapiesteuerung geeignet sind! (5)

10 ABPA-Diagosestellung bei CF Von den 8 ursprünglichen Kriterien zeigten sich einige als unwesentlich (Eosinophilie, Röntgenveränderung), andere als nicht immer vorhanden (Bronchiektasen). Andererseits ist die frühe Diagnose der ABPA in einem Stadium noch ohne persistierende Veränderungen der Bronchialwand und Destruktion des Lungenparenchyms sehr wichtig, um die schweren Endstadien zu verhindern. Die serologische Diagnostik mit rekombinanten Aspergillusantigenen erlaubt nun bereits die Diagnose in einem frühen Stadium zustellen, was zu dem Begriff einer serologischen AbpA in Abgrenzung zu den klassischen Kriterien des AbpA-Begriffes geführt hat.

11 ABPA-Häufigkeit bei CF unterhalb des 6. Lebensjahr bei CF- Patienten selten, Die Häufigkeit steigt zum Erwachsenenalter an. die Prävalenz wird im Jahre 2000 im Mittel mit 7,8% aller CF-Pat. angegeben (2,1% in Schweden/ 13,6% in Belgien) international wurden unter-schiedliche Kriterien für ABPA herangezogen. häufiger bei CF-Patienten mit schlechter Lungenfunktion, vermehrter bakterieller Besiedelung, schlechtem Ernährungszustand. Abgrenzung Infekt von ABPA oft schwierig!!!

12 Zeichen, die bei CF an eine ABPA denken lassen: - Neuaufgetretener Husten - Neuaufgetretenens Giemen oder verschlechtertes Asthma - Neuaufgetretenes BelastungsasthmaoderBelastungsintoleranz - Neuauftreten von Sputumpfröpfen - Lungenfunktioneller Abfall der FEV1 - Neu aufgetretene Infiltrate im Röntgen-Thorax oder CT - Gesamt-IgE-Anstieg - Abgeschlagenheit, Fieber - Keine Verbesserung der Symptome unter einer pseudomonaswirksamen i.v.-antibiose

13 CF-bezogene ABPA-Kriterien (5) (CFFCC 2003) 1. Klinische Zeichen der akuten Verschlechterung ohne andere plausible Ursache 2. Gesamt IgE>1000 IU/ml (ohne Kortikoidtherapie) 3. Nachweis einer Sensibilisierung im Hauttest (ohne Antihistaminika) oder Blut (RAST) 4. Nachweis von Präzipitinen oder spez. IgG gegen Aspergillus 5. Röntgenveränderungen, die sich durch Antibiose oder Physiotherapie nicht besserten

14 Minimalkriterien (4) 1. Klinische Zeichen der akuten Verschlechterung ohne andere plausible Ursache 2. Gesamt IgE>500 IU/ml 3. Nachweis einer Sensibilisierung im Hauttest (ohne Antihistaminika) oder Blut (RAST) 4. Nachweis von Präzipitinen oder spez. IgG gegen Aspergillus oder Röntgenveränderungen, die sich durch Antibiose oder Physiotherapie nicht besserten

15 Seropositive ABPA 1. Erhöhtes Gesamt-IgE>500 IU/ml 2. Präzipitinnachweis gegen Aspergillus 3. Nachweis einer Sensibilisierung in Blut oder Hauttest gegen Aspergillus Untersuchungen von Kumar 2003 ergaben bei ausschließlich seropositiver ABPA einen milden Verlauf lungenfunktioneller Veränderungen gegenüber ABPA- Erkrankungen mit Bronchiektasen oder radiologischen Manifestationen. (3) Therapie oder keine Therapie?

16 Mit rasp zur klassischen ABPA? Die Hinzunahme der spezifischen rekombinanten Aspergillus Allergenextrakte in der Diagnostik schließt diese Lücke. In Kombination mit einem erhöhten Gesamt-IgE erlaubt der Nachweis eines erhöhten spez. IgE gegen rasp f4 oder f6 die Diagnose einer klassischen ABPA (5)

17 Consensus Conference Vorschlag (2) ABPA-Screening bei CF-Patienten Bei > 6 jährigen Jährliche Kontrolle des Gesamt-IgE. Bei >500: Durchführung von Hauttest und/oder Rast und Minimalkriterien prüfen! Bei : Wiederholung bei erhöhtem klinischen Verdacht der Entwicklung einer ABPA!

