THERANOSTIK für GEP-NET

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1 THERANOSTIK für GEP-NET Prof. Dr. med. Richard P. Baum Klinik für Molekulare Radiotherapie / Zentrum für Molekulare Bildgebung (PET/CT) ENETS Center of Excellence Zentralklinik Bad Berka Adapted from Michelangelo, Sixtin Chapel, Rome THERANOSTIK Therapie und Diagnostik Theranostische Konzepte bei der nuklearmedizinischen Behandlung neuroendokriner Neoplasien Dresden, 22. April 2016

2 2002 Receptor Scintigraphy Using the 99m Tc-Labelled Somatostatin Analogue EDDA TRICINE HYNIC TOC in 450 studies: Clinical Results In Different Tumor Types And Comparison with 111 In DOTATOC During 90 Y-DOTATOC Radioreceptor Therapy R.P. Baum, M. Schmücking, S. Fischer, C. Przetak, A. Niesen, H.R. Mäcke* EDDA-HYNIC-TRICINE-TOC O cyclic octopeptide D-Phe Cys Tyr D-Trp HN N Thr(ol) Cys Thr Lys NH 2 hydracino nicotin amide =complex function for Tc HYNIC-TOC D-Phe 1 -Tyr 3 -Octreotide HO HO H N OH O coligand HO EDDA: Ethylenediamine-N-N`-diacetic acid TRICINE heterocyclic coligand

3 HYNIC TOC Tricine Tin EDDA salt Sterile Bottle Vial 2 Vial 1

4 1. Dissolving of EDDA Addition of 0.5 ml sterile isotonic NaCl- solution to vial_1 2-5 min intense shaking ( complete solution! ) 2. Addition of Vial_1 to Vial_2 3-5 min intense shaking 3. Addition of 0.75 ml 99m Tc Eluate 500 MBq to 2.5 GBq ( no first generator eluate! ) min Boiling Waterbath (Pb-shield) 5. Cooling 6. Quality Control Kit- Preparation 99m Tc EDDA HYNIC - TRICINE TOC Before use: HPLC - analysis and TLC Periodically: LAL (endotoxins), sterility testing

5 Peak t=23 Radiochemical purity > 98 % Product stability in vitro 4-6 h HPLC: Flow 1.0 ml / min, LiChrosor RP-18 (5 µm) Eluate: Acetonitrile (MeCN) / H 2 O = 5 to 95 % MeCN

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8 Patienten-Selektion Was muss vor PRRT bekannt sein? Histologie / Immunohistochemie - Grading, Proliferationsrate (Ki-67), CgA, Synaptophysin, hormonelle Aktivität (e.g. Glucagon, Gastrin, Insulin) Rezeptordichte idealerweise Rezeptor- PET/CT (SUV) oder Szintigraphie (Tektrotyd) Nierenfunktion MAG3 (TER) Blutbild, klin. Labor Ery, Leuko, Thrombo, Krea, BUN

9 EJNMMI February 2013

10 PRRT extrapankreatisches Gastrinom 99m Tc EDDA/HYNIC-TOC Szintigrapie und 68 Ga DOTATOC PET/CT _2016_GG

11 Patient, 72 Jahre (zum Zeitpunkt der Diagnose 57 Jahre) Diagnose CUP-NET ctx pn1 cmx, ED 07/ /2001 Zufallsbefund Lymphknotenvergrößerung (Ultraschall Abdomen) 07/2001 FNP: neuroendokriner Tumor, Proliferative Aktivität (Ki-67) 10 %, Gastrin/SSTR positiv CT / MRT: kein Primum, keine Metastasen Laparotomie, peripankreatische Exstirpation einer Lymphknotenmetastase (NET) 10/2001 postoperativ (!) Rezeptor-Szintigraphie mit Tc-99m-EDDA/HYNIC-TOC (640 MBq)

