Chronische Pankreatitis

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1 März 2005 Der Salzburger Arzt medizin in salzburg Neue interventionelle Therapiemöglichkeiten Die chronische Pankreatitis (CP) manifestiert sich mit rezidivierenden schmerzhaften Schüben und nur in 10% schmerzlos als exokrine Pankreasinsuffizienz mit Maldigestion und Steatorrhoe. Sie ist relativ selten (Prävalenz ca / ). von Dr. Rudolf Huber und Prof. Prim. Dr. Frieder Berr Ursachen der CP In ca. 70% der Fälle ist sie alkoholinduziert. Ebenso prädisponieren Stoffwechselstörungen wie Hypertriglyzeridämie (Chylomikronämie), Hämochromatose oder Hyperparathyreoidismus zur CP. Die chronische Pankreatitis ungeklärter Ursache ( idiopathisch ) wird seltener diagnostiziert, denn häufig lässt sich eine Ursache definieren (Tab. 1). Genetische Formen treten autosomal-dominant bei Mutationen im Gen des kationischen Trypsinogens (Penetranz >80%) oder autosomal rezessiv bei Mutationen im Gen des Trypsinogen-Inhibitor SPINK 1 bzw. im Mukoviszidose- Chronische Pankreatitis Ursachen der chronischen Pankreatitis (TIGAR-O Klassifikation nach (1) ) 1. Toxisch-metabolisch Alkohol, Rauchen, Urämie, Hyperkalzämie, Hyperlipidämie Typ V, Medikamente (z.b. Azathioprin) 2. Idiopathisch Kinder- und Erwachsenenform (z.b. genetisch) 3. Genetisch autosomal dominante Mutanten kationischen Trypsinogen PRSS1 (N29, R122) autosomal rezessive Mutanten Trypsinogen-Inhibitor SPINK1 (N34S), Mukoviszidose (CFTR-Mutanten) Andere Trypsinogen PRSS1-Mutanten 4. Autoimmun primär oder assoziiert mit Autoimmunerkrankungen (PBC, PSC, Sjögren, Colitis ulcerosa, Crohn) 5. Rezidivierende akute Pankreatitis 6. Obstruktiv Rezidivierende biliäre Pankreatitis (Gallensteine) sekundär Tumor-induziert (Pankreas-Ca, Papillentumor) Pankreasgangstenose (traumatisch, Pankreas divisum) Tabelle 1 Dr. Rudolf Huber und Prof. Prim. Dr. Frieder Berr Gen (CFTR) auf. Eine genetische Untersuchung ist indiziert, falls eine Manifestation im Kindesalter oder eine familiäre Häufung von chronischer Pankreatitis oder Pankreaskarzinomen vorliegen. Auch bei alkoholinduzierten Pankreatitiden fand sich eine erhöhte Prävalenz von Mutationen genetischer Pankreatitisformen, insbesondere der CFTR- und SPINK1-Mutationen. Die Autoimmunpankreatitis tritt isoliert und in Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen auf und kann im Frühstadium auf eine Steroidbehandlung ansprechen; allerdings ist sie, da spezifische Autoantikörper fehlen, bisher schwierig zu diagnostizieren. Rezidivierende akute Pankreatitiden, z.b. vaskulärer oder biliärer Ursache (Cholelithiasis), können zur chronischen Pankreatitis führen. Unterschiedliche Ursachen der Obstruktion des Pankreasganges können eine Pankreatitis auslösen und die Progression zur chronischen Pankreatitis unterhalten. Werden in der Altersgruppe über 50 Jahren erhöhte Amylase- und Lipasewerte ohne offensichtliche Ursache beobachtet, sollte nach einem Tumor gesucht werden, da in prospektiven Untersuchungen mit einer Wahrscheinlichkeit von 20-25% kleine Pankreaskarzinome mit sekundärer Pankreatitis beobachtet wurden. Therapieprinzipien Es gibt bisher keine kausale Therapie der chronischen Pankreatitis, allerdings ist eine Progressionsverzögerung bei den toxisch-metabolischen, den biliären und den obstruktiven Formen der Pankreatitis wahrscheinlich möglich. Die Zielsetzungen liegen in der Therapie des Schmerzsyndroms, und der exokrinen und endokrinen Insuffizienz, im invasiven Management der lokalen Komplikationen insbesondere Gangstenosen und -fisteln, Nekrosen