18 Verlauf der ABPA I: Akutstadium II. Remissionsstadium III. Exazerbationsstadium IV: Kortikoidpflichtiges Asthma V: Fibrosestadium Prognose der ABPA: Langzeitprognose gewöhnlich gut. Die meisten Patienten können ihren Status halten. Nur manche behalten dauernde Obstruktionen der Atemwege (2)

19 Therapie der ABPA: Orale Kortikoide (CFFCC 2003) Kortikoide sind nützlich in der Behandlung der ABPA bei CF (Evidenz II-3) Initialdosen von 1-2mg/kg KG (max.60mg) Prednison für eine Woche. Dann 1-2mg/kg KG jeden 2.Tag für 1-2 Wochen. Dann Reduktion über 2-3Monate Effekte: symptomatische Verbesserung, LUFU, IgE radiologische Infiltrate rückläufig Inhalative Steroide (CFFCC 2003) Eine generelle Empfehlung kann aufgrund der Datenlage nicht gegeben werden. Pro:4 Studien mit 400µg Beclomethason (Asthma+ABPA) Contra: Doppelblind-randomisierte Studie mit CF+ABPA

20 Europa 2000 : (Epidemiologisches CF-Register) 56% der Patienten erhalten orale Kortikoide 75% der Patienten erhalten inhalative Kortikoide Deutschland/Schweiz 2003 (5) Behandlung im Stadium I+III+IV, evtl.v 0,5 mg/kg/tag für 2 wochen beginnen, dann 0,25 0,5mg/kg/Tag über 2-4 Wochen. Falls dann keine Besserung der radiologischen Infiltrate, dann Kortikoiddosis erhöhen.

21 Orale Kortikoide: Frankreich (3) Stadium 1 + 3: 0,5 mg/kg/tag für die ersten 2 wochen, Dosisreduktion über die nächsten 6-8 Wochen. Therapiemonitoring anhand klinischer Symptome, Röntgen, IgE, Lungenfunktion. Stadium 2: Wenn innerhalb von 6 Monaten keine neue Exazerbation nach Initialtherapie auftritt, dann spricht man von Remissionsstadium. Stadium 4: minimale Kortikoiddosis muß gefunden werden Stadium 5: Patienten haben eine schlechte Prognose. Kortikoide werden vorgeschlagen, sind in der Regel wenig wirksam

22 Therapie der ABPA: Itraconazol (CFFCC 2003)...Therapie mit Itraconazol scheint effizient und Kortikoideinsparend. Datenlage für Initialtherapie der ABPA insuffizient...sollte bei mangelden Ansprechen der Kortikoide eingesetzt werden...beim ABPA-Rezidiv (Stadium III)...im Stadium IV...bei Kortikoidnebenwirkungen Literaturconsensus Grad III 5 mg/kg/tag 1 x tgl., max. 400mg Gesamtdosis Bei Dosen > 200 mg, auf 2 Tagesdosen verteilen Dauer der Therapie: 3-6 Monate Kontrollen: Serumspiegel Itraconazol, Leberwerte

23 Therapie der ABPA: Itraconazol (Frankreich)...bronchiale Kolonisation rechtfertigt eine antimykotische Therapie. Therapie zielt auf eine Reduktion der Exazerbationen eine Eradikation der Kolonisation im Bronchiallumen Das Stadium IV und V zu managen Metaanalyse der Cochrane Airways Group Asthma Trials Register:...Itraconazol modifiziert bei ABPA die immunologische Aktivierung und verbessert das klinische outcome bei einer Therapie über 16 Wochen. Wark PA et al.,azoles for allergic bronchopulmonary aspergillosis associatid with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003;3 Einsatz Stad.I,III,IV,V mit 200mg über 16 Wochen

24 Therapie der ABPA: Itraconazol (Deutschland/Schweiz)...zunehmende Evidenz: Stevens DA,et al.,a randomizid trial of itraconazole in abpa. N Engl J Med 2000; 342 (11): Wark PAB et al.,anti-inflammatory effect of intraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: A randomezid controlled trial; J Allergy Clin Immunol 2003; 111:952-7 Salez F et al. Effects of itraconazole therapy in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 1999; 116 (6): Indikation sorgfältig stellen: 16-wöchige Therapie mit 2 x 200 mg Itraconazol

25 Verlaufbeobachtung Röntgen: 2-4 Wochen nach Beginn der Th.(1) Lufu: ja, indviduell IgE: (2) sinkt unter Therapie ab. Er eignet sich allein jedoch nicht für die Kortikoid-Therapiesteuerung, da der Großteil des IgE nicht direkt gegen den Aspergillus gerichtet ist sondern unspezifisch ist. Thrapieentscheidungen dürfen deshalb nicht alleine vom IgE-Verlauf abhängig gemacht werden. Spez.IgE gegen rasp: (5) Spiegelverlauf von geringem Wert für die Therapiesteuerung.

26 Expositionsprophylaxe: Konsensusgrad III (2) Allergenkarenz (1) Hochgebirgsklinikaufenthalt?