12 Tc-99m HYNIC-TOC Szintigraphie ( Oktober 2001) _2016_GG

13 Tc-99m HYNIC-TOC SPECT ( Oktober 2001) Primärtumor Pankreasregion Lebermetastase (8 mm) SPECT Abdomen

14 1. Gut differenziertes, funktionelles neuroendokrines Neoplasma (extrapankreatisches Gastrinom) mit hepatischen und lymphonodulären Metastasen, ED 03/2001 Proliferative Aktivität (Ki-67/MiB1) 10 % Immunhistochemisch Expression von Chromogranin und Synaptophysin sowie Gastrin 70 % der Tumorzellen zeigen eine membrangebunde Färbung mit SSTIIa 07/2001 Laparotomie und peripankreatische Exstirpation einer Lymphknotenmetastase eines neuroendokriner Tumor (immunhistologisch Expression von Chromogranin A) 11/2001 Peripankreatische und paraaortale Lymphkotenexstirpation sowie Resektion einer Lebermetastase aus dem rechten Leberlappen (S6), intraoperativer Einsatz Gammasonde 04/2001 Beginn Octreotid-Therapie (Sandostatin LAR 30 mg/monat bis 12/2008, dann PD) 03-10/ Kurse einer peptidvermittelten Radiorezeptortherapie (PRRT) PR, danach 3 Jahre SD Pankreaslinksresektion, Splenektomie, Exzision peripankreatischer/paraaortaler Lymphknoten (histologisch extrapankreatisches Gastrinom) 10/12+02/13 4. und 5. PRRT PR, gefolgt von SD über 2.5 Jahre 11/15+02/16 6. und 7. PRRT PR / SD 2. Adenokarzinom des Rektums, ED 01/2015 Tumorklassifikation pt2 pn1b cmx R0 pm0 G2 Stadium III 01/2015 Tiefe anteriore Rektumresektion mit Anlage eines protektiven Loop-Ileostomas Intravenöse Portimplantation via Vena cephalica dextra 05/2015 Adjuvante Radiochemotherapie Radiatio des kleinen Beckens (GD bis 45,0 Gy) und Boost auf die ehemalige Tumorregion bis GD von 50,4 Gy und simultane Chemotherapie mit 5-FU Ileostomarückverlegung, peritoneale Probeentnahme _2016_GG

15 Ga-68 DOTATATE PET/CT vor PRRT (Mai 2008) _2016_GG

16 Radio-Rezeptor-Therapie (PRRT) Applikation von 5500 MBq Lu-177 DOTATATE am (1. Kursus) Applikation von 5500 MBq Lu-177 DOTATATE am (2. Kursus) Applikation von 7000 MBq Lu-177 DOTATOC am (3. Kursus) Applikation von 7400 MBq Lu-177 DOTATOC am (4. Kursus) Applikation von 6400 MBq Lu-177 DOTATOC am (5. Kursus) Applikation von 5900 MBq Lu-177 DOTATOC am (6. Kursus) Applikation von 6600 MBq Lu-177 DOTATOC am (7. Kursus) Kumulativ verabreichte Aktivität 44.3 GBq (1197 mci) Lu-177 Aktueller Tumorstatus Fortführung der Therapie Partielle Tumor-Rückbildung (Partial Remission nach RECIST und PERCIST) _2016_GG

17 Ga-68 DOTATOC PET/CT vor 7. PRRT 15 Jahre nach ED (Februar 2016) _2016_GG

18 Lu-177 DOTATOC 7. PRRT (Februar 2016) _2016_GG

19 Molekulare Bildgebung und Therapie mit Radiopeptiden - Schlüssel-Schloss-Prinzip THERANOSTIK WE SEE WHAT WE TREAT Schematic Representation of a Drug for Imaging and Targeted Therapy Target Ligand Linker Chelator Schloss Schlüssel 68 Ga, 90 Y, 177 Lu Antigene (e.g. CD20, HER2) GPCRs Transporter Enzyme & Inhibitoren Antikörper Peptide Agonisten und Antagonisten Diagnostik 99m Tc, 111 In, 67 Ga 64 Cu, 68 Gallium Gd 3+ Therapie 177 Lutetium 90 Yttrium 213 Bi, 188 Re

20 PATIENT EVALUATION BEFORE PEPTIDE RECEPTOR RADIONUCLIDE THERAPY Treatment decisons based on Ga-68 SMS receptor PET/CT The quantitative approach WE SEE WHAT WE TREAT!

