Bewährte und neue Therapieoptionen bei Pankreaskarzinom. Dr. Jürgen Sigloch Innere Klinik I Karl-Olga-Krankenhaus

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1 Bewährte und neue Therapieoptionen bei Pankreaskarzinom Dr. Jürgen Sigloch Innere Klinik I Karl-Olga-Krankenhaus

2 Pankreaskarzinom: Statistik In Deutschland: 2-3% aller bösartigen Neubildungen beim Erwachsenen Ca Neuerkrankungen pro Jahr mittleres Erkrankungsalter: 69 (Männer) bzw. 76 (Frauen) Histologie: > 95% sind duktale Adenokarzinome ca. 70 % entstehen im Kopf zur Zeit dritthäufigste Krebstodesursache 2030 nach Hochrechnungen zweithäufigste Todesursache aufgrund zunehmender Inzidenz und verbesserter Prognose anderer Tumorerkrankungen Schlechte Prognose wegen insuffizienten Screeningverfahren späten Symptomen früher Metastasierung geringen Therapiemöglichkeiten

3 Erworbene Risikofaktoren Rauchen Diabetes mellitus Typ 2 chronische Pankreatitis (äthyltoxisch) Adipositas Bewegungsmangel

4 Genetisch bedingtes Erkrankungsrisiko Angehörige von Risiko-Familien oder Personen mit einer bekannten, genetischen Prädisposition Familien mit mindestens zwei Verwandten ersten Grades mit Pankreaskarzinom (familiäres Pankreaskarzinom (FPC)) FAMMMPC-Syndrom (familiäres atypisches multiples Muttermalund Melanom-Pankreaskarzinom-Syndrom) mit Keimbahnmutationen im CDKN2A Gen (Synonyme: p16ink4a, MTS1) Peutz-Jeghers-Syndrom mit Keimbahnmutationen im STK11 Gen hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom mit Keimbahnmutationen im BRCA1 oder BRCA2 Gen familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) hereditäre Pankreatitis

5 Therapie-Algorithmus DGHO Leitlinie AZ - Allgemeinzustand 2 ECOG - Score nach ECOG / WHO / Zubrod zur Klassifikation des Allgemeinzustandes 3 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors 4 BSC - Best Supportive Care 5 lokal fortgeschritten, nicht metastasiert

6 Aktuelle Therapiestrategie Nach Abschluß der Diagnostik Einteilung in metastasierte und lokal begrenzte Pankreaskarzinome Lokal begrenzte in Primärtumor resektabel, grenzwertig (borderline) resektabel, nicht resektabel

7 NCCN: Radiologische Kriterien zur Resektabilität Resektabel: Kein Tumorkontakt mit Truncus coeliacus (TC), A. mes. sup. (AMS), A. hep. comm. (AHC), V. mes. sup. (VMS), Pfortader (PA); Venös max. Kontakt von <180 der Gefäßcircumferenz ohne veränderte Venenkontur erlaubt Grenzwertig resektabel: Veneninfiltration/-ummauerung/thrombosierung, solange Rekontruktion möglich Ummauerung von AMS, TC, AHC <180 der Circumferenz ohne Infiltration, solange Rekonstruktion möglich Kein Tumorkontakt mit Aorta, 1. jejunalem Ast der AMS/VMS, A. coeliaca Ansonsten nicht resektabel T = Tumor SMA = A. mesenterica superior SMV = V. mesenterica superior

8 Therapie des resektablen Pankreas-Ca (ca % der Pat.) Chir. Standardverfahren: Kopf: pyloruserhaltende partielle Pankreatoduodenektomie (weniger funktionelle Beschwerden als bei klass. Whipple-Op) Schwanz: subtotale Pankreaslinksresektion Kopf + Corpus: subtotale Duodenopankreatektomie Schwanz + Corpus: subtotale Pankreaslinksresektion Ziel: kurative R0-Resektion: größtmöglicher Sicherheitsabstand, mind. > 1 mm (R0 wide), Entfernung von 24 Lk, erweiterte Lymphadenektomie ohne Zusatznutzen Stent-Indikation prä-op. bei Ikterus: Cholangitis, neoadj. Th., Op nicht zeitnah möglich (< 2 Wo.), Leberfunktionsstörung Prognose: med. Überleben ca Monate; 5-JahresÜberleben ca. 20 %