und Pseudozysten im Pankreas sowie in der Klärung der Dignität. Die Schmerztherapie basiert auf dem WHO-Stufenschema ( peripheres Analgetikum, z.b. Metamizol / + Opiat, z.b. Tramadol / + Neurolepticum, z.b. Levopromazin). Bei Steigerung auf stark wirksame Opioide oder Fentanyl besteht ein Suchtpotential. Deshalb sollten einerseits mögliche mechanische Schmerzursachen (Gangobstruktion, Pseudozysten) entlastet werden und andererseits als ultima ratio für therapierefraktäre Schmerzen eine Zoeliakusblokkade, z.b. durch endosonographisch-gezielte Ethanolinjektion, oder eine duodenumerhaltende Pankreas-Teilresektion erfolgen. Wenn rund 90% der Drüse untergegangen sind, kommt es zu 45

2 Abb. 1 A/B: Endoskopische Papillektomie, das Papillenadenom wird mit der Mucosektomieschlinge gefasst (A), mittels HF- Schneidestrom in toto abgetragen und für die histologische Untersuchung geborgen (B). endokriner (Insulinmangel-Diabetes) und exokriner Insuffizienz mit Meteorismus, Fettstühlen und Gewichtsverlust. Bei eindeutigem klinischem Bild der Maldigestion oder konstant verminderter fäkaler Elastase wird säurestabil mikroverkapseltes Schweinepankreatin ( bis Lipaseeinheiten pro Mahlzeit) substituiert. Bei Anazidität nach Magenteilresektion wird das nicht säuregeschützte Pankreatin-Granulat gegeben. Der sekundäre pankreoprive Insulinmangeldiabetes weist ein höheres Hypoglykämie-Risiko auf, deshalb kommen nur Patienten mit guter Compliance und zuverlässiger Alkoholabstinenz für eine intensivierte Insulintherapie in Betracht. Interventionelle endoskopische Verfahren Die obstruktiven Formen und die Komplikationen der chronischen Pankreatitis werden zunehmend eine Domaine der interventionellen Endoskopie (2 6). Die bildgebenden Verfahren (multi-slice-ct, MRCP und MRI, Endosonographie des Pankreas) gestatten, dilatierte Abschnitte, Stenosen und Steinobstruktion des Pankreas- und intrapankreatischen Gallengangs präzise darzustellen und so das interventionelle Vorgehen zu planen. ERCP Die Schmerzen bei obstruktiven Formen der Pankreatitis mit Stauung im Pankreasgangsystem wurden bei rund 70 80% der Fälle deutlich (>50%) gelindert oder beseitigt, wenn durch interventionelle Verfahren der Abfluss aus dem Gangsystem verbessert werden konnte (2,3). Papillenstenosen des Pankreasgangs (z.b. Papillensklerose infolge Cholelithiasis) oder der Minor-Papille bei Pankreas divisum zu diagnostizieren Abb. 2 A/B/C: Konkremente proximal einer Papillenstenose im Gang des Pankreaskopfes, die sich gegenüber Kontrastmittel schlecht abgrenzen (A), aber in der ductalen Minisondenendosonographie sich am Echoreflex mit Schallschatten identifizieren lassen (C). Nach EST, Extraktion des Pankreassteines mit einem Dormiakörbchen (B). durch Gangerweiterung unter Sekretinstimulation in der MRP lassen sich durch endoskopische Sphinkterotomie (EST) des Pankreasganges erfolgreich behandeln. Auch ein stenosierendes benignes Papillenadenom kann endoskopisch durch Papillektomie (Abb 1A, B) abgetragen werden, wenn die Voraussetzungen für ein nicht-chirurgisches Vorgehen geklärt sind: Nachweis eines Adenoms in den Biopsien und einer intakten Submucosaschicht der Duodenalwand in der intraduktalen Minisonden-EUS. Pankreasgangsteine lassen sich nach EST mit kleinen Dormiakörbchen fangen und extrahieren (Abb 2A, B). Allerdings ist das Fangmaneuver im Pankreasgang schwieriger als im Gallengang, da sich die verkalkten Steine radiologisch nicht vom Kontrastmittel im Gang abheben (duktaler EUS: Stein mit Schallschatten) (Abb. 2A,B) und häufig im Pankreasgewebe inkrustiert