21 SUVmax = (Highest ever recorded SUVmax at our center in a neuroendocrine tumor patient) Ga-68 DOTATOC PET/CT Aug-2015

22 Eur J Nucl Med Mol Imaginge 2011 Sep;38(9):

23 Responder 42% reduction in SUV max Dose to tumor 371 Gy Ga-68 DOTATOC PET/CT Non responder 125% increase in SUV max Dose to tumor 25 Gy

24 Pankreas NET 99m Tc Tektrotyd Szintigraphie und 68 Ga DOTATOC PET/CT _2016_MW

25 Gut differenziertes, nonfunktionelles neuroendokrines Neoplasma der Pankreaskauda mit bilobärer Lebermetastasierung und ossären Filiae, ED 05/2013 Initiales Tumorstadium pt3 pn1 (5/30) L1 V0 Pn1 pm1 (HEP), R0, G2 Proliferationsrate (Ki-67) <4%, Mitoserate 8 MF/10 HPF Immunhistochemisch Expression von Chromogranin und Synaptophysin 03/2013 Erstsymptome (abdominelles Druckgefühl) Pankreaskaudaresektion, atypische Leberteilresektion, Splenektomie Nachweis SMS-R-positiver Lebermastastasen (Tc-99m Tektrotyd-Szintigraphie) 06/2015 Progressive Disease (deutlich Somatostatin-Rezeptor positive Lebermetastasen bilobär sowie ossäre Filiae im Ga-68 DOTATOC PET/CT) 06-12/ Kurse peptidvermittelter Radiorezeptortherapie (PRRT) partielle Remission Weitere Diagnosen Pankreopriver Diabetes mellitus (nicht insulinpflichtig), V.a. GIST (Ø 7 mm) in der Muscularis im Magenkorpus, leichte Anämie vor PRRT, chron. Prostatitis (Biopsie 2014 unauffällig), verplumpte Nebenniere links (V.a. noduläre Hyperplasie) _2016_MW

26 Vor PRRT - Tc-99m Tektrotyd Szintigraphie (April 2015) Ga-68 DOTATOC PET/CT (Juni 2015) _2016_MW

27 Radio-Rezeptor-Therapie (PRRT) Applikation von 6900 MBq Lu-177 DOTATOC am (1. Kursus) Applikation von 7400 MBq Lu-177 DOTATOC am (2. Kursus) Applikation von 7400 MBq Lu-177 DOTATOC am (3. Kursus) Kumulativ verabreichte Aktivität 21.7 GBq (568 mci) Lu-177 Aktueller Tumorstatus Partielle Tumor-Rückbildung (Partial Remission nach RECIST / PERCIST) _2016_MW

28 Lu-177 DOTATOC PRRT (Juni 2015) F-18 FDG PET (Aug. 2015) GK ant. & post. 21 h.p.i. SPECT/CT 42 h.p.i. MIP image (Mismatch) _2016_MW

29 Ga-68 DOTATOC PET/CT (April 2016) Restaging nach 3. PRRT (mpr)

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31 Overall Survival Median overall survival 59 months

32 RADIOPEPTIDE THERAPY (ZKL BAD BERKA) As of March 24, Patients treated n = Therapy cycles n = 4902 Lu-177 n = 3265 Y-90 n = 1637 Lu-177 DOTA-TATE Lu-177 DOTA-NOC 21 3 LU-177 DOTA-TOC Lu-177-JR11 Y-90 Lu-177 Mean 3.34 GBq 6.46 GBq Max. 9,50 GBq 12.0 GBq Age: 4 85 years Median: 59.7 years Y-90 DOTA-TATE Y-90 DOTA-TOC Y-90 DOTA-NOC Y-90-other