9 Adjuvante Chemotherapie CONKO 001-Studie: Oettle, H., et al., Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA, (3): p

10 Adjuvante Chemotherapie Standard: 6 Monate Gemcitabin nach R0/R1Resektion Med. Gesamtüberleben: ca. 24 Monate 5-Jahres-Überleben: ca. 20% vs. 10 % (alleinige Op) DFS signifikant besser, OS (22,1 vs. 20,2 Monate) nicht 5-FU/Folinsäure gleich wirksam (ESPAC-3Studie), wegen besserer Verträglichkeit Gemcitabin vorziehen

11 Adjuvante Chemotherapie: ESPAC-4-Studie, PhaseIII-Studie, ASCO 2016

12 Adjuvante Chemotherapie: ESPAC-4-Studie, PhaseIII-Studie, ASCO 2016 randomisiert prospektive, multizentrische Phase-III-Studie mit 730 Patienten mittlerer Überlebensvorteil von 2,5 Monaten (25,5 Monate vs. 28 Monate; p = 0,03) für Gem+Cap vs. Gem Signifikanzniveau nur bei R0-resezierten erreicht annähernde Verdopplung des 5-Jahresüberlebens von 16% auf 29% moderate Zunahme der Grad-3/4-Toxizität für Diarrhoe (2% vs. 5%) und Hand-Fuß-Syndrom (0% vs. 7%) im Kombinationsarm Gemcitabin + Capecitabin wird wahrscheinlich neuer Standard in der adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms Einschränkung: Für eine entgültige Einordnung der Ergebnisse fehlen Daten zur langfristigen Überlebensrate, zum rezidivfreien Überleben (unabhängig von weiterführender Therapie) und zur Lebensqualität

13 Perioperative Chemotherapie: AGITG-GAP-Studie Einarmige Phase-II-Studie nab-paclitaxel+gemcitabin perioperativ bei 42 Patienten mit resektablem, lokal begrenztem Pankreaskarzinom Rationale: Anhebung der RO-Resektionsraten, R0-Resektion mit längstem Gesamtüberleben assoziiert Hoher histolog. Regressionsgrad unter neoadj. Chemo mit höherem med. Überleben assoziiert (OS: 30,6 vs. 16,5 Monate, p = 0,008, Alvarez-Gallego R. et al.,jco 34, 2016) Ergebnisse: bei 30 Patienten (73 %) Pankreaskarzinom operabel R0-Resektionsrate: 85 % (bei Ansprechen in der Bildgebung RO-Rate 2,45-fach erhöht)

14 Pilotstudie: mfolfirinox perioperativ bei resektablem Pankreas-Ca (de Wilton Marsh R et al., JCO 34, 2016) 17 von 21 Pat. resektabel (16 Pat. R0, 1 Pat. R1) 59 % mit histologischem Therapieansprechen Med. Überleben: 33,4 Monate Grad 3/4-Toxizitätsrate: 25 % Chemotherapierate: 95 % präop. vs. 67 % postop. (ähnliche Ergebnisse in der AGITG-GAPStudie: 93 % vs. 60 %) Intensivierte Therapien werden präop. besser toleriert als postop., klarer Vorteil der neoadjuvanten Therapiekonzepte

15 Aktuelle (Neo-)Adjuvanzstudien bei resektablem Pankreas-Ca Ziel: weitere Intensivierung der (neo-)adjuvanten Therapie zur Verbesserung des DFS/OS Fragestellungen: - perioperative besser als adjuvante Chemotherapie? - Welches Schema ist zu bevorzugen? APACT-Studie: adjuvant Gem vs. Gem+nab-Paclitaxel PRODIGE/UNICANCER-Studie: adjuvant Gem vs. mfolfirinox SWOG S1505: Random. Phase-II-Studie: perioperativ mfolfirinox vs. Gemcitabin/nab-Paclitaxel NEONAX-Studie: Random. Phase-II-Studie (AIO) Perioperative vs. adjuvante Systemtherapie mit Gem + nab-paclitaxel 2 Zyklen präop., 4 Zyklen postop. vs. 6 Zyklen postop.