sind. Daher sollten größere oder multiple Pankreasgangsteine mit extrakorporalen Stosswellen (ESWL) fragmentiert und dann erst extrahiert oder ausgespült Bei Stenosen im Pankreasgang ist endosonographisch ein Tumor auszuschließen bzw. durch Feinnadelpunktion zu verifizieren. Symptomatische benigne Stenosen, insbesondere im distalen Pankreasgang, werden mit Ballondilatatoren aufgeweitet (Durchmesser 6 mm, Druck mm Hg), was eine Schmerzepisode, aber nur ein geringes Pankreatitisrisiko verursacht. Stenosen werden nach Ballondilatation für eine Dauer von etwa 12 Monaten mit einem Pankreasgangstent (9F oder 10F Durchmesser) versorgt. Basierend auf Erfahrungsberichten soll der Stent nach 3 Monaten gewechselt werden, um eine Stentokklusion zu vermeiden, die ein Risiko für eine bakterielle Infektion/Abszedierung des Pankreas darstellt. Pankreaspseudozysten Komplizierend können auf Grund von Steinobstruktion oder Strikturen zystische Raumforderungen am Pankreasgangsystem in Form von Pseudozysten entstehen. Diese Pankreaspseudozysten können Beschwerden und Komplikationen wie Schmerzen, Ikterus durch Weiter auf Seite 42 46

3 Abb. 3 A/B: Endosonographische Punktion einer Pseudozyste im Pankreaskopf zur Markierung und Kontrastmittelinjektion (A). Die KM- markierte Pseudozyste kommuniziert in der ERCP nicht mit dem Pankreasgang, aber verlagert den Pankreas und Gallengang (B). Abb. 4 A/B: Nach duodenoskopischer Zystostomie mit dem Nadelpapillotom an der EUS- markierten Punktionsstelle wird über einen Führungsdraht das Ostium mit einem Ballondilatator erweitert (A). Die eröffnete Zyste wird nach Spülung mit einer Endoprothese in das Duodenum drainiert (B). Druck auf den Ductus choledochus, Infektionen, sowie auch Kompression der Vena portae und lienalis oder des Magens und Duodenums verursachen. Auch mediastinale, pleurale und peritoneale Ergüsse sind beschrieben. Diese Pseudozysten können durch Pankreasgangobstruktion eine chronische Pankreatitis perpetuieren. Symptomatische Patienten sowie komplizierende Zysten sind zu therapieren. Die Meinungen bei asymptomatischen Zysten sind geteilt, es besteht jedoch ein weitgehender Konsensus, dass komplikationslose, asymptomatische Zysten größer als 5 cm sich binnen 6 Wochen in der Regel nicht spontan resorbieren und zu Komplikationen tendieren, so dass auch diese Pseudozysten therapiert werden sollten. Pseudozysten und infizierte Pankreasnekrosen eskalieren die Morbidität (20 41%) und Letalität (5 14%) im Verlauf der Pankreatitis (7). Neben der chirurgischen Entfernung gibt es verschiedene endoskopische Techniken. 1. Die endoskopische transpapilläre Drainage über den Pankreasgang mittels Endoprothese, falls die Zyste einen Anschluss an das Pankreasgangsystem hat. 2. Die transmurale, transgastrale bzw. transduodenale Drainage mittels Zystgastrostomie bzw. Zystduodenostomie und Endoprotheseneinlage. Dies kann als einzeitiges Verfahren vollkommen unter Sicht ausschließlich mit dem endoskopischen Ultraschall (EUS) erfolgen oder unter Führung des EUS als zweizeitiges Verfahren (d. h. Markierung des Stichkanales und der Zyste mit Methylenblau und Röntgenkontrastmittel durch EUS-Feinnadelpunktion und anschließende duodenoskopische Eröffnung der Pseudozyste und Einlage einer Endoprothese) (Abb. 3A, B und 4A, B). Dieses Vorgehen weist eine hohe Erfolgsrate von 88,5 % (komplette Resorption, kein Rezidiv) auf. Die EUS-geführte endoskopische Drainage von Pseudozysten und Pankreasnekrosen bedingt eine Morbidität von 15 30% und eine Mortalität zwischen 0 und 3% (Paul Fockens, UEGW 2004). Vor