33 Center for Molecular Radiotherapy, Zentralklinik Bad Berka Primary tumors of patients with metastatic NETs treated by PRRT (n=1318 patients)

34 Autoradiography 1984 Scintigraphy somatostatin first isolated (Roger Guillemin) octreotide synthesis scintigraphy with 123 I-octreotide 111 In-octreotide first employed five G-protein coupled somatostatin receptors (sst1 5), identified and cloned 111 In-octreotide registered (OctreoScan) First PRRT with high-dose 111 In-octreotide First 90 Y-octreotide PRRT- 20 years ago First 177 Lu-octreotate PRRT PRRT 1994 Courtesy Lisa Bodei 2012 Phase III registration trial of 177 Lu-octreotate NETTER-1 trial: First results reported at ESMO 2015

35 First Presentation at ESMO, Sep. 27, 2015 (Vienna) 177 Lu-Dotatate Significantly Improves Progression-Free Survival in Patients with Midgut Neuroendocrine Tumours: Results of the Phase III NETTER-1 Trial Jonathan Strosberg 1, Edward Wolin 2, Beth Chasen 3, Matthew Kulke 4, David Bushnell 5, Martyn Caplin 6, Richard P. Baum 7, Erik Mittra 8, Timothy Hobday 9, Andrew Hendifar 10, Kjell Oberg 11, Maribel Lopera Sierra 12, Philippe Ruszniewski 13, Dik Kwekkeboom 14 on behalf of the NETTER-1 study group 1 Moffitt Cancer Center, Tampa, FL 33612, USA; 2 Markey Cancer Center, University of Kentucky, Lexington, KY , USA; 3 University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA; 4 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA; 5 University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA; 6 Royal Free Hospital, London, United Kingdom; 7 Zentralklinik, Bad Berka, Germany; 8 Stanford University Medical Center, Stanford, CA 94305, USA; 9 Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905, USA; 10 Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA 90048, USA; 11 University Hospital, Uppsala University, Uppsala, Sweden; 12 Advanced Accelerator Applications, New York, NY 10118, USA; 13 Hopital Beaujon, Clichy, France; 14 Erasmus Medical Center, Rotterdam, Netherlands Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO 40th ESMO European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna 35

36 N = 229 (ITT) Number of events: Lu-Dotatate: 23 Oct 60 mg LAR: 67 Progression-Free Survival 177 Lu-Dotatate Median PFS: Not reached Hazard ratio : 0.21 [ ] p < % reduction in the risk of disease progression/death Estimated Median PFS in the 177 Lu-Dotatate arm 40 months Octreotide LAR 60 mg Median PFS: 8.4 months All progressions centrally confirmed and independently reviewed for eligibility (SAP) Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO 40th ESMO European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna 36

37 Overall Survival (interim analysis) 0.5 N = 229 (ITT) Number of deaths: Lu-Dotatate: 13 Octreotide 60 mg LAR: 22 p= Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO 40th ESMO European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna 37

38 Summary and Conclusions Final analysis: In this first prospective randomized study in patients with progressive metastatic midgut NETs, 177 Lu-Dotatate was superior to Octreotide 60 mg in terms of: PFS (not reached vs 8.4 months, p<0.0001) ORR (19% vs 3%, p<0.0004) Treatment with 177 Lu-Dotatate induce a 79% reduction in the risk of disease progression/death (Hazard ratio : 0.21) Interim analysis suggests increased OS (13 vs 22 deaths), to be confirmed by final analysis( Currently available safety data confirm the results of Phase I-II study, with favorable safety profile While few treatment options are available for patients progressing under SSAs, 177 Lu-Dotatate appears as a major advance for this patient population Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO 40th ESMO European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna 38

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