16 Therapie des lokal fortgeschrittenen Pankreas-Ca Radiochemotherapie sinnvoll? Chauffert B et al., ASCO 2006 ( FFCD/SFRO-Studie): Randomisierte Phase-III-Studie Bestrahlung/5-FU/Cisplatin, Erhaltungsth. mit Gemcitabin vs. durchgehend Gemcitabin Mono Signifikant schlechteres med. Überleben in der Radiochemo-Gruppe: 8,4 vs. 14,3 Monate Studie wurde vorzeitig gestoppt Erklärung der Autoren: schlechtes Ergebnis aufgrund erhöhter Toxizität und schlechter Durchführbarkeit ihres Therapieprotokolls

17 Retrospektive Analyse aus GERCOR Phase II/III-Studien Einfluß der Radiochemoth. bei lok. fortgeschrittenem Pankreas-Ca nach Krankheitskontrolle unter Chemotherapie (Huguet F et al, JCO 2007) Chemoprotokolle: FOLFUGEM, GEMOX, GEM

18 Retrospektive Analyse aus GERCOR Phase II/III-Studien Ergebnisse: Nach 3 Monaten Chemotherapie: 29,3 % hatten Metastasen Nicht-metastasierte Pat. erhielten eine Fortführung der bisherigen Chemo oder Radiochemotherapie PFS: 10,8 Monate (RCT) vs. 7,4 Monate (CT) p=0,005 OS: 15 Monate (RCT) vs. 11,7 Monate (CT) p=0,0009 Schlußfolgerung: Mittels dieser Strategie bessere Auswahl von Patienten, die von einer Radiochemotherapie profitieren nur Patienten ohne Metastasen nach 3 Monaten Chemotherapie eine Radiochemotherapie erhalten Aber: die Ergebnisse stammen nur aus retrospektiven Kohortenstudien Überprüfung der Ergebnisse in einer prospektiv randomisierten Studie

19 Randomisierter Vergleich Radiochemotherapie vs. Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Pankreas-Ca (Chemotherapiearm ± Erlotinib) Phase-III LAP 07-Studie: Hammel et al., J Clin Oncol 31, Randomisation 4 Monate 2. Randomisation 2 Monate Erhaltungstherapie mit Erlotinib im Arm 2 und 4 bis Progress

20 LAP 07Studie

21 LAP 07Studie

22 Fazit: LAP 07-Studie Vorteile im Radiochemotherapiearm: Bessere lokale Kontrolle (signifikant), pos. Trend im PFS, Chemo-freie Zeit länger (5,2 vs. 3,2 Monate) höhere Lebensqualität?? (leider nicht geprüft) Besseres Gesamtüberleben bei RCT mit wirksamerer Systemtherapie?? (GEM/nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX) Derzeit nicht geprüft Anhand der derzeitigen Datenlage: Radiochemotherapie und/oder Erlotinib bei lokal fortgeschrittenem Pankreas-Ca nicht empfohlen

23 Erste multizentrische Studie beim borderline resektablen PDCA Preoperative mfolfirinox followed by chemoradiation for borderline resectable PDAC: Initial results from Alliance Trial A (N=22) Katz M et al., ASCO 2015

24 Laufende Studien bei LAPC (incl. borderline)

25 Laufende Studie bei LAPC (excl. borderline) Einschlußkrit.: histolog. Adeno-Ca Pankreas, inoperabel, keine Fernmetastasen/ Peritonealkarzinose, guter AZ