einer endoskopischen Pseudozystendrainage müssen 5 Punkte abgeklärt 1. Kann es sich um einen zystischen Tumor (Tab. 3) handeln, der primär chirurgisch zu resezieren wäre? (siehe unten) 2. Lässt sich ein benachbartes Pseudoaneurysma ausschließen, welches durch die plötzliche Dekompression der Zyste zu bluten beginnen kann? 3. Hat die Pseudozyste Anschluss an das Pankreasgangsystem? In diesem Fall ist eine transpapilläre Drainage anzustreben, weiters sind Obstruktionen im Gangsystem zu beheben, da sie ein Rezidiv der Pseudozyste verursachen würden. 4. Ist die Pseudozyste symptomatisch oder komplizierend im Verlauf der Pankreatitis? Dann ist bei chronischer Pankreatitis die endoskopische Drainage eine gute Alternative zur Operation, auch bei asymptomatischen Cysten über 5 cm sollte aus oben erwähnten Gründen eine Drainage erwogen Bei akuter Pankreatitis handelt es sich häufig um infizierte Nekrosen. Hierbei ist eine breite Eröffnung mit Ausräumung des nekrotischen Materials chirurgisch oder endoskopischtransgastral (mit wiederholtem endoskopischem Debridement) durchzuführen (Abb 5A, B, Seite 50). 5. Welche Beziehung hat die Pseudozyste zur gastrointestinalen Wand? Die Distanz sollte nicht mehr als 10 mm betragen, und weder Verkalkungen noch interponierte Gefäße (z.b. gastrale Varizen) im EUS zeigen. 48

4 März 2005 Der Salzburger Arzt medizin in salzburg Klärung der Dignität Wenn die Entstehung einer Pseudozyste nicht sequentiell durch CT-Untersuchungen bei Pankreatitis belegt ist, müssen zystische Pankreastumoren ausgeschlossen werden, die morphologische Typen mit unterschiedlichem malignem Potential umfassen (Tab. 3). Die Diagnostik basierend nur auf morphologischen Kriterien im CT ist unzureichend (Sensitivität: 56 % ). Zur Differenzierung muzinöser Zysten von nicht- muzinösen Zysten ist die endosonographisch gezielte Feinnadelaspiration (EUS FNA) die Methode der Wahl (9), aufgrund des kurzen Nadelweges und der nahezu 100 % Trefferqoute bis zu Läsionen von 5mm Größe. Dabei ist die Bestimmung des Tumormarkers CEA in der Zystenflüssigkeit von entscheidender Bedeutung, aber weniger die Punktionszytologie aufgrund der Zellarmut der aspirierten Zystenflüssigkeit (Sensitivität: 34 %). Bei einem cut-off level des CEA von 190 Differentialdiagnose zystischer Pankreasraumforderungen (8) A. Zysten Pseudozyste Idiopathische Pankreaszyste (sporadisch oder kongenital polyzystisch) B. Zystische Pankreastumore relative Häufigkeit Seröses Zystadenom 32 39% Muzinöses Zystadenom 10 45% IPMN (intraductales papilläres mucinöses Neoplasma) 21 33% Solides pseudopapilläres Neoplasma < 10% Zystisches duktales Adenokarzinom 1 % Acinus-Zell Zystadenokarzinom 1 % Tabelle 3 ng / ml ist eine Sensitivität von 75 %, mit einer Spezifität von 83 % und einer Accuracy von 79 % gegeben, einen muzinösen zystischen Tumor zu erfassen. Das Risiko einer malignen Entartung ist beträchlich bei muzinöse Zysten (15% Ca in situ; 8% invasives Karzinom) und bei IPNM-Tumoren (5 27% bzw %), weshalb sie chirurgisch reseziert Zusammenfassung Die interventionell-endoskopische Behandlung der chronischen Pankreatitis etabliert sich bei den oben genannten Konstellationen als Methode der ersten In der Kreon -Palette wurden einige Neuerungen durchgeführt, die das Aussehen und die Fachinformation betreffen. Weiters ist eine neue Stärke von Kreon am Markt. Die Kapseln sind unverändert! Neuer Name Zur Orientierungserleichterung wurden die Lipaseeinheiten (Leitenzym) der jeweiligen Kreon Stärke in den Produktnamen aufgenommen. Kreon Kapseln => Kreon Einheiten