26 Neoadjuvante Therapiekonzepte beim LAPC - Zusammenfassung und Wertung - präzise und einheitliche Definitionskriterien des lokalisierten PDAC essentiell derzeit kein Standard für die neoadjuvante Therapie des lokal fortgeschrittenen oder borderline resektablen PDAC etabliert Systemische Kombinationstherapien (FOLFIRINOX, Gem/nab-Paclitaxel) zeigen vielversprechende Ergebnisse in Pilotstudien (= Off-label use ) -> Neoadjuvante Therapie von LAPC-Patienten in Studien (CONKO-007, NEOLAP)

27 Palliative Therapie: metastasiertes Pankreas-Ca Überleben ohne adäquate Therapie: ca. 3-4 Monate Überleben mit Chemotherapie (GEM): ca. 6-8 Monate Langjähriger Standard: Gemcitabin Primäre Behandlungsziele: Symptomkontrolle Verlängerung des Überlebens CBR: 23.8% vs. (Clinical benefit response) Gemcitabin vs. 5-FU: Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, % p=0.0022

28 Palliative Therapie: Gemcitabin + Erlotinib Moore MJ et al, J Clin Oncol 2007; 25: 1906 Korrelation von RASH und Overall Survival Grad 0 (n=79) 1 (n=108) 2 (n=103) Med. OS (Monate) 5,29 5,75 10,51 1-JahresÜberleben (%) HR (rash) 0.71, p< Vergleichbare Wirksamkeit von Gemcitabin + Erlotinib und Capecitabin + Erlotinib GEM + E: mehr Leukopenien CAP + E: mehr Hand-Fuß-Syndrom (Boeck SH et al. ASCO 2010) Erlotinib absetzen, falls kein Rash innerhalb von 8 Wo. Therapie

29 Therapie bei Hauttoxizität unter Erlotinib Akute akneiforme Phase: antibiotikahaltige Gele z.b. Erydermec 2% Gel, Schwarzteekompressen; falls ausgeprägt top. Glukokortikoid (Hydrocortisoncreme 1%), system. Antibiose (z.b. Doxycyclin 1-2 x 100 mg/d) Übergangsphase (Pusteln trocknen ein): Erythromycinhaltige Linola Emulsion Xerotische Phase (Kusten lösen sich): Bepanthensalbe (Gesicht); Eucerin 10% Urea Lotio (Körper)

30 Palliative Therapie: Nab-Paclitaxel/GEM, MPACT-Studie Subgruppenanalysen der MPACTStudie: Überlegenheit nab-paclitaxel + Gemcitabin Toxizität: 35% vs 27% Neutropenie 3% vs 1% febrile Neutropenie 17% vs 1% Neuropathie 17% vs 7% Fatigue unabhängig von Tumorlast, Primärtumorsitz und Metastasenlokalisation Dauer des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens unter nabpaclitaxel+gemcitabin unabhängig von Stentanlage Weitere Studien zu nab-p + Gem: Italienische multizentrische retrospek-tive Analyse (Giardano G et al. J Clin Oncol 33, 2015): Gleiche Wirksamkeit von nab-paclitaxel + Gemcitabin bei älteren ( 70 Jahre) und jüngeren Patienten von Hoff, NEJM 2013 A GERCOR randomized phase II study (Hammel P et al., JCO 34, 2016): nab-paclitaxel mit Gem oder mit 5-FU/LV nahezu gleich wirksam nab-p + 5-FU/LV: OS sogar tendenziell besser (9,2 Monate vs. 11,4 Monate) bei mäßig erhöhtem Toxizitätsprofil

31 Palliative Therapie: FOLFIRINOX med. Alter: 60 J PS 0: 38 % Bili <1,5 ULN Conroy, NEJM 2011 Metastasierte/lokal fortgeschrittenes Pankreas-Ca: Benefit durch Modifikation des FOLFIRINOX-Schemas (Irinotecan 165 mg/m², kein 5-Fluorouracil-Bolus, Reduktion aller Substanzen um 2025 %) -> ORR und PFS gleich, OS tendenziell besser, NW (Diarrhoe, Fatique) signifikant besser bei mod. Dosis (Italienische multizentrische retrospektive Analyse: Vaccaro V, J Clin Oncol 33, 2015)

32 Modifiziertes FOLFIRINOX Prospektive Phase II Studie, Stein et al., JCO 2016 (34) 31 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und 44 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in der Erstlinie Irinotecan und der 5-FU-Bolus jeweils um 25% reduziert Alle Pat. erhielten pegyliertes G-CSF Nebenwirkungen, objektive Ansprechrate (RR), PFS und OS mit der historischen Kontrolle (Conroy et al. NEJM 2011 [21]) verglichen Signifikante Abnahme von Neutropenie (p < 0,0001), Erbrechen (p < 0,001) und Fatigue (p = 0,01) Med. PFS und OS nicht signifikant verschieden

33 Zweitlinientherapie Definition Tumorprogression Größenzunahme Primärtumor oder Metastase(n) Anstieg Tumormarker (CA19-9) ohne sonstige Erklärung Kein Tumormarkerabfall nach 2 Chemo-Zyklen Durch Karzinom verursachter Gewichtsverlust

34 Zweitlinientherapie: OFF (Oxaliplatin, 5-FU/Folinsäure): Standard nach Therapieversagen unter Gemcitabin (± Erlotinib oder nab-pac) CONKO-003-Studie: Best supportive care (BSC) vs. oxaliplatin, 5-FU, Leukovorin (OFF) for second-line advanced pancreatic cancer 46 Patienten randomisiert Mittleres second-line Überleben: 4.82 versus 2.30 Monate Mittleres Gesamtüberleben Sequenz GEM-OFF vs. GEM-BSC: 9.09 vs Monate Nach CONKO-003-Studiengruppe: XELOX äquivalent zu OFF U. Pelzer et al. Eur. J. Cancer 2011; 47:

35 Zweitlinientherapie: Nanopartikel-gebundenes liposomales Irinotecan (Napoli-1-Studie) Dreiarmige randomisierte Phase-III-Studie: MM FU/LV vs. 5-FU/LV: liposomales Irinotecan (MM-398) vs. 5-FU/LV vs. MM FU/LV als Zweit- oder Drittlinientherapie bei metastasiertem Pankreas-CA nach Vortherapie mit Gemcitabin Gesamtüberleben signifikant verlängert: 6,1 Monate vs. 4,2 Monate; HR: 0,57; p = 0,0009) Nebenwirkungen: > Grad 3 (Komb.): Fatigue (14 %), Diarrhoe (13 %), Übelkeit (8 %) Erbrechen (11 %) Neutropenien (20 %) Dosisreduktion bei 33 % und Therapieverschiebung bei 62 % der Pat. mit Kombinationschemotherapie MM-398 vs. 5- FU/LV: keinen Vorteil hinsichtlich Gesamtüberleben: 4,9 Monate vs. 4,2 Monate; p = 0,55 MM FU/LV ist eine wirksame Therapieoption in der Zweit- und Dritttherapie des fortgeschrittenen Pankreas-CA Nur Patienten des 5-FU/LV-Armes, die nach der Erweiterung eingeschlossen wurden (n = 119), wurden als Kontrollkollektiv für den Kombinationsarm herangezogen