Kapseln, Grüner Bereich: 20 Stk, 50 Stk, nicht im Erstattungskodex: BP 10x50 Stk. Kreon forte Kapseln => Kreon Einheiten Kapseln, Gelber Bereich: 50 Stk, nicht im Erstattungskodex: BP 10x50 Stk. Neue Stärke Kreon Einheiten Kapseln ist die neueste Wirkstärke, wie der Name sagt, mit viermal soviel Enzyme als Kreon Kapseln. Neuigkeiten zu Kreon Gelber Bereich: 50 Stk, nicht im Erstattungskodex: 200 Stk, BP 10x50 Stk. Neues Aussehen Alle Kreon erhalten sie nun in Dosen und nicht mehr in Blister. Neue Fach- und Gebrauchsinformation Die Fach- und Gebrauchsinformation von Kreon wurde im Zuge der Pakkungsumstellung an die internationalen Dosierungs-Empfehlungen angepasst. Zu Hauptmahlzeiten sollen zwischen Lipase-Einheiten, zu Zwischenmahlzeiten zwischen Lipase-Einheiten eingenommen Die Dosis sollte sich an der schwere der exokrinen Pankreasinsuffizienz sowie an dem Fettgehalt der Mahlzeit orientieren. Feste Dosisschemata sind abzulehnen! 49

5 Abb. 5 A/B: Dilatation (15 mm Ballon) einer Gastrozystostomie über einen Führungsdraht (A), einen Tag nach Entlastung einer infizierten Pankreasnekrose zur anschließenden duodenoskopischen Spiegelung mit Debridement der Nekrosehöhle im Pankreascorpus (B). Wahl. Diese minimal invasiven Verfahren, speziell basierend auf den risikoarmen und diagnostisch treffsicheren endosonographischen Interventionen, erfahren als organerhaltende Eingriffe eine hohe Akzeptanz bei den Patienten. Seit drei Jahren werden diese neuen interventionellen Behandlungen an der gastroenterologischen Endoskopie der Inneren Medizin I am St. Johanns-Spital angeboten. Der chirurgischen Resektion ist der Vorrang zu geben bei unsicherer Dignität von soliden oder zystischen Raumforderungen. Dr. Rudolf Huber und Prof. Prim. Dr. Frieder Berr Gastroenterologische Endoskopie Universitätsklinik f. Innere Medizin I Gastroenterologie, Hepatologie, Nephrologie, Stoffwechselerkrankungen und Diabetologie PMV, Landeskliniken Salzburg Literatur 1 Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001; 120: Sauerbruch T, Holl J, Sackmann M, Paumgartner G. Extracorporeal shock wave lithotripsy of pancreatic stones. Gut 1989;30: Binmoeller KF, Jue P, Seifert H, et al. Endoscopic pancreatic stent drainage in chronic pancreatitis and a dominant stricture: Long-term results. Endoscopy 1995;27: Bradley EL. Operative vs nonoperative therapy in necrotizing pancreatitis. Digestion 1999; 60: Seifert H, Wehrmann T, Schmitt W, et al. Retroperitoneal endoscopic debridment for infected peripancreatic necrosis. Lancet 2000;356: Giovanini M, Pesenti C, Rolland AL et al. Endoscopic ultrasound-guided drainage of pancreatic pseudo-cysts or pancreatic abscesses using a therapeutic echo endoscope. Endoscopy 2001; 33: Baron TH, Harewood GC, Morgan DE, Yates MR. Outcome differences after endoscopic drainage of pancreatic necrosis, acute pancreatic pseudocysts, and chronic pancreatic pseudocysts. Gastrointest Endoscopy 2002;56: Brugge WR, Lauwers GY, Sahani D et al. Cystic neoplasms of the pancreas. N Engl J Med 2004;351: Fritscher-Ravens A, Brand L, Knofel WT, et al. Comparison of endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for focal pancreatic lesions in patients with normal parenchyma and chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 2002; 97: Nicht vergessen: Mit der richtigen Finanzierung steigen Ärzte besser aus oder ein! EGAL, OB SIE GERADE EINSTEIGEN ODER SCHON ANS AUSSTEIGEN DENKEN: Ihr Kundenbetreuer ist der richtige Partner. Mehr Infos finden Sie in der Fachbroschüre für Finanzierungen, zu bestellen unter 50