36 Zweitlinientherapie: Studienergebnisse GEM + nab-pac nach FOLFIRINOX-Versagen (Franz. prosp. Studie: Portal A et al, ASCO 2015) n=57: OS: 8,8 Monate, PFS: 5,1 Monate, Krankheitskontrolle: 58 %, ORR: 17, 5 % GEM + nab-pac nach Gemcitabin oder 5-FU in der Zweit- oder Drittlinie: (Ital. retrospektive Analyse: Palacio S et al., J Clin Oncol 33, 2015); Vortherapie mit Gemcitabin ohne Einfluß auf OS oder PFS n=59: med. Überleben: 6,5 Monate; PFS 4,6 Monate 5-FU-haltigen Zweitlinientherapie nach GEM + nab-pac (Retrospektive Analyse: Giordano G et al., J Clin Oncol 34, 2016) Bei 55% von 240 Patienten möglich Therapiefähige Pat.: signifikant besseres OS (13,5 Monate vs. 6,8 Monate; p < 0,0001). kein signifikanter Vorteil bezüglich OS für eine spezifische Zweitlinientherapie FOLFOX/XELOX: 12,9 Monate FOLFIRI: 13,2 Monate FOLFIRINOX: 13,8 Monate andere: 12,3 Monate

37 Palliative Therapie: metastasiertes/lokal fortgeschrittenes Pankreas-Ca Therapiealgorithmus Therapiestrategie abhängig von Alter, AZ, Komorbidität, Bili und Patientenwunsch PS 0 (1), <75J., Bili <1,5xON PS 0-2, >75J., Bili <1,5xON PS 0-2, Bili auch >1,5xON PS 3 GEM-Mono (Met. Stad.: 1st line FOLFIRINOX GEM + nab-pac 2nd line GEM + nab-pac OFF/XELOX o. Nal-IRI + 5-FU/LV ± Erlotinib, falls Rash innerhalb 8 Wo.) OFF/XELOX o. Nal-Iri + 5-FU/LV o. GEM + nab-pac, wenn sinnvoll ggf. Drittlinientherapie (PS <3) oder aktive symptomorientierte Therapie: Nutritive Substitution, Schmerztherapie, ggf. Coeliacusblockade, Drainage (Stent, PTC), Anämiebehandlung, Psychoonkologie, u.a.

38 Lebenserwartung nach Diagnose Pankreas-CA abhängig von der Therapie 5 Jahres Gesamtüberleben alle Patienten: 0.4% nach Resektion und adj. Chemotherapie: 26% Medianes Überleben best supportive care : 4-5 Monate Chemotherapie mit Gemcitabine: 6 Monate Chemotherapie mit Gemcitabine plus Capecitabine: 7 Monate Chemotherapie mit Nab-Paclitaxel plus Gemcitbaine: 8.5 Monate Chemotherapie mit Gemcitabine plus Erlotinib (falls rash): 10 Monate Chemotherapie mit FOLFIRINOX: 11 Monate Resektion ohne adjuvante Chemotherapie: 16 Monate Resektion mit adj. Chemotherapie (Gemcitabine oder 5 Fluoruracil): 23 Monate

39 Personalisierte Tumortherapie: Rolle der hent1 (human Equilibrative Nucleoside Transporter-1)-Expression für die Therapie mit Gemcitabin Prädiktiver Biomarker?? hent1-vermittelte intrazelluläre Aufnahme von Gemcitabin als Resistenzmechanismus für Gemcitabin-Therapie In mehreren Studien: niedrige zelluläre Expression von hent1 = negativer prädiktiver Marker für das Überleben unter Gemcitabin

40 Gesamtüberleben unter adjuvanter Gemcitabin-Therapie in Abhhängigkeit von hent1-expression: kanadische Kohortenstudie, retrospektive Analyse 57 Patienten mit adjuvanter Gemcitabin- Therapie bei kurativ operiertem Pankreaskarzinom Untersuchung auf hent1-expression mittels TMA (Tissue Microarray) signifikant längeres medianes Überleben in der hent1-high-gruppe im Vergleich zur hent1-low-gruppe mediane Überlebenszeit nicht erreicht vs. 20,9 Monate; plogrank= 0,04 hent1 Prädiktor für GemcitabinAnsprechen? Im palliativen Setting ähnliche Ergebnisse Renouf et al., JCO 33, 2015 möglicher molekularer Marker für die Therapieauswahl? Analyse der CONKO 001-Pat.: kein signifikanter Unterschied zwischen hent1low- und hent1-high-gruppe Prospektive Studien erforderlich

41 Personalisierte Tumortherapie: BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation Mutationen in den DNA-Reparaturgenen BRCA1/2 sind relevant für die Karzinogenese und Therapie des Pankreas-Ca Bei ca. 3 % aller Pankreaskarzinome sind vererbte Prädispositionen ursächlich, eine relevante Rolle spielen die Keimbahnmutationen im BRCA1und BRCA2-Gen Retrospektive Analyse von Pankreas-Ca-Pat. mit BRCA1/2-Mutation (Golan et al., JCO 33, 2015) 20 Pat. mit kurativ operiertem Pankreas-Ca und BRCA1/2-Genmutation wurden mit 40 Pat. mit nicht hereditärem PACA verglichen (1:2 Fallkontrollstudie) Kein Unterschied bzgl. OS und DFS Klinisch relevant ist aber die gehäuft mit BRCA-Genmutationen assoziierte genetische Instabilität Therapien mit Platinderivaten oder mit dem PARP-Inhibitor Rucaparib zeigen eine höhere Wirksamkeit

42 Experimentelle Therapieansätze: Modifikation des Tumorstromas mit PEGylierter rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20) Grundüberlegung: Hoher Hyaluronsäureanteil im Tumorstroma verschlechtert beim Pankreas-Ca die Permeabiltät für Zytostatika ungünstiger klinischer Verlauf Pegylierte rekombinante humane Hyaluronidase (PEGPH20) soll Permeabilität und somit Zytostatikawirkung verbessern

43 Experimentelle Therapieansätze: Modifikation des Tumorstromas mit PEGylierter rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20) randomisierte Phase-II-Studie des Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle (Hingorani SR et al., JCO 34, 2016): Nicht vorbehandelte metastasierte Pat. erhielten nab-paclitaxel + Gemcitabin mit oder ohne PEGPH20 Hyaluronstatus wurde in den Tumorgeweben retrospektiv untersucht Ergebnisse: Ansprechraten Hohe Hyaluronankonz. im Tumor Niedrige Hyaluronankonz. im Tumor Nab-P + Gem (61 Pat.) 24% 37% Nab-P + Gem + PEGPH20 (74 Pat.) 52% 38% Alle Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und einer hohen Hyaluronan-(Hyaluronsäure-)konzentration im Tumorstroma Verbessertes PFS und ORR sowie Trend zu einem besseren medianen Überleben unter PEGPH20 bei hoher Hyaluronankonzentration im Tumorstroma (s. Abb.) Gute Verträglichkeit der pegylierten rekombinanten Hyaluronidase, Reduktion thrombembolischer Ereignisse unter niedermolekularem Heparin Globale Phase-III-Studie zu PEGPH20 bei der Therapie des metastasierten nicht vorbehandelten Pankreaskarzinoms geplant

44 Experimentelle Therapieansätze: Tumorstammzellinhibition durch Hemmung des STAT3-Signalwegs Resistenz einer Krebserkrankung gegen Chemotherapeutika wegen Tumorstammzellen BBI608, die erstbeschriebene Substanz aus der Gruppe der Stammzellinhibitoren wirkt über eine Hemmung des STAT3-Signalwegs antitumorale Wirkung in Kombination mit Paclitaxel Phase-Ib/II-Studie (Bekaii-Saab et al., JCO 34, 2016) 41 Patienten mit Pankreaskarzinom durchschnittlich zwei Vortherapien wie FOLFIRINOX (71%), Gemcitabin+nab-Paclitaxel (44%), Irinotecan (73%) oder Gemcitabin (90%) Therapie: BBI608 (240 mg 2 x tgl.) + nab-paclitaxel Nebenwirkungen Grad 3 Diarrhoe (n = 2; 4,9%), abdominelle Schmerzen (n = 2; 4,9%) Übelkeit (n = 1; 2,5%) Ansprechrate (PR und CR): 7% Disease-Control-Rate (SD, PR und CR): 52% PFS: 10 Wochen Med. OS: 30 Wochen Stammzellinhibitoren zeigen beachtliches Ansprechen bei intensiv vorbehandelten Patienten mit guter Verträglichkeit, Phase-III-Studien geplant

45 Experimentelle Therapieansätze: Immuntherapie Grundproblematik: Beeinträchtigung der T-zelluläre Immunantwort bei Tumorerkrankungen durch: Immunoediting (Mutationen mit deutlich niedrigerer Immunogenität) Wirt(T-Zell)/Tumor-Immunsuppression mit Entwicklung einer peripheren Immuntoleranz Immuncheckpoint-Inhibitoren (CTLA-4- oder PD-1/-L1-monoklonale Antikörper) sollen periphere Immuntoleranz aufheben Immuncheckpointinhibitoren nur bei ausreichender T-Zellinfiltration des Tumorstromas wirksam Hohe T-Zell-Infiltration bei Mismatch-Reparatur (MMR)-defizienten Tumoren Grund: viele Mutationen erzeugen viele Neoantigene, die wiederum die TZell-vermittelte Immunabwehr stimulieren MMR-Defizienz wichtiger Biomarker für Ansprechen auf eine Antikörper-vermittelte Blockade des PD-1 Inzidenz der MMR-Defizienz variiert bei GI-Tumoren zwischen 2% und 20% und ist beim Pankreas-Ca auch eher gering

46 Experimentelle Therapieansätze: Immuntherapie Fazit: Beim Pankreas-Ca in der Regel geringe Wirkung einer alleinigen PD-1Inhibition bei zumeist wenig erkennbaren Tumor-Neoepitopen und somit geringer Stroma-infiltration mit T-Zellen Zusätzliche Vakzinierung gegen Tumorepitope erforderlich

47 Experimentelle Therapieansätze: Immuntherapie Tierexperimentelle Untersuchung (Winograd et al., Cancer Immunol Res 3, 2016): Chemotherapie, z.b. Gemcitabin ± nab-paclitaxel, und nachfolgende Gabe agonistischer monoklonaler anti-cd-40-antikörper gesteigerte Aktivierung dendritischer Zellen durch Freisetzung von Tumorantigenen und AntiCD-40-AK führt zu einer Tumorinfiltration durch TLymphozyten gegen tumorspezifische Neoepitope im Sinne einer Vakzinierung Es zeigte sich eine Verbesserung des medianen OS unter anti-pd-1-ak um 30%, bei Hinzunahme eines anti-ctla-4-ak um 60% Chemotherapie in Kombination mit einem anti-cd-40-antikörper führt im TumorNeoepitop-armen Pankreaskarzinom tierexperimentell zu einer hochsignifikanten Sensibilisierung gegen Immuncheckpointinhibitoren In weiteren Phase-I/-II-Studien wird das Therapieprinzip am Menschen geprüft Aktivierung antigenpräsentierender dendritischer Zellen (APZ) durch agonistische monoklonale anti-cd-40-antikörper zur Generierung von T-Zellen gegen tumorspezifische Neoepitope

48 Experimentelle Therapieansätze: Immunoprävention Zielpersonen: hohes Rezidivrisiko nach kurativ intendierter Resektion eines Pankreaskarzinoms und Individuen mit hohem Risiko für die Neumanifestation dieser Erkrankung wegen genetischer Disposition (BRCA1/2mt) Therapieprinzip: Immunisierung gegen htert (humane Telomerase reverse Transkriptase) mittels Vakzinierung htert = immunogenes Protein, in nahezu allen humanen Tumoren exprimiert, wichtige Rolle in der Onkogenese Anwendung: 4-malige Applikation i.m. in monatlichem Intervall im Rahmen einer Phase-I-Studie Ziel: Einsatz zur Immunoprävention u.a. des Pankreas-Ca bei HochrisikoGenträgern (z.b. BRCA1/2-mt), Generell sinnvoll bei Tumorentitäten ohne vernünftige Surveillance

49 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit